Hidroxicloroquina Nebulizada para Tratamento da COVID-19:

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Hidroxicloroquina Nebulizada para Tratamento da COVID-19:

Melhoria de 80x na Respiração [1]

Vladimir Zelenko, M.D.[ 2]

24 de janeiro de 2021

Prioridade Chave: Melhorar radicalmente a respiração

A hidroxicloroquina nebulizada como 150 mg HCQ em 6 ml (25

mg/ml) de solução estéril isotônica nos primeiros cinco (5) dias dos
sintomas da COVID-19 (“Nebu HCQ”) resultou em melhora
imediata (<1 hora após o uso) na respiração em pacientes infectados
com COVID-19. O Nebu HCQ serviu como medicação de resgate
com uma melhoria de 80x no tempo e eficiência quando
comparado à terapia combinada com comprimidos HCQ (400-600
mg por dia) ou à terapia combinada de Ivermectina. Nenhum evento
adverso foi relatado fora de um sabor amargo que diminuiu
rapidamente.
O protocolo usado é o seguinte: 6 ml (25 mg HCQ por ml) por
sessão de nebulizador (15 minutos). Duas sessões (12 ml no total)
na primeira hora para pacientes com sintomas pulmonares leves
a moderados da COVID-19.
Desde março de 2020, minha equipe tratou com sucesso mais de
3.000 pacientes com Covid-19 com o Protocolo Zelenko. Nossa taxa
de sobrevida de pacientes de alto risco foi >99,3% (0,7% de
mortalidade), o que representa uma melhoria radical quando
comparado aos dados nacionais de pacientes de alto risco com uma
taxa de sobrevida de 92,5% (mortalidade de 7,5%). Eu dei conselhos
a governos, médicos e redes hospitalares sobre profilaxia e
atendimento pré-hospitalar do Covid-19 e estou totalmente
familiarizado com seus resultados. Com base nessa experiência e
dados do mundo real, a hidroxicloroquina nebulizada melhora
significativamente os resultados dos pacientes e deve ser considerada
como parte da armamentoria contra a Covid-19.

Tempo médio de melhora clínica do comprometimento pulmonar

precipitado pela Covid 19

A Covid-19 é transmitida principalmente pelo sistema respiratório e

pode resultar em complicações pulmonares significativas. Sem
tratamento, um subgrupo de pacientes evoluirá para síndrome do
desconforto respiratório agudo (SDRA) e/ou infartos pulmonares. As
terapias orais de combinação de HCQ e Ivermectina têm se mostrado
eficazes no tratamento pré-hospitalar da Covid-19 e suas
complicações associadas. No entanto, o tratamento com
HCQ/Ivermectina oral pode levar uma média de 80 horas para
alcançar uma melhora clínica significativa, bem como 3-7 dias para
alcançar a concentração alveolar ideal da medicação.[ 3]
O Nebu HCQ administrado como microgotículas diretamente nos
pulmões atinge a concentração alveolar ideal em aproximadamente
uma (1) hora e está associado a melhora clínica mais rápida, redução
de complicações pulmonares e redução nos custos médicos. Os
dados clínicos apresentados neste artigo foram gerados através da
prática rotineira da medicina e são considerados “Evidências do
Mundo Real” de acordo com a Lei de Curas do Século XXI.[ 4]

Principais Pontos de Dados Clínicos para Nebu HCQ

● 150mg HCQ (2 ampolas - cada ampola contém 3ml de HCQ

(25mg/ml) (6ml no total)) foi administrado durante 15 minutos via
nebulizador. Os pacientes foram então reavaliados clinicamente após
30 minutos. Se considerado clinicamente necessário, 150 mg
adicionais de HCQ (2 ampolas (25mg/ml) (6ml no total)) foram
administrados. O tratamento foi bem tolerado. Os pacientes foram
novamente reavaliados clinicamente após 30 minutos e novamente
após dois dias virtualmente ou em ambiente ambulatorial.
● 95% dos pacientes com COVID-19 e suspeita de COVID-19 que
sofrem de sintomas pulmonares responderam positivamente ao
tratamento com Nebu HCQ (n = 21; 20/21 = 95,2%).
○ A resposta positiva do paciente é definida como tendo
melhora significativa na respiração dentro de um curto período de
tempo após a primeira sessão de Nebu HCQ - medida por
espirômetro e/ou avaliação do médico antes e depois do uso.
○ 95% dos pacientes que respiram melhoraram dentro de uma
(1) hora da primeira sessão de Nebu HCQ, uma melhora significativa
em relação aos esteroides (inalação de budesonida e comprimidos de
dexametasona), que levam aproximadamente 24 horas para melhorar
a respiração.
● Os dados espirometria mostraram uma melhora mediana de 29%
na respiração após uma (1) hora de tratamento com nebulização.
● Quinze (15) pacientes usaram o Nebu HCQ para profilaxia pós-
exposição (PEP) após exposição conhecida à COVID-19. Até o
momento, nenhum desenvolveu sintomas de COVID-19 (n = 15).
● Por razões de segurança, os pacientes foram monitorados quanto à
frequência cardíaca, pressão arterial, pulso, ECG e alterações
clínicas. A dosagem observada acima foi bem tolerada em todos os
pacientes sem eventos adversos, exceto por um sabor amargo na
boca que se resolveu rapidamente.
● Não ocorreram hospitalizações ou mortes em nenhum dos
pacientes tratados com Nebu HCQ. A mediana de idade dos
pacientes tratados com Nebu HCQ foi de 63,5 anos.
● A resposta à dose clínica foi geralmente igual entre os pacientes,
independentemente do grupo demográfico (idade, comorbidades,
etc.)

Demografia do Paciente com HCQ de Nebu

· Os pacientes foram estratificados de risco e apenas pacientes de

alto risco foram tratados com Nebu HCQ.

· A estratificação de risco incluiu: Idade, Agente de Saúde,

Deficiência de Fator XI, Miocardite, Obesidade, Hipertensão,
Diabetes, Gota, História de Câncer, Doença de Crohn, Hipotensão,
Hipertensão, DCV, DPOC, Doença Pulmonar, Doença Renal, Apneia
do Sono, Doença da Tireóide, Osteoporose, EM, História Cardíaca.

· Os pacientes com HCQ de Nebu foram adicionalmente tratados

com vários medicamentos orais: Azitromicina, Doxiciclina,
Prednisona, Dexametasona, Motrin/Tylenol, Zinco, Vitaminas C e D
e Quercetina.

· Os sintomas de pacientes de alto risco incluíram: Febre, hipóxia,

falta de ar, perda de paladar e/ou olfato, fraqueza, tosse, cefaleia,
rinorréia, mialgia, diarréia e/ou aperto no peito.

Dados adicionais estão sendo coletados em mais pacientes, já que o

Nebu HCQ está sendo usado por outros médicos/pacientes nos EUA
e internacionalmente. A análise inicial indica resultados consistentes
com os dados acima.

Mecanismo - Tempo e Dose

Resultados clínicos do resgate respiratório com base em evidências do mundo

real de pacientes sintomáticos de COVID-19 de alto risco. 6 mL por sessão de
nebulizador.

Resultados clínicos do resgate respiratório com base em evidências

do mundo real de pacientes sintomáticos com COVID-19 de alto
risco. 6 ml por sessão de nebulizador.

A utilidade do HCQ contra a COVID-19 depende do tempo e da

dose. A principal questão é o tempo que leva para a dose
adequada de HCQ chegar aos pulmões. O protocolo usado antes
do desenvolvimento do Nebu HCQ foi comprimidos de HCQ (200
mg duas vezes ao dia) com cápsulas de sulfato de zinco (220 mg uma
vez ao dia) e cápsulas de azitromicina (500 mg uma vez por dia).
A farmacologia incomum do HCQ apresenta uma limitação
fundamental dos comprimidos, pois apenas aproximadamente 1 a 2%
do HCQ atingirá o pulmão, pois os comprimidos devem ser ingeridos
e atravessar o sistema digestivo até que uma pequena porção entre na
corrente sanguínea e, eventualmente, uma porção menor atinja o
sistema respiratório. [ 5] Uma vez que um paciente esteja infectado,
para reduzir as complicações pulmonares da COVID-19 são
necessários 3-7 dias de ingestão do comprimido. Para prevenir
infecções do paciente como profilaxia, são necessários 5-10 dias de
ingestão de comprimidos para obter concentrações de tecido
antiviral.[ 6] Esses períodos de tempo são difíceis de acelerar com a
ingestão oral de HCQ comprimido devido a preocupações de
segurança e limitações na dosagem diária máxima.
Nebu HCQ, isto é, solução isotônica de HCQ fornecida via
nebulizador como microgotículas aerossolizadas, aumenta
rapidamente a potência do HCQ no tecido pulmonar e respiratório e
atinge em aproximadamente uma (1) hora a concentração de tecido
pulmonar equivalente à acumulada ao longo de 3-7 dias de ingestão
oral de HCQ comprimido.[ 7] O Nebu HCQ traz rapidamente altas
concentrações teciduais de HCQ para os pulmões e vias aéreas, com
significativamente menos exposição geral ao HCQ ao corpo quando
comparado ao HCQ oral.

O HCQ em sua forma molecular alcalina natural se difunde

livremente através das membranas celulares e é sequestrado como
conjugados protonados em organelas celulares ácidas (por exemplo,
endossomos). Tais organelas são abundantes no tecido pulmonar e
nas células alveolares em particular.[ 8] Consequentemente, mesmo
quando administrados por via oral ou intravenosa, esses agentes se
acumularão no tecido pulmonar em concentrações mais altas, 100
vezes ou mais, do que no plasma.[ 9]

O Nebu HCQ fornece sequestro altamente eficiente do HCQ como

conjugados moleculares protonados em organelas alveolares.
Aproximadamente 90% do HCQ em microgotículas que atingem os
pulmões será sequestrado nos alvéolos, resultando em um aumento
de concentração de aproximadamente 80x em comparação com os
comprimidos.[ 10] Isso foi clinicamente confirmado, pois os
pacientes tiveram melhora da função pulmonar dentro de uma (1)
hora de uso, em comparação com aproximadamente 80 horas de
HCQ oral.

Mecanismo - Inflamação

O HCQ suprime citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, IL-1β

e IL-6, conforme amplamente aplicado em seu tratamento de
condições autoimunes.[ 11] Como a liberação dessas mesmas
citocinas inflamatórias está por trás da SDRA, o HCQ oferece mais
benefícios clínicos ao mitigar essa principal causa de morbidade por
COVID-19. Isso pode ser visto em geografias em que os
comprimidos HCQ são usados contra a COVID-19 (ex. Coreia do
Sul, Índia) vs. geografias em que o uso de HCQ contra a COVID-19
é restrito (ex. EUA, França).[ 12]

Fonte:https://www.worldometers.info/coronavirus/

Didier Raoult MD PhD do hospital IHU em Marselha, França, é

considerado um dos principais especialistas em doenças infecciosas
do mundo e o microbiólogo mais citado na Europa, usa o HCQ
agressivamente contra a COVID-19. O governo francês proibiu o uso
de HCQ para tratar a COVID-19. Dr. Raoult ignorou a proibição e
continuou a tratar seus pacientes com a terapia combinada de HCQ,
enquanto o resto da França respeitou a proibição. A partir de julho de
2020, a taxa de mortalidade do Dr. Os pacientes de Raoult (>3000)
foram inferiores a 1%, enquanto o resto da França teve uma taxa de
letalidade de mais de 15%.[ 13]

Fonte:https://www.worldometers.info/coronavirus/
ehttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7315163/

Indicações além da COVID-19

Os efeitos imunomoduladores dos comprimidos orais HCQ são úteis

no tratamento de várias condições pulmonares, incluindo doença
pulmonar intersticial, sarcoidose e fibrose.[ 14] Há também
indicações de que o HCQ oral tem efeitos positivos em pacientes
com influenza, asma e tosse de fumante. Como o Nebu HCQ
resultou em melhora imediata na respiração para pacientes com
COVID-19, o uso do Nebu HCQ para tratar essas outras condições
respiratórias deve ser prontamente investigado.
Fornecimento

Existem preocupações com o fornecimento de HCQ devido à sua

ampla utilidade contra várias condições (por exemplo, autoimune,
câncer, etc.). Devido à natureza generalizada da COVID-19, provou
ser difícil dimensionar a produção de HCQ para atender às
necessidades mundiais de fornecimento de maneira econômica. Isso
levou a restrições governamentais significativas ao HCQ, bem como
à goivagem de preços.

O Nebu HCQ atinge uma redução de ~ 10x na necessidade, com base

em cada paciente que precisa de uma dosagem exponencialmente
menor devido à aplicação direta no pulmão e no sistema respiratório.
Portanto, a redução exponencial na dosagem necessária por paciente
de HCQ tem implicações positivas significativas para as
preocupações com o fornecimento.

É provável que a adoção e o uso generalizado do Nebu HCQ em

ambiente ambulatorial reduzam significativamente a mortalidade e a
transmissão da COVID-19 a um custo reduzido.

Composição

Muitos médicos baseados nos EUA fornecem tratamentos de

nebulização como um uso off-label de medicamentos aprovados pela
FDA.[ 15] A política da FDA dos EUA afirma que os profissionais
de saúde podem prescrever um medicamento aprovado pela FDA
“para um uso não aprovado quando julgarem que é clinicamente
apropriado para seu paciente.”[ 16] Tal uso não aprovado pode
incluir ser “doado de uma maneira diferente, como quando um
medicamento é aprovado como uma cápsula, mas é administrado em
uma solução oral”. Na prática, conforme determinado a partir de uma
análise de dados representativos de 2001, de 150 milhões de
prescrições nos EUA, representando cerca de 56% de todo o uso
estimado de medicamentos, 21% eram off-label.[ 17]

Inovação

Dr. Zelenko observa que a ACE2 Technology LLC (“ACE2)

desenvolveu o Nebu HCQ e que o Dr. Zelenko é consultor da ACE2.
O Nebu HCQ e seu método de uso são objeto do número de depósito
de patente dos EUA 63034025 e outros depósitos internacionais.
Para mais informações, entre em contato com: ACE2 Technology
LLC c/o Gary S. Greenstein ESQ PC., gary@ggtechlaw.com.

Advertência

Este white paper é para fins informativos apenas para profissionais

médicos.

[1]
R. Derwand, M. Scholz, V. Zelenko. Ambulatoriais com
COVID-19: tratamento precoce estratificado de risco com
zinco mais hidroxicloroquina em baixas doses e
azitromicina: um estudo retrospectivo de série de casos
Int J Antimicrob Agents (outubro) (2020), p.
106214,10.1016/j.ijantimicag.2020.106214
[2] E-mail: zev@VladimirZelenkoMD.com. Vladimir Zelenko MD é
um médico certificado pelo conselho no estado de Nova York,
inventor do Protocolo Zelenko. Ele forneceu aconselhamento à Casa
Branca, governos em quatro (4) continentes diferentes, milhares de
médicos, celebridades e asilos, entre outros, sobre sua taxa de
sucesso de 99,3% na prevenção e tratamento da COVID-19 em
pacientes de alto risco. Seu trabalho foi revisado por pares e
publicado com eminentes médicos.
[3] Yao X, Ye F, Zhang M, et al. Atividade Antiviral In Vitro e
Projeção do Desenho de Dosagem Otimizado de Hidroxicloroquina
para o Tratamento da Síndrome Respiratória Aguda Grave
Coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. Yeo LY, Friend
JR, McIntosh MP, Meeusen EN, Morton DA. Plataformas de
nebulização ultrassônica para entrega de drogas pulmonares.
Especialista Opin Drug Deliv. 2010;7(6).663-679. Usmani OS,
Biddiscombe MF, Barnes PJ. Deposição pulmonar regional e
resposta broncodilatadora em função do tamanho das partículas
beta2-agonistas. Am J Respir Crit Care Med.2005;172(12).1497-
1504. O'Callaghan C, Barry PW. A ciência da entrega de drogas
nebulizadas. Tórax. 1997;52 Suppl 2. T31-44. Figura Schuepp KG,
Devadason SG, Roller C, et al. Entrega de aerossol de budesonida
nebulizada em crianças pequenas com asma. Respir
Med.2009;103(11.1738-1745. (cerca de 50% depositados nos
pulmões para crianças que não estavam chorando durante a sessão de
nebulização). McChesney EW, Conway WD, Banks WF, Jr., Rogers
JE, Shekosky JM. Estudos do metabolismo de alguns compostos da
série 4-amino-7-cloroquinolina. J Pharmacol Exp
Ther.1966;151(3).482-493.

[4] Lei de Curas do Século XXI, Seção 3022. HR 34, 114o

Congresso. 2016.
https://www.congress.gov/114/plaws/publ255/PLAW-
114publ255.pdf. A Seção 3022 da Lei de Curas, define Evidências
do Mundo Real como: “dados sobre o uso, ou os potenciais
benefícios ou riscos, de um medicamento derivado de outras fontes
que não ensaios clínicos randomizados ... incluindo vigilância de
segurança contínua, estudos observacionais, registros, reivindicações
e atividades de pesquisa de resultados centrados no paciente...” A Lei
de Curas continua declarando que a Evidências do Mundo Real pode
apoiar novas indicações para medicamentos genéricos. Existem
evidências muito significativas do mundo real que apoiam a
aprovação do uso de medicamentos genéricos para tratar
efetivamente a COVID-19 em ambiente ambulatorial.
[5] McChesney EW, Conway WD, Banks WF, Jr., Rogers JE,
Shekosky JM. Estudos do metabolismo de alguns compostos da série
4-amino-7-cloroquinolina. J Pharmacol Exp Ther.1966;151(3).482-
493.

[6] Yao X, Ye F, Zhang M, et al. Atividade Antiviral In Vitro e

Projeção do Desenho de Dosagem Otimizado de Hidroxicloroquina
para o Tratamento da Síndrome Respiratória Aguda Grave
Coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020.

[7] Goldstein I, Wallet F, Robert J, Becquemin MH, Marquette CH,

Rouby JJ. Concentrações de tecido pulmonar de amicacina
nebulizada durante a ventilação mecânica em leitões com pulmões
saudáveis. Am J Respir Crit Care Med.2002; 165(2).171-175. Elman
M, Goldstein I, Marquette CH, et al. Influência da aeração pulmonar
nas concentrações pulmonares de amicacina nebulizada e intravenosa
em leitões ventilados com broncopneumonia
grave.Anestesiologia.2002;97(1).199-206. Mercier E, Darrouzain F,
Montharu J, et al. Concentração pulmonar e sérica de teicoplanina
após administração intravenosa e aerossol em um modelo de rato. J
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Waldrep JC, Reinero C, et al. Viabilidade e segurança da entrega
direcionada de cisplatina a um lobo pulmonar selecionado em cães
através do cateter de nebulização intracorpórea AeroProbe. J Aerosol
Med Pulm Drug Deliv. 2008;21(3).255-268. Tonnellier M, Ferrari F,
Goldstein I, Sartorius A, Marquette CH, Rouby JJ. Ceftazidima
intravenosa versus nebulizada em leitões ventilados com e sem
broncopneumonia experimental: efeitos comparativos de hélio e
nitrogênio. Anestesiologia.2005;102(5).995-1000. Lu Q, Girardi C,
Zhang M, et al. Colistina nebulizada e intravenosa em pneumonia
experimental causada por Pseudomonas aeruginosa.Intensive Care
Med.2010;36(7).1147-1155.

[8] Kaufmann AM, Krise JP. Sequestro lisossômico de drogas

contendo aminas: análise e implicações terapêuticas. J Pharm
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McQualter JL. LysoTracker é um marcador de células alveolares
diferenciadas do tipo II.Respiratory Research.2013;14(1).123.

[9] McChesney EW, Conway WD, Banks WF, Jr., Rogers JE,
Shekosky JM. Estudos do metabolismo de alguns compostos da série
4-amino-7-cloroquinolina. J Pharmacol Exp Ther.1966;151(3).482-
493. Centro Nacional de Pesquisa de Primatas, Universidade de
Wisconsin-Madison, Primate Info Net (macaco de rhesus).
pin.primate.wisc.edu/factsheets/entry/rhesus_macaque. Acesso em 4
de maio de 2020.

[10] Scheim, Hidroxicloroquina nebulizada mais azitromicina oral

para tratamento da COVID-19: de dias a horas para concentrações
ideais de tecido pulmonar e imobilização viral (2020). David Scheim
PhD é um oficial comissionado no serviço de Saúde Pública dos
EUA, reserva inativa e obteve seu PhD no MIT. Ele desenvolveu o
software de rastreamento clínico/genético para o sistema eyeGENE,
NEI, NIH, e propôs o uso de tiossulfato de sódio para prevenir perda
auditiva com tratamento de altas doses de carboplatina de tumores
cerebrais, agora em uso clínico em todo o mundo. Ele tem uma
experiência significativa em reaproveitamento de drogas.

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. Atividade Antiviral In Vitro e Projeção

do Desenho de Dosagem Otimizado de Hidroxicloroquina para o
Tratamento da Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2
(SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. Liu J, Cao R, Xu M, et al. A
hidroxicloroquina, um derivado menos tóxico da cloroquina, é eficaz
na inibição da infecção pelo SARS-CoV-2 in vitro. Cell
Discov.2020;6.16. McChesney EW, Shekosky JM, Hernandez PH.
Metabolismo da cloroquina-3-14C no macaco rhesus. Farmacologia
Bioquímica. 1967;16(12).2444-2447. McChesney EW, Conway WD,
Banks WF, Jr., et al. Estudos do metabolismo de alguns compostos
da série 4-amino-7-cloroquinolina. J Pharmacol Exp
Ther.1966;151(3).482-493.

[11] Veja a Nota de Rodapé 11, Scheim.

[12] https://www.worldometers.info/coronavirus/ (última visita em 4

de janeiro de 2020)
[13] Raoult, et. al., Resultados de 3.737 pacientes com COVID-19
tratados com hidroxicloroquina/azitromicina e outros regimes em
Marselha, França: Uma análise retrospectiva, Travel Med Infect Dis.
Julho-Agosto de 2020. Em comparação com a França,
https://www.worldometers.info/coronavirus/ a partir de julho de
2020.

[14] Chen X, Wang N, Zhu Y, et al. A Cloroquina Antimalárica

Suprime a Ativação do Inflamassoma NLRP3 Induzido por LPS e
Confere Proteção contra Choque Endotóxico Murino. Mediadores da
Inflamação.2017;2017.6543237. Ben-Ari J, Garty B, Rivlin Y, et al.
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Crianças: Resposta ao Tratamento com Hidroxicloroquina em Dois
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protege os camundongos do desafio com CpG ODN e LPS,
diminuindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Int
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[15] Luyt CE, Brechot N, Combes A, et al. Entrega de antibióticos

aos pulmões de pacientes com pneumonia associada à ventilação
mecânica: uma atualização. Especialista Rev Anti Infect Ther.
2013;11(5).511-521.
[16] Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA:
Entendendo o Uso Não Aprovado de Medicamentos Aprovados "Off
Label".https://www.fda.gov/patients/learn-about-expanded-access-
and-other-treatment-options/understanding-unapproved-use-
approved-drugs-label.
[17] Radley DC, Finkelstein SN, Stafford RS. Prescrição off-label
entre médicos de consultório. Arch Intern Med. 2006; 166(9).1021-
1026. Stafford RS. Regulando o Uso de Medicamentos Fora do
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