Cytokine Profile in Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus - A Cross-Sectional and Longitudinal Study

08/06/2020 Cytokine profile in childhood-onset systemic lupus erythematosus: a cross-sectional and longitudinal study
Revista Brasileira de Pesquisa Médica e Biológica Serviços sob Demanda

Versão on-line ISSN 1414-431X
Diário
Braz J Med Biol Res vol.50 no.4 Ribeirão Preto 2017 Epub Abr 03, 2017
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https://doi.org/10.1590/1414-431x20175738
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Perfil de citocinas no lúpus eritematoso Inglês (pdf)

sistêmico de início na infância: um estudo Artigo em formato xml
transversal e longitudinal Como citar este artigo
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R. Santos 2
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Z. Mesquita 3
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1
Unidade de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Permalink
Pernambuco, Recife, PE, Brasil
2
Departamento de Imunologia, Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães,
Fundação Oswaldo Cruz, Recife, PE, Brasil
3
Unidade de Reumatologia Pediátrica, Instituto de Medicina Professor Integral Fernando Figueira, Recife, PE,
Brasil
https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-879X2017000400704 1/16
4
Unidade de Oncologia Pediátrica, Instituto de Medicina Professor Integrante Fernando Figueira, Recife, PE, Brasil
RESUMO
O lúpus eritematoso sistêmico de início na infância (LESp) exibe um fenótipo clínico agressivo e complicações graves.
Isso pode ser devido a um ambiente de citocinas pró-inflamatórias. Portanto, determinamos os níveis plasmáticos de
citocinas Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF), Th2 (IL-4), Th17 (IL-17A, IL-6) e Treg (IL-10) em uma coorte de pacientes com
cSLE e controles saudáveis, e avaliamos a associação entre essas citocinas e a atividade da doença. Realizamos um
estudo transversal com 51 pacientes com cSLE de dois serviços de reumatologia pediátrica. Dez pacientes com cSLE
participaram de um estudo longitudinal de acompanhamento. Amostras de sangue foram coletadas do mesmo
paciente durante a doença ativa e inativa. A atividade da doença foi avaliada de acordo com o SLE Disease Activity
Index 2000 (SLEDAI-2K). Os níveis de citocinas foram medidos pela técnica de matriz citométrica de esferas. Os
pacientes com cSLE apresentaram níveis mais altos de IL-6 (P <0,001) e IL-10 (P <0,001) do que os controles
saudáveis. Pacientes com doença ativa apresentaram níveis mais altos de IL-6 e IL-10 do que pacientes com doença
inativa (P = 0,001 e P = 0,014, respectivamente) e o grupo controle (ambos P <0,001). Os níveis de IL-6 (P =
0,022), IL-10 (P = 0,013) e IL-17A (P = 0,041) foram significativamente maiores durante a doença ativa do que a
inativa. A análise de regressão linear revelou IL-6 (P = 0,002, IC 95% = 0,006-0,025) e IL-10 (P = 0,01 IC 95% =
0,021-0,150) como fatores independentes para aumento do SLEDAI-2K. IL-6, IL-10 e IL-17A são biomarcadores
candidatos à atividade da doença em pacientes com cSLE. Este é o primeiro estudo longitudinal a apoiar seu papel
central na patogênese da doença. Pacientes com doença ativa apresentaram níveis mais altos de IL-6 e IL-10 do que
pacientes com doença inativa (P = 0,001 e P = 0,014, respectivamente) e o grupo controle (ambos P <0,001). Os
níveis de IL-6 (P = 0,022), IL-10 (P = 0,013) e IL-17A (P = 0,041) foram significativamente maiores durante a
doença ativa do que inativa. A análise de regressão linear revelou IL-6 (P = 0,002, IC 95% = 0,006-0,025) e IL-10
(P = 0,01 IC 95% = 0,021-0,150) como fatores independentes para aumento do SLEDAI-2K. IL-6, IL-10 e IL-17A são
biomarcadores candidatos à atividade da doença em pacientes com cSLE. Este é o primeiro estudo longitudinal a
apoiar seu papel central na patogênese da doença. Pacientes com doença ativa apresentaram níveis mais altos de IL-
6 e IL-10 do que pacientes com doença inativa (P = 0,001 e P = 0,014, respectivamente) e o grupo controle (ambos
P <0,001). Os níveis de IL-6 (P = 0,022), IL-10 (P = 0,013) e IL-17A (P = 0,041) foram significativamente maiores
durante a doença ativa do que a inativa. A análise de regressão linear revelou IL-6 (P = 0,002, IC 95% = 0,006-
0,025) e IL-10 (P = 0,01 IC 95% = 0,021-0,150) como fatores independentes para aumento do SLEDAI-2K. IL-6, IL-
10 e IL-17A são biomarcadores candidatos à atividade da doença em pacientes com cSLE. Este é o primeiro estudo
longitudinal a apoiar seu papel central na patogênese da doença. 041) os níveis foram significativamente mais altos
durante a doença ativa do que inativa. A análise de regressão linear revelou IL-6 (P = 0,002, IC 95% = 0,006-0,025)
e IL-10 (P = 0,01 IC 95% = 0,021-0,150) como fatores independentes para aumento do SLEDAI-2K. IL-6, IL-10 e IL-
17A são biomarcadores candidatos à atividade da doença em pacientes com cSLE. Este é o primeiro estudo
longitudinal a apoiar seu papel central na patogênese da doença. 041) os níveis foram significativamente mais altos
durante a doença ativa do que inativa. A análise de regressão linear revelou IL-6 (P = 0,002, IC 95% = 0,006-0,025)
e IL-10 (P = 0,01 IC 95% = 0,021-0,150) como fatores independentes para aumento do SLEDAI-2K. IL-6, IL-10 e IL-
17A são biomarcadores candidatos à atividade da doença em pacientes com cSLE. Este é o primeiro estudo
longitudinal a apoiar seu papel central na patogênese da doença.
Palavras-Chave: Citocinas; Lúpus eritematoso sistêmico de início na infância; Atividade de doença; SLEDAI-2K;
Inflamação
INTRODUÇÃO
O lúpus eritematoso sistêmico de início na infância (cSLE; diagnóstico com idade inferior a 18 anos) afeta
aproximadamente 15 a 20% de todos os pacientes com LES ( 1 ). Como o LES em adultos, o cSLE é uma doença
onipresente descrita em diferentes grupos étnicos, com maior prevalência e gravidade em populações não
caucasianas ( 2 ). No entanto, estudos que compararam coortes de pacientes com LES e cSLE de início adulto
demonstraram maior atividade e gravidade da doença nesse último grupo, principalmente devido a manifestações
renais e neuropsiquiátricas ( 3 ). Além disso, crianças e adolescentes precisam de mais glicocorticóides e terapia
imunossupressora que os adultos, apresentam maiores taxas de mortalidade e maiores custos de tratamento ( 3
).
A patogênese do LES é complexa e multifatorial; envolve fatores ambientais, hormonais e imunológicos em um

indivíduo geneticamente predisposto. A imunidade inata e a adaptativa contribuem para o dano tecidual. A
desregulação da imunidade inata inclui um alto nível de expressão de interferon (IFN) -α, ativação de células
dendríticas, fagocitose prejudicada, consumo de complemento e aumento da produção de armadilhas
extracelulares de neutrófilos ( 4 ). No entanto, a imunidade adaptativa é aumentada com a produção excessiva de
autoanticorpos devido a anormalidades nos linfócitos B e T ( 4).) As citocinas têm um papel essencial no controle
da diferenciação, maturação e ativação dos diferentes tipos de células imunes descritas anteriormente. A
consequência final da desregulação do sistema imunológico é a inflamação local no tecido alvo, com subsequente
dano tecidual. Portanto, as citocinas têm papel importante na patogênese do LES e são possíveis alvos
terapêuticos e biomarcadores de doenças, pois seus níveis variam com a atividade da doença ( 5 ).
As células T auxiliares (Th) são caracterizadas pelos diferentes perfis de citocinas que produzem ( 6 ). O perfil
Th1 produz principalmente interleucina (IL) -2, IFN-γ e fator de necrose tumoral (TNF). No entanto, IL-4, IL-5 e
IL-13 fazem parte do perfil Th2. O perfil Th17 é caracterizado principalmente por IL-17A e IL-6, enquanto as
células Th reguladoras (Treg) produzem as citocinas anti-inflamatórias IL-10 e transformam o fator de
crescimento β. Independentemente da idade do paciente no início do LES, as citocinas desempenham um papel
importante na patogênese da doença. Estudos demonstraram diferentes perfis de citocinas para células Th1, Th2,
Th17 e Treg em pacientes adultos com LES em comparação com um grupo controle saudável, bem como
diferenças no fenótipo e atividade da doença ( 7 - 12) No entanto, apenas alguns estudos investigaram o perfil de
citocinas do cSLE ( 13 - 16 ). Portanto, realizamos um estudo transversal e longitudinal para determinar os perfis
de citocinas IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ e TNF em pacientes com cSLE e um controle saudável grupo e
avaliou a associação dessas citocinas com a atividade da doença.
MATERIAL E MÉTODOS
Pacientes e controles
Cinquenta e um pacientes consecutivos com cSLE foram recrutados no Hospital das Clínicas da Universidade
Federal de Pernambuco (n = 32) e na Unidade de Reumatologia Pediátrica, do Instituto de Medicina Integral
Professor Fernando Figueira (n = 19). Este estudo foi realizado entre junho de 2012 e julho de 2015. Para serem
incluídos no estudo, os pacientes foram obrigados a: i) preencher pelo menos quatro critérios de classificação do
LES do American College of Rheumatology (ACR) ( 17 ).); ii) ter menos de 18 anos de idade no diagnóstico da
doença; e iii) tenham participado de pelo menos 6 meses de acompanhamento em suas respectivas clínicas. Um
grupo controle saudável com 47 crianças e adolescentes de escolas municipais pareados por sexo e idade com os
pacientes com cSLE também foi incluído no estudo. Essas crianças foram avaliadas na presença de seus pais ou
responsáveis legais, e apenas aquelas sem histórico familiar de doenças autoimunes, alergias ou câncer foram
selecionadas para o estudo. No dia da coleta de sangue, todos os participantes dos dois grupos (pacientes com
cSLE e indivíduos saudáveis) foram submetidos a avaliação médica pelos autores AC ou ZM para descartar
qualquer possibilidade de infecção.
Dos 51 pacientes com cSLE, 10 participaram de um estudo longitudinal de acompanhamento em que foram
coletadas amostras de sangue do mesmo paciente em dois momentos distintos: quando a doença estava ativa e
inativa (ou vice-versa). A atividade da doença foi avaliada seguindo os parâmetros do Índice de Atividade da
Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico 2000 (SLEDAI-2K) ( 18 ).
O Comitê de Ética de ambas as instituições aprovou o presente estudo. A coleta de dados foi realizada após a
obtenção do consentimento informado, assinado pelos pais ou responsável legal dos participantes.
Manifestações demográficas, clínicas e laboratoriais e atividade da doença
Os dados demográficos e laboratoriais de todos os pacientes foram registrados no dia da coleta de sangue, assim
como o tratamento prescrito para o cSLE nos últimos 3 meses. Os dados incluíram idade atual do paciente, idade
de início da doença (idade em que ele / ela desenvolveu os primeiros sintomas atribuídos apenas ao cSLE) e
duração da doença (período decorrido desde o início da doença até a coleta de sangue). A idade no diagnóstico
da doença não foi considerada, pois era semelhante à idade de início da doença.
A nefrite foi diagnosticada com base no nível de proteinúria> 0,5 g / 24 h com sedimento urinário ativo e / ou
resultados de biópsia renal consistentes com nefrite lúpica. As manifestações hematológicas foram definidas
3 3
como trombocitopenia (<150.000 plaquetas / mm ), leucopenia (<3.000 leucócitos / mm ) e anemia
hemolítica auto-imune após exclusão de infecção ou uso de drogas. Erupção malar, erupção cutânea discóide,
fotosensibilidade, vasculite cutânea e úlceras orais foram caracterizadas como manifestações mucocutâneas.
Neuropsiquiátricos, serosite e artrite também foram considerados manifestações clínicas do LES.
Os anticorpos anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA) foram determinados por imunofluorescência indireta usando
Crithidia como substrato e foram considerados positivos se fossem superiores a 1:10. Os níveis séricos de C3 e
C4 foram determinados por nefelometria.
A atividade da doença foi avaliada pelo escore SLEDAI-2K nos últimos 10 dias, e escores ≥4 foram considerados
como doença ativa ( 19 ). Também medimos o dano cumulativo em nossos pacientes pelas Clínicas Colaboradoras
Sistêmicas Internacionais de Lúpus (SLICC) / Índice de Danos ACR (SDI). O dano foi considerado presente se os
escores fossem ≥1 ( 20 ).
Ensaio de citocinas
As amostras de sangue foram coletadas, o plasma foi separado por centrifugação em gradiente de densidade
®
usando o reagente Ficoll-Paque (GE Healthcare, EUA), e as alíquotas foram armazenadas a -80 ° C até a
análise. Os níveis de citocinas IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ e TNF foram determinados usando o kit de
citocinas Th1 / Th2 / Th17 humano de matriz de esferas citométricas (BD Biosciences, EUA) . A quantificação foi
™
realizada usando o citômetro de fluxo BD Accuri C6 (BD Biosciences) e os resultados foram analisados usando
™
o software FCAPArray (BD Biosciences). O experimento foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante e
os resultados são relatados em pg / mL. Os limites de detecção para IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ e TNF
foram 2,6, 4,9, 2,4, 18,9, 3,8, 3,7 e 4,5 pg / mL, respectivamente .
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas no software SPSS Statistics versão 20 (EUA). As variáveis contínuas são
relatadas como média ± DP ou mediana e intervalo, e as variáveis categóricas são relatadas como valores
absolutos e porcentagens. As diferenças nos níveis de citocinas entre os grupos estudados foram examinadas
pelo teste não paramétrico de Kruskal-Wallis, seguido pelo teste U de Mann-Whitney. O teste de Wilcoxon foi
utilizado para avaliar as diferenças nas citocinas entre os pacientes no estudo longitudinal de acompanhamento.
A correlação de Spearman foi usada para correlacionar os níveis de citocinas (variável independente) com o
escore SLEDAI-2K. Então, apenas variáveis independentes com P <0,20 foram consideradas para análise
multivariada. A análise multivariada foi realizada utilizando um modelo de regressão linear (backward stepwise)
para entender a associação entre todas as citocinas e o logaritmo da variável SLEDAI-2K. P <0,05 foi considerado
estatisticamente significativo.
RESULTADOS
Dados demográficos, clínicos, laboratoriais e de tratamento
Os grupos estudados (pacientes com cSLE e indivíduos saudáveis) foram homogêneos quanto ao sexo e idade.
Dos 51 pacientes com cSLE, 47 (92%) eram do sexo feminino e a idade média foi de 15 anos (variação de 5 a
20). A duração média da doença foi de 3 anos (variação de 1 a 9). O tempo médio entre a primeira e a segunda
coleta de sangue no estudo longitudinal foi de 11 meses (variação de 9 a 13). Dos 47 indivíduos controle
saudáveis, 43 (91%) eram do sexo feminino e a idade média foi de 15 anos (variação de 6 a 21).
Na coleta de sangue, 26 pacientes apresentaram doença ativa (SLEDAI-2K ≥4) e pontuação média 6 (variação 4-
27) e 25 pacientes apresentaram doença inativa e pontuação mediana 2 (variação 0–2 ) Nefrite ativa (21%),
distúrbios mucocutâneos (16%) e artrite (12%) foram as manifestações clínicas mais comuns. Todos os pacientes
usavam hidroxicloroquina no dia da coleta de sangue e 31 (61%) usavam prednisona, 25 (49%) usavam
micofenolato de mofetil, 17 (33%) usavam azatioprina e apenas 4 (8%) usavam metotrexato ( tabela 1 ).
Quando indicado, foi administrada metilprednisolona em dose alta intravenosa após a coleta de sangue.
Perfil de secreção de citocinas
Os níveis plasmáticos das citocinas Th1, Th2, Th17 e Treg de pacientes com cSLE e indivíduos saudáveis são
mostrados na Tabela 2 . Os níveis plasmáticos de IL-6 (P <0,001) e IL-10 (P <0,001) foram significativamente
maiores nos pacientes com cSLE do que nos indivíduos saudáveis. Não foi observada diferença significativa entre
os grupos estudados para as citocinas IL-2, IL-4, IL-17A, IFN-γ e TNF.
Os níveis plasmáticos de IL-10 foram maiores em pacientes com doença ativa do que em pacientes com doença
inativa (P = 0,014) e indivíduos saudáveis (P <0,001). Pacientes com doença inativa também apresentaram
níveis mais altos de IL-10 do que o grupo controle saudável (P = 0,009). Além disso, os pacientes com doença
ativa apresentaram níveis significativamente mais altos de IL-6 do que os pacientes com doença inativa (P =
0,001) e indivíduos saudáveis (P <0,001). No entanto, não foi observada diferença entre os pacientes com
doença inativa e o grupo controle saudável em relação ao nível de IL-6. Não foi observada diferença significativa
entre os pacientes com doença ativa ou inativa e o grupo controle saudável para as demais citocinas estudadas (
Figura 1 ).
Figura 1 Perfis Th1, Th2, Th17 e Treg de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico de início na infância ativo e inativo e
controles saudáveis. IL: interleucina; IFN: interferão; TNF: fator de necrose tumoral. Os dados são relatados como valores
absolutos e a linha vertical representa a mediana. A análise estatística foi realizada com o teste de Kruskal-Wallis seguido do
teste U de Mann-Whitney.
No estudo de acompanhamento longitudinal em que amostras de sangue foram coletadas de 10 pacientes em

dois momentos distintos (doença ativa e inativa ou vice-versa), níveis significativamente mais altos de IL-10 (P =
0,013), IL-6 (P = 0,022 ) e IL-17A (P = 0,041) foram observados durante a doença ativa quando comparada à
doença inativa ( Tabela 3 ).
A Tabela 4 apresenta as correlações das citocinas com o escore SLEDAI-2K. Para detectar associações
independentes das citocinas com SLEDAI-2K, foi realizada regressão linear apenas com citocinas importantes (P
<0,20). No modelo final, IL-10 [P = 0,01; Intervalo de confiança de 95% (IC) = 0,021-0,150] e IL-6 (P = 0,002;
IC95% = 0,006–0,025) foram confirmados como fatores independentes para um aumento no escore SLEDAI-2K.
Não foi encontrada associação estatisticamente significante para os níveis plasmáticos das diferentes citocinas
avaliadas e os tratamentos prescritos na população de pacientes (dados não mostrados).
Dos 51 pacientes, apenas 6 apresentaram algum tipo de dano (2 catarata, 2 necrose avascular, 1 insuficiência
renal e 1 déficit cognitivo), e apenas um paciente apresentou escore 2 (necrose avascular bilateral). Também não
foi observada associação entre os níveis de citocinas e o dano cumulativo (escore SDI).
DISCUSSÃO
O LES é o protótipo de doenças autoimunes e sua patogênese é altamente afetada pela imunidade inata e
adaptativa. Embora o LES seja caracterizado principalmente por deposição de complexos imunes e produção de
autoanticorpos, as citocinas também têm um papel importante na desregulação do sistema imunológico no LES,
pois atuam na diferenciação, maturação e ativação de várias células efetoras, culminando em inflamação e
subsequente dano tecidual. Embora existam vários estudos de perfis de citocinas em pacientes adultos com LES (
7 - 12 ), estudos de citocinas no cSLE são incipientes ( 13 - 16 ).
Em nosso estudo, encontramos níveis aumentados de IL-10 em pacientes com cSLE e uma associação dessa
citocina com a atividade da doença nos estudos de acompanhamento transversal e longitudinal, bem como na
análise multivariada. Em uma população tailandesa, altos níveis séricos de IL-10 e associação com a atividade da
doença foram relatados em pacientes com cSLE ( 21 ). Em uma população do sul do Brasil, níveis elevados de IL-
10 foram associados ao anti-dsDNA no cSLE ( 14 15 ). A maioria dos estudos envolvendo pacientes adultos com
LES também relatou níveis aumentados de IL-10, associados à atividade da doença e aumento da produção de
anti-dsDNA ( 22 ). A IL-10 é a citocina anti-inflamatória mais importante ( 23) Diferentemente dos pacientes com
outras doenças autoimunes, como psoríase e artrite reumatóide, para os quais os níveis de IL-10 são baixos, os
pacientes com LES apresentam altos níveis de IL-10 ( 24 ). A IL-10 aumenta a proliferação e diferenciação dos
linfócitos B e induz a produção de autoanticorpos por essas células no LES ( 24 ). Em modelos animais do LES, a
administração contínua de anticorpo anti-IL-10 em camundongos NZB / W F1 atrasou o início da autoimunidade (
25 ). Além disso, uma pequena série com seis pacientes com LES mostrou que a administração de anticorpo
monoclonal anti-IL-10 causou melhora nas lesões cutâneas, sintomas articulares e índice SLEDAI ( 26) Tomados
em conjunto, esses resultados, embora preliminares, sugerem um possível efeito terapêutico do anti-IL-10 em
pacientes com LES.
No presente estudo, níveis aumentados de IL-6 foram observados em pacientes com cSLE e foram associados à
atividade da doença (no estudo transversal e longitudinal) e ao SLEDAI-2K. Apenas um estudo descreveu níveis
aumentados de IL-6 em pacientes com cSLE, e não encontrou associação dessa citocina com a atividade da
doença ( 14 ). A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória clássica produzida por uma variedade de células. Possui
várias funções biológicas; o mais importante para o LES é o estágio final da maturação dos linfócitos B nas
células plasmáticas e a conseqüente maior produção de imunoglobulinas ( 27 ). Estudos envolvendo pacientes
adultos com LES indicaram altos níveis de IL-6 e sua associação com atividade da doença e anti-dsDNA ( 8 , 12)
Além dos efeitos sistêmicos, a IL-6 pode atuar localmente, como demonstrado pela presença de IL-6 no líquido
cefalorraquidiano em pacientes com envolvimento neuropsiquiátrico ( 28 ) e na urina em pacientes com nefrite (
29). Além disso, em modelos animais do LES, a administração exógena de IL-6 humana recombinante em
camundongos NZB / W acelerou o desenvolvimento de glomerulonefrite e aumentou a mortalidade ( 30 ).
Não houve diferenças nos níveis plasmáticos de IL-17A em pacientes com cSLE em comparação com crianças
saudáveis no estudo transversal. No entanto, no estudo longitudinal de acompanhamento de pacientes em dois
momentos diferentes, houve um aumento significativo da IL-17A durante a doença ativa que corrobora com os
dados de estudos anteriores ( 16 , 31) Embora o acompanhamento longitudinal tenha sido realizado com um
pequeno número de pacientes, o desenho deste estudo nos permitiu demonstrar uma associação mais forte entre
IL-17A e atividade da doença do que um desenho transversal, em parte devido ao fato de os pacientes serem de
seu próprio controle . No LES, a IL-17A promove a inflamação atuando na imunidade inata e adaptativa. Causa
danos aos tecidos através do recrutamento de neutrófilos e macrófagos e facilita a infiltração de células T. A IL-
17A também estimula a proliferação de linfócitos B e a produção de autoanticorpos e inibe a diferenciação das
+ - -
células Treg ( 6 ). As células primárias que produzem IL-17A são linfócitos Th17 e células T CD3 CD4 CD8
duplamente negativas (DN) ( 32).) Nos pacientes adultos com LES, as células IL-17A e Th17 apresentaram
associação positiva com o índice SLEDAI ( 32 , 33 ). Recentemente, células Th17 e DN T foram encontradas em
amostras de biópsia renal de pacientes com nefrite lúpica ( 32 ). Estudos em cSLE também apresentaram um
nível aumentado de IL-17A e sua correlação com SLEDAI ( 16 ), bem como a predominância de células Th17 e
sua associação com nefrite lúpica ativa ( 31 ).
A relação entre TNF e LES permanece incerta ( 5 ). Os resultados são controversos em modelos animais e em
humanos; dependendo do modelo animal utilizado, os resultados apontam para conclusões opostas. Nos
camundongos NZB / W, por exemplo, a menor produção de TNF foi associada a manifestações autoimunes ( 34 ).
No entanto, em camundongos MRL / lpr, foi observada uma expressão aumentada de TNF no soro e no tecido
renal ( 35 ). Estudos em humanos envolvendo pacientes adultos mostraram níveis séricos elevados de TNF com (
10 , 11 ) ou sem ( 36) associação com a atividade da doença. Outro estudo apresentou altos níveis de TNF em
pacientes com doença inativa, sugerindo um efeito protetor dessa citocina no LES ( 9 ).
Estudos envolvendo pacientes com cSLE também mostraram resultados contraditórios para o TNF. Rana et al. ( 13
) encontraram alta expressão gênica (RNAm) do TNF no sangue periférico de pacientes com cSLE; no entanto,
nenhuma diferença significativa foi observada nos níveis séricos de TNF em pacientes e controles. No entanto,
Postal et al. ( 14 ) demonstraram níveis aumentados de TNF e associação com a atividade da doença em
pacientes com cSLE. Em nosso estudo, não observamos diferença nos níveis de TNF de pacientes e indivíduos
saudáveis e falta de associação com o escore SLEDAI-2K. As diferenças entre os estudos podem ser explicadas
pelo fato de os pacientes estarem em uso de hidroxicloroquina, especialmente em nosso estudo, no qual todos os
pacientes estavam em uso deste medicamento antimalárico que inibe a produção de TNF ( 37).) O baixo nível de
TNF observado em nosso estudo também pode justificar o baixo nível de IFN-γ, porque o TNF leva ao aumento da
produção de IFN-γ ( 38 ).
A falta de correlação entre os níveis de citocinas e o índice de dano SLICC / ACR pode ser explicada pelo fato de
poucas crianças apresentarem dano cumulativo. Além disso, danos como catarata e necrose vascular podem ser
uma conseqüência dos efeitos adversos da terapia e não relacionados à atividade cumulativa da doença ( 39 ).
Uma limitação importante do nosso estudo foi o pequeno número de pacientes. Para reduzir os efeitos dessa
limitação, recrutamos a maioria dos pacientes com cSLE dos dois únicos centros de referência em reumatologia
pediátrica em nossa região (Pernambuco, Nordeste, Brasil).
Em conclusão, nossos resultados, especialmente os do estudo longitudinal de acompanhamento, apóiam os

papéis centrais da IL-10, IL-6 e IL-17A na patogênese do cSLE. Para nosso conhecimento, este é o primeiro
estudo longitudinal de acompanhamento envolvendo pacientes com LES de uma população pediátrica analisando
essas citocinas. IL-6, IL-10 e IL-17A são importantes candidatos a biomarcadores da atividade da doença e alvos
da terapia anti-citocina para o tratamento do LES. Antes de serem utilizados na prática clínica, é necessário
estabelecer os níveis de corte adequados dessas citocinas para diferenciar as fases ativa e inativa da doença (
40).) Nossos resultados fornecem conhecimento importante para pesquisas futuras, mas estudos longitudinais
com um número maior de pacientes devem ser realizados para uma melhor compreensão do equilíbrio das
citocinas e da atividade da doença.
AGRADECIMENTOS
Esta pesquisa foi apoiada por doações da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
à A. Cavalcanti e da Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia de Pernambuco (FACEPE) (BCT 0314-4.01 / 12)
à R. Santos.
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Recebido: 8 de setembro de 2016; Aceito: 27 de janeiro de 2017
Correspondência: N. Lucena-Silva: norma.lucena@hotmail.com
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Cytokine Profile in Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus - A Cross-Sectional and Longitudinal Study

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Recebido: 8 de setembro de 2016; Aceito: 27 de janeiro de 2017

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