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2 Instituto de Cuidados Primários, Universidade de Zurique e Hospital Universitário, Zurique, Suíça CH-8091
3 Departamento de Biologia Molecular, Celular e de Desenvolvimento, Universidade de Yale, New Haven, Connecticut 06512, EUA
Annu. Rev. Virol. 2020.7. Baixado em www.annualreviews.org
Abstrato
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O ciclo sazonal de doenças virais respiratórias é amplamente reconhecido há milhares de anos, já
reservados
que epidemias anuais do resfriado comum e da gripe atingem a população humana como um
relógio na estação de inverno em regiões temperadas. Além disso, epidemias causadas por vírus
como o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e o recém-emergente
SARS-CoV-2 ocorrem durante os meses de inverno. Os mecanismos subjacentes à natureza
sazonal das infecções virais respiratórias foram examinados e debatidos por muitos anos. Os dois
principais fatores contribuintes são as mudanças nos parâmetros ambientais e no comportamento
humano. Estudos revelaram o efeito da temperatura e umidade na estabilidade do vírus respiratório
e nas taxas de transmissão. Pesquisas mais recentes destacam a importância dos fatores
ambientais, especialmente temperatura e umidade, modulando respostas imunes intrínsecas, inatas
e adaptativas do hospedeiro a infecções virais no trato respiratório. Aqui, revisamos as evidências
de como o clima ao ar livre e o ambiente interno estão relacionados à sazonalidade das infecções
respiratórias virais. Discutimos ainda os determinantes da resposta do hospedeiro na sazonalidade
dos vírus respiratórios, destacando estudos recentes no campo.
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2.1
1. INTRODUÇÃO
Um dos primeiros relatos da epidemia de inverno de doenças infecciosas respiratórias pode ser encontrado no "Livro das
Trato respiratório: Epidemias", um registro grego antigo escrito por Hipócrates por volta de 400 aC (1). Desde então, muitos vírus respiratórios
passagem formada pela boca, foram identificados como agentes etiológicos dessas epidemias. Avanços notáveis em virologia e imunologia elucidaram a causa
nariz, garganta, laringe e
subjacente de tais infecções sazonais. Apesar dos grandes esforços em saúde pública, as epidemias de infecções virais do trato
traquéia, incluindo brônquios
respiratório continuam a ser altamente prevalentes entre populações humanas saudáveis e podem levar a consequências letais
condutores e respiratórios,
bronquíolos e alvéolos
em indivíduos suscetíveis. Os custos estimados nos Estados Unidos para o resfriado comum são de US $ 40 bilhões por ano (2)
e mais de US $ 87 bilhões por ano para a gripe (3). Além disso, epidemias emergentes de vírus,
fatores virais ( Figura 1). Os fatores ambientais afetam a suscetibilidade do hospedeiro modulando os mecanismos de defesa das
capacidade de infectar uma célula
hospedeira in vitro
vias aéreas e afetam a viabilidade e a transmissão de vírus respiratórios. Os padrões comportamentais humanos afetam as taxas
de contato entre indivíduos infectados e suscetíveis. Entre os possíveis fatores de sazonalidade, a flutuação de temperatura e a HA
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dependendo da atividade, e os ambientes internos influenciam a transmissão e a resposta das vias aéreas do hospedeiro aos vírus e como essas mudanças
vestuário, calado, assimetria na defesa do hospedeiro resultam na circulação sazonal dos vírus respiratórios.
radiante e atributos individuais
O número de contatos pessoa a pessoa aumenta significativamente nos dias úteis em comparação aos finais de semana, enquanto
as condições climáticas locais, como chuva, sol e frio, têm efeitos menores nos contatos (21). Esses resultados contradizem a idéia
frequentemente expressa de que a coleta em ambientes fechados devido a condições climáticas desagradáveis tem um efeito relevante
na sazonalidade das infecções. No mundo industrializado, a maioria das pessoas interage, trabalha, dorme, viaja e passa 90% de sua
vida
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2.2 Moriyama • Hugentobler • Iwasaki
Temperatura Umidade absoluta Luz Ambiente interno Defesa imunológica antiviral das vias aéreas
solar / status de vitamina D Umidade da temperatura Conflito de replicação entre vírus Eficiência da
(AH, RH) Taxa de mudança MCC nasal e brônquica
de ar
Vírus / gotículas
gotículas
Aerotransportado (aerossol)
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Spray de gotículas e
contato direto
infectado hospedeiro
Taxas de contato
figura 1
Fatores que afetam a transmissão do vírus respiratório. Fatores ambientais sazonais modulam as respostas imunológicas das vias aéreas do hospedeiro e afetam as formas de
viabilidade e transmissão dos vírus respiratórios. O comportamento humano afeta as taxas de contato entre indivíduos infectados e suscetíveis. Abreviações: AH, umidade absoluta;
MCC, depuração mucociliar; RH, umidade relativa.
em espaços fechados, onde compartilham uma quantidade limitada de ar respirável (22, 23). Isso implica que a esmagadora
maioria dos eventos de transmissão de pessoa para pessoa acontece dentro de casa. A implicação corolária é que o clima
interno e as taxas de mudança de ar, moduladas pelas condições sazonais ao ar livre, são os principais impulsionadores dos
padrões sazonais da epidemiologia. Além disso, a exposição a condições externas (embora 10% da vida) contribui para a
alteração da defesa respiratória no viroma existente (24). Os múltiplos fatores descritos em figura 1 modular o início e a
progressão espaço-temporal de infecções virais respiratórias sazonais. Com isso em mente e com foco em regiões temperadas,
discutimos a importância de fatores ambientais na transmissão de vírus respiratórios e na resposta imune do hospedeiro.
Até o momento, pelo menos nove vírus distintos foram identificados como agentes causadores comuns da infecção do trato
respiratório (25, 26). De acordo com os estudos epidemiológicos em regiões temperadas, a maioria dos vírus respiratórios
apresenta oscilação sazonal de seus surtos ( Figura 2). Gripe
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www.annualreviews.org • Sazonalidade das infecções virais respiratórias 2.3
Mês Junho Julho Ago. Set. Outubro Nov. Dez. Jan. Fev. Mar. Abr. Pode
Vírus influenza
RSV
Primavera hMPV
Figura 2
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Diagrama esquemático da infecção por vírus respiratório em regiões temperadas. Os vírus respiratórios são classificados em três grupos de acordo com suas epidemias sazonais. O
vírus da influenza, o coronavírus humano (HCoV) (como as cepas OC43, HKU1, 229E e NL63) e o vírus sincicial respiratório humano (RSV) apresentam picos no inverno (vírus de
inverno). Adenovírus, bocavírus humano (HBoV), vírus da parainfluenza (PIV), metapneumovírus humano (hMPV) e rinovírus podem ser detectados ao longo do ano (vírus durante
todo o ano). Os padrões sazonais de PIV são específicos do tipo. As epidemias de PIV tipo 1 (PIV1) e PIV tipo 3 (PIV3) atingem o pico no outono e primavera-verão, respectivamente.
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vírus, coronavírus humano e vírus sincicial respiratório humano (RSV) mostram claramente incidências de pico nos meses de inverno
(levando a que algumas vezes sejam chamadas de vírus de inverno) (14, 27–31). Por outro lado, adenovírus, bocavírus humano,
Vírus de inverno: termo
metapneumovírus humano (hMPV) e rinovírus podem ser detectados ao longo do ano (vírus durante todo o ano) (30-32). Para alguns
usado para um vírus
respiratório que exibe um enterovírus, a frequência de detecção e o número de casos aumentam no verão (vírus do verão) (33, 34). Embora as taxas de infecção
aumento distinto de casos e tenham um pico na primavera e no outono, a gravidade da doença causada pela infecção por rinovírus aumenta no inverno (35, 36). Além
frequência de detecção no
disso, o vírus da parainfluenza (PIV) mostra um padrão específico de tipo de circulação sazonal (37) ( Figura 2).
trimestre de inverno
que exibe um aumento rinovírus, tanto na população quanto nos níveis individuais (41). Vários mecanismos possíveis de interferência foram propostos,
distinto de casos e incluindo interrupção do receptor viral da superfície celular, morte celular ou respostas do interferon hospedeiro (IFN) (41–43).
frequência de detecção no
Interferências guiadas por anticorpos de proteção também foram propostas para o conflito de vírus geneticamente próximos, como
trimestre de verão
PIV, hMPV e RSV (44).
Spray de gotículas:
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2.4 Moriyama • Hugentobler • Iwasaki
sedimentação direta ou indireta nas mucosas ou inalação de gotículas respiratórias grandes (> 10 μ m de diâmetro) ou pequenos
núcleos de gotículas no ar (<5 μ m de diâmetro). A importância relativa desses modos para a transmissão do vírus influenza foi
revisada (46,
47) A eficiência da transmissão viral em todas as rotas é afetada por fatores ambientais sazonais internos e externos ( Figura 2). Nesta
seção, focaremos nos efeitos de fatores ambientais nas propriedades da partícula viral dentro da matriz de gotículas,
especialmente na estabilidade e transmissibilidade dos vírus respiratórios.
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Existem numerosos achados na literatura atual que correlacionam a viabilidade do vírus influenza, suspensa dentro da matriz de Gota respiratória:
gotículas, com o grau de evaporação das gotículas e a supersaturação associada dos ingredientes incluídos (48-51). O estado gotículas de aerossol com uma
transmissão aérea. Estudos de transmissão animal com porquinhos-da-índia e furões revelaram que o estado de equilíbrio em
alta UR (> 60%) e baixa UR (<40%) parece permitir a viabilidade do vírus influenza em gotículas, Tabela 1).
Núcleos de gotículas:
que temperaturas na zona de conforto térmico e baixa condição de umidade relativa do ar, características típicas do inverno interno em
climas temperados, inativação lenta do vírus influenza. Mais recentemente, uma abordagem química analítica revelou que a condição Umidade: a quantidade de
de baixa temperatura promove a ordenação de lipídios na membrana viral e contribui para a estabilidade da partícula do vírus influenza vapor de água presente no ar
(63).
Aerossol: suspensão de
partículas sólidas ou líquidas
finas no ar ou em outro gás,
incluindo a própria fase gasosa
4.2 Transmissão de vírus respiratórios
Modelos de transmissão do vírus influenza foram estabelecidos em camundongos, furões e porquinhos-da-índia (54, 64-68). Os primeiros
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www.annualreviews.org • Sazonalidade das infecções virais respiratórias 2.5
demonstraram a possibilidade de que o ar seco e não ventilado possa aumentar a oportunidade de disseminar a infecção pelo vírus influenza no
inverno (69). A taxa de transmissão entre camundongos infectados e não infectados, colocados na mesma gaiola, foi aumentada sob 47% de UR
em comparação com 70% de UR, bem como sob condições ventiladas menores. Como a transmissão da influenza não ocorre prontamente entre
Infecção respiratória: infecção
camundongos infectados e ingênuos simplesmente colocados na mesma gaiola (67), os experimentos com camundongos usaram vírus influenza
causada por patógenos
direcionados ao trato adaptados a camundongos (64, 65, 70).
algumas propriedades semelhantes às humanas, como a existência do gene antiviral funcional da Mx GTPase e do tipo humano ( α 2–6)
receptor de ácido siálico no epitélio do trato respiratório superior (68, 71). Devido a essas vantagens, o efeito da temperatura e umidade
na transmissão do vírus influenza foi investigado em cobaias (52, 53, 72). O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de transmissão de
porquinhos-da-índia infectados e não infectados em câmaras climáticas, de maneira que o fluxo de ar foi direcionado dos infectados para
os porquinhos-da-índia não infectados. A eficiência da transmissão foi avaliada pelo derramamento de vírus na lavagem nasal dos animais
ingênuos expostos. A 20 ° C, a transmissão do vírus influenza não foi observada sob alta UR (80%). Por outro lado, a transmissão foi
altamente eficiente sob baixa UR ( ∼ 20-35%) a 20 ° C. A transmissão viral foi geralmente mais eficiente a 5 ° C em comparação com 20 °
C. Note-se que a temperatura do ar ambiente a 5 ° C permitiu 50% de transmissão mesmo sob 80% de umidade relativa. Uma possível
explicação para esse resultado pode ser a redução da depuração mucociliar (MCC) e o aumento da estabilidade do virion remanescente
na mucosa respiratória superior a 5 ° C (52). Outra explicação possível é que AH a 5 ° C ( ∼ 5,5 g / m 3) é muito menor do que a 20 ° C ( ∼ 14
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g / m 3) embora a UR seja a mesma (80%). Ao contrário das regiões temperadas, as infecções respiratórias apresentam pouca
sazonalidade nas regiões tropicais. Um estudo focado nesse aspecto mostrou que nenhuma transmissão de aerossol foi observada a 30 °
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C em qualquer umidade, apesar da transmissão de contato ser comparável a 30 e 20 ° C (53). Assim, a alta temperatura ambiente
provavelmente nega o efeito da umidade na transmissão da influenza em zonas tropicais. Com base nesses resultados, Lowen & Palese
(47) prevêem que a transmissão de aerossóis predomine durante o inverno em regiões temperadas (porque o clima seco e quente no
interior permite a estabilidade dos vírus influenza em núcleos de gotículas dessecados que permanecem no ar por períodos prolongados),
enquanto o contato é o principal modo de propagação nos trópicos (porque em climas quentes e úmidos, as gotas evaporam menos água
e rapidamente se depositam nas superfícies). Esta hipótese é ilustrada em tabela 1 e tem um efeito considerável sobre as devidas
precauções e medidas de saúde pública contra infecções por vírus respiratórios em diferentes partes do mundo e em diferentes estações
do ano.
Mais recentemente, os furões têm sido utilizados para avaliar a contribuição das condições ambientais para a transmissão viral
da influenza (54). De acordo com os resultados obtidos nos estudos anteriores usando camundongos e porquinhos-da-índia, a
eficiência da transmissão de gotículas respiratórias entre os furões foi mais eficiente em condições de 23 ° C / 30% de UR e menos
eficiente em 23 ° C / 50% de UR e 5 ° C / 70% RH.
Além da descoberta de que a baixa UR melhora a transmissão da influenza em aerossol, existe outro tópico comum nos
diversos modelos animais: a taxa de infecção viral por aerossol cai sob atmosfera intermediária de UR. Lowen et al. (52)
observaram que a transmissão entre porquinhos-da-índia era ineficiente a 50% UR e mais eficiente em UR baixa (20-35%) e alta
(65%) a 20 ° C. Da mesma forma, a taxa de transmissão entre furões a 30% e 70% de UR foi superior à taxa de 50% de UR a 20
° C (54). Esse fenômeno é consistente com os resultados demonstrados no modelo de infecção por aerossol de camundongo
(70). Neste estudo, a morbidade de camundongos expostos à atmosfera contendo vírus sob várias URs em ∼ 22-24 ° C foi
examinado. Na RH intermediária ( ∼ 40-60%), 77,5% dos camundongos submetidos sobreviveram, mesmo estando expostos à
suspensão de vírus atomizados o suficiente para matar todos os camundongos submetidos a 23% de umidade relativa. Portanto,
uma umidade ideal para impedir a transmissão viral respiratória do aerossol à temperatura ambiente parece estar entre 40% e
60% de UR.
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2.6 Moriyama • Hugentobler • Iwasaki
Temperatura baixa
Danos extratorácicos e traqueais nas
Sinalização IFN tipo I comprometida / respostas antivirais vias aéreas e deficiência na defesa da
independentes de IFN após infecção por rinovírus mucosa
mucina das vias aéreas Perda de cílios epiteliais das vias aéreas / Deficiência da mucosa e defesa
da mucosa das vias aéreas
descolamento de células
pulmonares
Baixa umidade
Figura 3
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Efeito de fatores ambientais nos mecanismos de defesa das vias aéreas do hospedeiro. A defesa da superfície mucosa extratorácica e traqueal é
diretamente afetada pelas mudanças sazonais na temperatura e no conteúdo de água do ar inalado nos hospedeiros infectados e suscetíveis. A
parte imunológica desse efeito se estende para a periferia e o tecido pulmonar por motivo desconhecido. Abreviações: IFN, interferon; ISG, gene
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A superfície mucosa do trato respiratório é continuamente exposta ao ar ambiente inalado contendo poluentes voláteis e não voláteis e
potencialmente vários patógenos. Os sistemas de defesa das vias aéreas do hospedeiro em várias camadas impedem a infecção por
vírus respiratórios que entram (73). Demonstrou-se que as flutuações sazonais de temperatura e umidade do ar inalado afetam
diretamente a defesa da superfície da mucosa das vias aéreas em vários níveis ( Figura 3). Nesta seção, vamos nos concentrar no
efeito de fatores ambientais nas defesas antivirais das vias aéreas do hospedeiro.
A barreira intrínseca fornece a primeira linha de defesa contra vírus respiratórios na superfície mucosa do epitélio respiratório. A
Muco: secreção adesiva
composição diferente do epitélio das vias aéreas nas diferentes partes do trato respiratório cria as defesas de barreira dependentes
viscoelástica contendo água,
do diâmetro das vias aéreas (73). As células epiteliais que revestem a superfície das vias aéreas compreendem uma barreira
carboidratos, proteínas e
mecânica eficiente, além de proporcionar CCM. Além disso, o muco secretado pelas células caliciformes e pelas glândulas lipídios, produzida pelas
submucosas nas vias aéreas maiores conduzem a barreiras químicas na superfície da mucosa (74). células secretoras e pelas
glândulas submucosas
5.1.1 Produção de muco. Um vírus que chega deve primeiro encontrar células epiteliais para invadir o host. As camadas de muco podem
Condução de vias aéreas:
capturar efetivamente o vírus antes que ele possa entrar nas células hospedeiras ( Figura 4). O muco secretado pelas glândulas submucosas
vias aéreas superiores revestidas de
dentro da lâmina própria serve como barreira mecânica e como barreira química por suas propriedades antimicrobianas (74, 75). Os
muco (primeira a décima sexta geração
componentes do muco são 93 a 97% em peso de água, 3 a 7% em peso de sólidos, 1 a 3% em peso de glicoproteínas, 1% em peso de de brônquios em humanos)
proteínas, 1% em peso de proteínas, 0,5 a 1% em peso de lipídios e 0,70 -1,4% p / p de minerais (76). As principais glicoproteínas no muco das
vias aéreas são as proteínas secretoras de mucina MUC5AC e MUC5B (77). Ambientes frios foram ligados
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www.annualreviews.org • Sazonalidade das infecções virais respiratórias 2.7
Partículas presas
Fluxo Camada
mucosa
Fluxo
Camada
periciliar
Figura 4
Efeito do ar seco na depuração mucociliar. ( a) É necessária uma hidratação adequada do muco para o transporte eficiente da mucosa. ( b) A
desidratação causada pela respiração seca leva ao aumento da viscoelasticidade da camada mucosa e imobiliza os cílios, que são pressionados
pela altura reduzida da camada periciliar desidratada.
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a exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), que se manifesta na obstrução crônica do fluxo aéreo, inflamação
e hipersecreção do muco respiratório (78, 79). Nas células epiteliais brônquicas humanas normais (NHBE) isoladas de pacientes
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com DPOC, o nível de expressão do potencial transitório do receptor melastatina 8 (TRPM8), que é o receptor do frio ativado pela
temperatura abaixo de 27 ° C ou agentes de resfriamento, incluindo mentol (80, 81 ), está regulado (82). Além disso, a exposição
ao frio (18 ° C) ou o tratamento com mentol de células NHBE cultivadas aumenta a secreção de MUC5AC de maneira dependente
do TRPM8 (82, 83). Outro estudo examinou o efeito da temperatura, umidade e fluxo de ar simulando a respiração na secreção de
mucina das células epiteliais nasais humanas, usando uma câmara climática para cultura celular (84). A produção de mucina
aumentou abaixo de 25 ° C, 40% de UR em comparação com 37 ° C, 80% de UR. O fluxo de ar aumentou a produção de mucina
abaixo de 25 ° C, 40% RH, mas não a 37 ° C, 80% RH. Esses resultados sugerem que o comprometimento da MCC sob baixa
temperatura e baixa umidade inclui hipersecreção de mucina.
5.1.2 Integridade epitelial das vias aéreas. As vias aéreas possuem uma superfície mucosa tipo I, coberta por um revestimento epitelial de
camada única para desempenhar as funções respiratórias (85). A camada epitelial das vias aéreas serve como a segunda linha de defesa
após a camada de muco para fornecer uma barreira física no trato respiratório. O reparo imediato dos epitélios das vias aéreas é fundamental
para manter a integridade do trato respiratório. Um estudo usando porquinhos-da-índia demonstra que a superfície epitelial das vias aéreas
lesionada experimentalmente é restabelecida dentro de 8 a 15 h (86). As células epiteliais na borda da área danificada migram rapidamente e
achatam-se para cobrir a zona danificada, seguidas de reepitelização (86). A inalação de ar seco causa imediata perda de cílios epiteliais das
vias aéreas, descolamento de células epiteliais e inflamação da traquéia de porquinhos-da-índia (87). Além disso, a exposição ao ar seco de
camundongos prejudica o reparo de células epiteliais no pulmão após a infecção pelo vírus influenza (88). A perturbação da integridade
epitelial das vias aéreas causada pela inalação de ar seco pode estar envolvida nas epidemias de inverno de certos tipos de infecções por
vírus respiratórios.
5.1.3 Depuração mucociliar. A MCC serve como um mecanismo chave para eliminar os patógenos e irritantes inalados da
superfície epitelial respiratória (75). A dupla camada de muco com diferentes viscosidades permite uma MCC eficiente ( Figura 4). A
camada mucosa viscosa de frente para a cavidade das vias aéreas retém micropartículas e microorganismos, e a camada aquosa
de muco inferior adjacente
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2.8 Moriyama • Hugentobler • Iwasaki
ao epitélio (camada periciliar) transmite a força das células ciliadas para mover microorganismos e muco contendo partículas em
direção à parte externa do nariz em camundongos e em direção à laringe em humanos, onde muco e partículas e micróbios retidos
são engolidos ou expectorados (75 ) A inalação de ar frio, sempre seco por causa da capacidade limitada de armazenamento de
Ciclo nasal:
água, causa comprometimento da MCC. Um estudo sobre o efeito da temperatura ambiente na frequência de batimento ciliar das
inconsciente, alternando
células ciliadas nasais e traqueais isoladas de seres humanos mostrou que o batimento mucociliar começa a declinar à medida congestão parcial e
que a temperatura cai abaixo de 20 ° C e não é mais observada a 5 ° C (89). ) Outro estudo focado no MCC sob várias condições descongestionamento das
fisiológicas revelou que a inalação de ar frio diminui as taxas de MCC em galinhas vivas (83). Um estudo mais recente mostrou cavidades nasais para
otimizar o ar condicionado e
que a pré-incubação de camundongos em um ambiente de baixa UR (10% de UR) diminui a MCC em comparação com 50% de
a filtragem e evitar a
UR, resultando em uma depuração viral prejudicada após a infecção pelo vírus influenza (88). Dado que o MCC depende da
dessecação da mucosa
manutenção de duplas camadas de muco com duas viscosidades diferentes e um delicado equilíbrio osmótico, é necessária uma
hidratação adequada do muco para um transporte eficiente do muco. Uma revisão sobre a relação entre temperatura e umidade do
ar inalado e propriedades da mucosa das vias aéreas constatou que 100% de UR na temperatura central é a condição ideal para
as funções mucosas eficazes e a defesa das vias aéreas em humanos (90). A desidratação do muco causada pela respiração do
ar com baixa umidade leva à diminuição da MCC. A perda de água da camada de muco é transferida para a camada periciliar,
reduz sua altura e imobiliza os cílios pressionados (75) ( Figura 4). O efeito da umidade no MCC nasal, traqueal e brônquico tem
sido bem estudado em animais (88, 90, 91).
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Em humanos, a MCC nasal foi investigada (92-94). Esses estudos mostraram que a MCC nasal não foi afetada pelo ar
respiratório seco em jovens saudáveis (92), mas a velocidade mucociliar diminuiu progressivamente em 174 pessoas testadas
(idades e sexos diferentes) quando a UR do ar respiratório foi reduzida de 70% para 20% (93). ) Um estudo mostrou que a
velocidade mucociliar é afetada por congestão unilateral alternativa e descongestão das cavidades nasais induzidas pelo ciclo
nasal (94). A ventilação de pacientes anestesiados com gases anestésicos não aquecidos (<37 ° C) e não saturados com água
leva a atividade ciliar diminuída, dano celular e, finalmente, morte celular dos epitélios brônquicos (95, 96).
Respostas imunes inatas, induzidas em resposta a uma infecção viral, conferem proteção crítica na mucosa respiratória. Várias
classes de sensores imunes inatos reconhecem padrões moleculares associados a vírus para iniciar a sinalização antiviral a
jusante, incluindo a produção de IFNs do tipo I e III (97). Esses IFNs são citocinas efetoras-chave que sinalizam através de seus
receptores cognatos nas células vizinhas para desencadear a expressão de centenas de genes estimulados por IFN (ISGs).
Esses ISGs atuam em vários estágios do ciclo de replicação viral para induzir um estado antiviral (98). Se fatores ambientais
afetam a imunidade inata antiviral do hospedeiro era anteriormente desconhecido. Estudos recentes revelam que fatores
ambientais dependentes da estação, como temperatura e umidade,
Os rinovírus humanos, uma das principais causas do resfriado comum, causam doenças principalmente no inverno. Na cultura de
tecidos, sabe-se que os rinovírus se replicam muito melhor a 33 ° C, o que imita a temperatura mais baixa da cavidade nasal do que a
temperatura corporal encontrada nas vias aéreas inferiores (37 ° C). O que torna esse vírus tão hábil em se replicar em baixa
temperatura? Um estudo focado no efeito da temperatura ambiente nas células hospedeiras demonstrou que a replicação preferencial de
rinovírus a 33 ° C tem a ver com a resposta antiviral ineficiente do hospedeiro a essa temperatura (99). A 33 ° C, os rinovírus
desencadeiam apenas baixos níveis de produção de IFN tipo I a partir de células epiteliais das vias aéreas infectadas. Além disso, é
necessário eliminar a MAVS uma molécula chave de sinalização de sensor viral inato
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para produzir IFN do tipo I a partir de células hospedeiras resgatou a replicação restrita de rinovírus a 37 ° C. Esses resultados
mostram que uma resposta antiviral robusta do hospedeiro à temperatura corporal central pode bloquear a disseminação de
rinovírus nas vias aéreas inferiores devido à resposta robusta do IFN do hospedeiro. Além disso, o estudo implica que a
exposição do nariz ao ar mais frio durante o inverno pode permitir uma replicação robusta do rinovírus. Além da produção de
IFN, um estudo de acompanhamento revelou que tanto a apoptose como uma ribonuclease antiviral RNase L conferem
resistência antiviral dependente da temperatura ao rinovírus à temperatura mais quente (100). Esses estudos sugerem
coletivamente que a replicação eficaz do rinovírus na temperatura mais baixa na cavidade nasal, por inalação de ar frio no
inverno, é impulsionada em parte por respostas imunes inatas do hospedeiro prejudicadas. Inversamente,
Um dos elos mais conhecidos entre um fator ambiental e a doença influenza é a queda na HA. As epidemias sazonais da mortalidade relacionada ao vírus influenza
são precedidas por uma queda nos níveis de HA durante o inverno nos Estados Unidos (18). Como a baixa AH externa afeta as epidemias sazonais de influenza? Como
explicado acima, a baixa AH externa leva a uma baixa UR interna. Uma pista para essa pergunta vem de um estudo recente em camundongos que expuseram
camundongos a uma baixa UR de 10 a 20%. Usando camundongos portadores do gene funcional da proteína 1 de resistência ao mixovírus (Mx1), um ISG chave que
restringe a replicação do vírus influenza ausente na maioria das cepas de camundongos consanguíneos (102), o estudo descobriu que camundongos Mx1 alojados em 10
a 20% de UR sucumbiram à infecção pelo vírus influenza mais rapidamente do que aqueles alojados em 50% de umidade relativa. O estudo encontrou pelo menos três
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mecanismos separados que podem contribuir para a suscetibilidade de camundongos a baixa umidade. Primeiro, como discutido acima, a MCC foi gravemente prejudicada
com baixa umidade (88). Segundo, a exposição a baixa umidade prejudicou os mecanismos de reparo do tecido das vias aéreas. Terceiro, uma análise de seqüenciamento
de RNA de célula única do tecido pulmonar coletado de camundongos Mx1 revelou que a exposição ao ar seco prejudica as expressões globais de ISG após a infecção
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intranasal pelo vírus influenza (88). Uma descoberta surpreendente é que a expressão de ISG foi prejudicada não apenas nas células epiteliais das vias aéreas, mas
também nos tipos de células encontrados em todo o pulmão. Como exatamente o ar seco afeta a resposta do IFN no trato respiratório é atualmente desconhecido.
exposição a mecanismos de reparo de tecidos das vias aéreas com baixa umidade. Terceiro, uma análise de seqüenciamento de RNA de célula única do tecido pulmonar
coletado de camundongos Mx1 revelou que a exposição ao ar seco prejudica as expressões globais de ISG após a infecção intranasal pelo vírus influenza (88). Uma
descoberta surpreendente é que a expressão de ISG foi prejudicada não apenas nas células epiteliais das vias aéreas, mas também nos tipos de células encontrados em
todo o pulmão. Como exatamente o ar seco afeta a resposta do IFN no trato respiratório é atualmente desconhecido. exposição a mecanismos de reparo de tecidos das
vias aéreas com baixa umidade. Terceiro, uma análise de seqüenciamento de RNA de célula única do tecido pulmonar coletado de camundongos Mx1 revelou que a exposição ao ar seco prejudica as expressões
A depuração direta de patógenos por fagocitose ou produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) desempenha um papel
importante como resposta imune inespecífica. A oscilação sazonal do período diurno modula a atividade fisiológica de espécies
de mamíferos através do pulso de melatonina no leite (9). A exposição de hamsters siberianos ao curto período de luz do dia (8
h) diminuiu as atividades fagocitóticas e a produção de ERO de granulócitos e monócitos em comparação com o longo período
de luz do dia (16 h) de exposição (103). Em contraste, o curto período de luz do dia aumentou a citotoxicidade natural das
células killer. A biossíntese de vitamina D também é modulada pela luz solar. Durante o inverno, a deficiência de vitamina D é
comum presumivelmente por causa da luz solar insuficiente (10). Culturas in vitro de macrófagos derivados da medula óssea
isolados de camundongos deficientes em vitamina D prejudicam a maturação dos macrófagos, 2 O 2 produção (104).
Coletivamente, esses dados sugerem que a luz do dia é um fator que contribui para o comprometimento das respostas imunes
inatas no inverno.
A imunidade adaptativa fornece proteção altamente específica e duradoura contra agentes infecciosos. O início da imunidade
adaptativa começa quando as células apresentadoras de antígenos estimulam as células T virgens específicas para se ativar,
expandir e diferenciar em células T efetoras que podem mediar respostas antivirais no local da infecção (105). As células auxiliares
foliculares T também são críticas na promoção da ativação e diferenciação de células B para fornecer respostas de anticorpos
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antivirais (106).
Além das infecções por vírus respiratórios, foram descritas respostas aprimoradas mediadas por células T efetoras em
camundongos alojados a uma temperatura mais alta no contexto da imunidade antitumoral (107, 108), bem como da doença do
enxerto contra o hospedeiro (GVHD) (109) . O alojamento de camundongos a uma temperatura mais alta (30 ° C), uma
temperatura termoneutra para camundongos, suprimiu o crescimento do tumor em comparação com a temperatura típica do
alojamento a 22 ° C, aumentando o número de células T CD8 + específicas do antígeno (107). Consequentemente, a
sensibilidade à terapia do câncer de pâncreas foi maior em camundongos alojados a 30 ° C em vez de 22 ° C (108). Da mesma
forma, o transplante do complexo principal de histocompatibilidade - células da medula óssea incompatíveis induz GVHD grave
em camundongos alojados a 30 ° C, enquanto aqueles alojados a 22 ° C são resistentes ao início da GVHD com o tratamento
dado (109).
No contexto da infecção pelo vírus respiratório, um estudo recente sugeriu que uma alta temperatura ambiente imitando uma onda de
calor no verão enfraquece a imunidade adaptativa específica ao vírus após a infecção pelo vírus influenza em camundongos (101). O estudo
mostrou que a exposição ao calor de camundongos (36 ° C) prejudica a CD8 + específica do vírus Respostas de células T e produção de
anticorpos após infecção intranasal pelo vírus influenza. Essas respostas imunes antivirais prejudicadas em camundongos expostos ao calor
foram parcialmente restauradas pela suplementação de glicose ou ácidos graxos de cadeia curta, sugerindo um papel para a dieta e o
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microbioma na deficiência imune mediada pelo calor. De acordo com o relatório de vigilância dos Centros para Controle e Prevenção de
Doenças, todas as seis pandemias recentes de gripe que ocorreram no Hemisfério Norte entre 1957 e 2009 foram da primavera ao verão
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(110). O papel das flutuações anormais de temperatura nas pandemias de gripe se tornará ainda mais relevante com o efeito crescente do
A tolerância a doenças é um mecanismo para lidar com infecções, diminuindo o efeito deletério dos danos nos tecidos causados
por patógenos ou respostas imunes do hospedeiro sem afetar diretamente a carga de patógenos (111). Por exemplo, as
consequências letais e patológicas da infecção por influenza em camundongos congênicos Mx1 deficientes em TLR7 e MAVS
foram toleradas na ausência de caspase-1/11 sem afetar a carga viral (102). Este estudo revelou que a letalidade da infecção por
influenza na ausência de resistência inata é mediada pela ativação da ativação de neutrófilos mediada por inflamassoma.
Foi demonstrado que a exposição à baixa umidade de camundongos congênicos Mx1 aumenta a mortalidade, a perda de
peso e a carga viral pulmonar após a infecção pelo vírus influenza (88). Além disso, foram observados danos graves no tecido
após a infecção pelo vírus influenza no tecido pulmonar de camundongos expostos ao ar seco. É importante notar que a
deficiência de caspase-1/11 resgatou doenças e letalidade que ocorrem em camundongos infectados expostos ao ar seco.
Esses estudos sugerem que camundongos expostos a condições de baixa umidade, que amortecem as expressões globais de
ISG e prejudicam a resistência antiviral, podem tolerar a infecção se não tiverem as caspases inflamassomas. Esse conceito
pode ser estendido a outras situações em que a resistência inata antiviral é prejudicada, como em adultos mais velhos (112).
Portanto,
Em virtude de ser exposta ao ar ambiente pela respiração, a superfície da mucosa nasal e traqueal do trato respiratório é
afetada pela temperatura ambiente e pelo conteúdo de água do inalado.
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ar (74). A inalação de ar seco causa dano epitelial, comprometimento da MCC e aumento da produção de mucina (84, 87, 88). A expressão
diminuída de ISG e o reparo tecidual e o aumento da carga viral e da mortalidade após a infecção pelo vírus influenza foram comprovados
em camundongos expostos a 7 dias de baixa UR de 10 a 20% (88). O curso devastador da doença após a exposição ao ar seco é mediado
pela ativação do inflamassoma da caspase. Da mesma forma, a inalação de ar ambiente frio prejudica a MCC e aumenta a produção de
mucina (82, 83, 89). A temperatura mais baixa prejudica os mecanismos de defesa antiviral mediados por IFN tipo I e independentes de IFN
após infecção por rinovírus (99, 100). Por outro lado, a exposição dos ratos à alta temperatura no nível das ondas de calor amortece as
respostas imunes adaptativas específicas do vírus após a infecção pelo vírus influenza (101). Os estudos em animais demonstram um efeito
dramático das condições ambientais em todos os aspectos da resposta do hospedeiro a infecções e doenças respiratórias. Os estudos de
intervenção em crianças de escolas e creches, funcionários de escritórios e recrutas do exército mostraram que o aumento da umidade da
faixa baixa para a mediana reduziu as taxas de infecção respiratória e o absenteísmo (113).
A transmissão de humano para humano do SARS-CoV-2 em Wuhan, China, começou em dezembro de 2019 (4, 5). O SARS-CoV-2 é um parente próximo do
SARS-CoV (114), que se espalhou durante o inverno de 2002-2003 (6, 7). Dado que a expressão do receptor para SARS-CoV-2 e SARS-CoV , enzima conversora de
angiotensina 2 (114, 115), parece estar concentrada em uma pequena população de células alveolares tipo II (116), especulamos que o ambiente de baixa umidade e
temperatura promoveria a viabilidade do SARS-CoV-2 nas gotículas e desobstrução das vias ciliares e defesa imune inata, para acesso robusto ao tecido pulmonar
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profundo e transmissão rápida entre indivíduos infectados. Como as vias aéreas respiratórias, onde estão localizadas as células alveolares do tipo I e II, não são
alcançáveis por gotículas respiratórias com um diâmetro superior a 5 micrômetros (45, 46), parece provável que pelo menos os casos graves de COVID-19 com pneumonia
viral sejam o resultado de eventos de transmissão aérea. Um estudo recente que examinou a variabilidade em nível de província dos números reprodutivos básicos de
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COVID-19 em toda a China descobriu que não apenas os locais secos e frios sofrem alta disseminação viral, mas certos locais com alto AH também têm maior
transmissão viral na população (117) . A relação precisa entre temperatura, umidade e COVID-19 se tornará mais evidente à medida que o Hemisfério Norte chegar aos
meses de verão. Um estudo recente que examinou a variabilidade em nível de província dos números reprodutivos básicos de COVID-19 em toda a China descobriu que
não apenas os locais secos e frios sofrem alta disseminação viral, mas certos locais com alto AH também têm maior transmissão viral na população (117) . A relação
precisa entre temperatura, umidade e COVID-19 se tornará mais evidente à medida que o Hemisfério Norte chegar aos meses de verão. Um estudo recente que examinou
a variabilidade em nível de província dos números reprodutivos básicos de COVID-19 em toda a China descobriu que não apenas os locais secos e frios sofrem alta
disseminação viral, mas certos locais com alto AH também têm maior transmissão viral na população (117) . A relação precisa entre temperatura, umidade e COVID-19 se
tornará mais evidente à medida que o Hemisfério Norte chegar aos meses de verão.
Mudanças sazonais nos fatores ambientais podem afetar não apenas os mecanismos locais de defesa, mas também as
mudanças fisiológicas sistêmicas. O alojamento de temperatura termoneutra potencializa a imunidade antitumoral e o início da GVHD
em camundongos (107-109). Além disso, um curto período diurno e a consequente deficiência de vitamina D prejudicam as respostas
imunes inespecíficas (103, 104). Em conclusão, a combinação de baixa umidade, temperatura e luz solar pode desencadear um
comprometimento dos mecanismos de defesa antiviral locais e sistêmicos, levando ao aumento da suscetibilidade do hospedeiro aos
vírus respiratórios no inverno ( Figura 5).
Vários estudos demonstram o efeito dos fatores ambientais na estabilidade e nas taxas de transmissão do vírus respiratório.
Além disso, vários estudos agora revelam os efeitos de fatores ambientais na defesa do hospedeiro contra a infecção pelo vírus
respiratório e os mecanismos moleculares subjacentes. Coletivamente, podemos começar a reunir os fatores que promovem a
disseminação viral e a doença nos meses de inverno para os vírus do resfriado e da gripe. No entanto, outras infecções por vírus
respiratórios atingem o pico na primavera ou no verão. Uma das explicações possíveis é o conflito de replicação entre vírus
respiratórios. A coinfecção de vírus respiratórios do inverno e vírus respiratórios da primavera no modelo animal pode fornecer
informações sobre os mecanismos desconhecidos das epidemias da primavera ao verão. Outra questão não resolvida é a
observação de que, mesmo no ambiente altamente controlado do ambiente de criação de animais (22,2 ° C, 50% de UR, ciclo claro
/ escuro controlado) usando o mesmo estoque viral, a taxa de transmissão do vírus influenza era maior quando os experimentos
foram realizadas no inverno (novembro a abril, 58,2%) versus verão (maio a outubro, 34,1%) (65). Assim, além de temperatura,
iluminação e umidade, pode haver outros fatores ambientais controlados pelas estações do ano que contribuem para níveis mais
altos de infecções pelo vírus influenza nos meses de inverno.
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2.12 Moriyama • Hugentobler • Iwasaki
Recursos de inverno:
Ao ar livre
Vírus vitamina D
Basal
Lamina propria
Rotatividade epitelial das vias aéreas ↓ Cálice
DC e frio Menos luz solar /
IFNs
Fagocitose, ERO
IL-1 β / 18
Macrófagos
Granulócitos Macrófagos Monócitos
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Interior
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Ar seco a 20 a 24 ° C Ar seco
Figura 5
Possíveis mecanismos de aumento da suscetibilidade do hospedeiro a infecções por vírus respiratórios no inverno. A inalação de ar seco e frio afeta diretamente a mucosa das vias aéreas
superiores, prejudica a depuração mucociliar e aumenta a produção de mucina. Além disso, a inalação de ar seco por si só causa danos epiteliais. Um curto período de luz do dia e a
consequente deficiência de vitamina D prejudicam a liberação direta de patógenos. O ar frio e seco prejudica as respostas imunes inatas antivirais locais após a infecção viral. Abreviações: CD,
célula dendrítica; IFN, interferão; ROS, espécies reativas de oxigênio.
Como podemos usar essas informações para prevenir infecções respiratórias e doenças nos meses de inverno? Além de
vacinas e medicamentos antivirais, intervenções não farmacêuticas para prevenir infecções respiratórias estão ganhando atenção.
Sabe-se que o estilo de vida (comer saudável, dormir mais de 7 h / dia) e as práticas de higiene (lavar as mãos, usar máscaras)
aumentam a resistência antimicrobiana e impedem a transmissão, respectivamente (118–121). Além dessas medidas, podemos
considerar o controle do ambiente interno para combater infecções respiratórias. Tais intervenções com umidificadores são
realizadas desde a década de 1960, com resultados promissores (122–127). Mais recentemente, um estudo em Minnesota descobriu
que as salas de aula pré-escolares umidificantes durante o período de janeiro a março de ∼ 45% de UR resulta em uma redução
significativa no número total de cópias do vírus influenza e do genoma viral encontradas no ar e nos objetos em comparação às salas
de aula de controle (128). Tais intervenções não farmacêuticas podem ser combinadas com estratégias de vacinação para alcançar
melhor prevenção de infecções virais respiratórias ( Mesa 2).
Umidificação do ar interno para manter a umidade entre 40 e 60% de umidade relativa à temperatura ambiente 47, 49, 52, 70, 113, 128
Ventilação do ar interior 69
Usando máscara para manter o nariz quente e úmido 88, 90, 93, 99, 100
Suplemento de vitamina D para compensar a pequena deficiência de vitamina D induzida pela luz do dia 103, 104, 118, 120
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DECLARAÇÃO DE DIVULGAÇÃO
WJH é consultor médico da Condair AG. O laboratório Iwasaki recebeu um presente da Condair AG.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos aos membros atuais e anteriores do laboratório, em particular Laura Yockey, Eriko Kudo, Eric Song, Tasfia Rakib,
Melissa Linehan, Huiping Dong, Patrick Wong, Ellen Foxman e nossos colaboradores Robert Homer, Anna Pyle e Paul Turner
por suas descobertas e contribuições nesta área de pesquisa. Este trabalho foi parcialmente apoiado pelo Howard Hughes
Medical Institute, Japan Society for the Promotion of Science, Naito Foundation e National Institute of Health. Os números foram
criados com o BioRender.com. Agradecemos a Adriano Aguzzi e Stephanie Taylor pelo aconselhamento científico.
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