Formação e Reações de Enóis Enolatos e Derivados

_____________________Profa. Dra.
Patrícia Bulegon Brondani (@patyqmc)

Compostos carbonílicos, quando em solução, se apresentam em

equilíbrio com seu correspondente tautômero. Tautômeros são isômeros
que estão em um equilíbrio rápido. Os tautômeros Ceto ou Aldo e o
correspondente Enol diferem entre si na posição da dupla ligação e de
um hidrogênio. Esse fenômeno só ocorre quando há pelo menos um
hidrogênio a a carbonila.
Para a maioria dos monocarbonilados, o tautômero chamado de
Enol é menos estável do que o tautômero chamado Ceto ou Aldo. Sendo
assim, esse último prevalece no equilíbrio. O exemplo abaixo mostra a
acetona (presente em 99,9% no equilíbrio) e seu tautômero (presente
em 0,1% no equilíbrio) em solução aquosa.
EN OL
O OH
H
Foram Ceto Forma enólica
(99,9%) (0,1%)
C=O C=C
e C-Ha e O-H
A razão da maior estabilidade da forma carbonilada em

detrimento da forma enólica está na força da ligação C=O. A ligação O-H
é mais forte do que a C-H, mas a ligação C=O é muito mais forte que a
C=C.
https://patyqmc.paginas.ufsc.br/ 1

_____________________Profa. Dra. Patrícia Bulegon Brondani (@patyqmc)

Em compostos 1,3-dicarbonílicos, a forma enólica é mais
favorecida devido à formação de ligação de hidrogênio intramolecular.
A forma enólica nessas espécies pode ser detectada, por exemplo,
através de espectroscopia de RMN. Um exemplo pode ser visto abaixo,
para a acetilacetona. O correspondente enol está presente em 86% no
equilíbrio, quando em CDCl3, pela quantificação realizada por RMN 1H.
Para dados em outros solventes ou outros compostos 1,3 dicarbonílicos,
o artigo “Determination of Solvente Effects on Keto-Enol Equilibria of
1,3-Dicarbonilyl Compounds Using NMR”, publicado na revista Journal
of Chemical Education, pode ser lido.1
H
O O CDCl3 O O
Me Me Me Me
H 86%
A reação de enolização, portanto, é a conversão de compostos

carbonílicos, ou derivados, no correspondente Enol. É um equilíbrio de
transferência de próton que ocorre o tempo todo, mesmo que não
possamos detectar por técnicas de caracterização, devido à baixa
proporção de enol em alguns casos. A enolização é um processo lento em
soluções neutras, mas pode ser catalisado por ácidos ou bases.
Em Meio básico, o íon hidróxido (ou outra base) remove um
próton do carbono a (o Ha) no tautômero carbonilado. Forma-se um
ânion com dois contribuidores de ressonância, chamado de ENOLATO.
A estrutura de ressonância que mais contribui para o híbrido de
ressonância dessa espécie é a que possui a carga negativa no oxigênio.
Após, ocorre a protonação do oxigênio formando o enol. Se houver
reprotonação do carbono a na primeira etapa, forma-se o tautômero
carbonilado novamente, por isso, é um equilíbrio. O processo é catalítico,
pois a base (-OH, nesse caso) é regenerada.

1 Gilbert Cook, Paul M. Feltman. Journal of Chemical Education, 2007, 84, 1827-1829.


Protonação do oxigênio H OH
O O O OH
R1 R1 R1 R1 HO
R2 R2 R2 R2
Hα
Íon Enolato Tautômero Enol
HO
Remoção do Hα
Caso o meio esteja muito básico ou, com uma base muito forte
presente em meio aprótico (solvente aprótico), o que predomina em
solução é o enolato (intermediário da produção no enol em meio
básico).
Em meio ácido, ocorre a protonação da carbonila pelo ácido
presente (H3O+, por exemplo), o que a deixa mais eletrofílica e também
com maior poder retirador. Isso diminui o valor do pka do Ha,
facilitando a sua saída. A própria água pode fazer a abstração desse
hidrogênio, regenerando o H3O+.
Protonação H OH2
do oxigênio
O OH OH
R1 R1 R1 H3O
R2 R2 R2
Hα
Tautômero Enol
H2O
Remoção do Hα
Qualquer centro estereogêneo a à carbonila pode sofrer

racemização quando ocorre a passagem para a forma enólica. Isso
ocorre, pois o enol assume uma geometria planar nesse carbono
(carbono passa a ser sp2). Quando o equilibrio retorna para a forma
carbonilada, ocorre a racemização. Claro que isso só ocorre quando a
formação do correspondente enol é possível, ou seja, quando há pelo
menos um Ha à carbonila.


H
O O O O O O
OEt OEt OEt

R H R H R
Ceto-éster quiral Enol aquiral Ceto-éster enantiômero
do primeiro
No entanto, no meio biológico temos um exemplo de classe de

compostos carbonilados que não sofrem racemização do Ca em solução,
mesmo possuindo Ha. São os aminoácidos! Eles são quirais e estáveis
em solução, não racemizando em meio ácido ou básico.
Em meio básico, o que ocorre é que o próton retirado é o do COOH
do ácido carboxílico, pois esse é o sítio ácido da molécula. Como o
primeiro passo do mecanismo em meio básico de enolização seria a
desprotonação do Ha e ela não ocorre, o composto não enoliza. A
prevenção da enolização previne, portanto, a racemização.
Permanece, não havendo enolização!
H NH2 Sítio ácido! H NH2

OH base O
R R
O O
Aminoácido
Em meio ácido, a protonação ocorre no NH2, que é o sítio básico da

molécula, prevenindo, novamente, a enolização. Em meio ácido o
primeiro passo da enolização seria a protonação da carbonila.
Sítio básico!
H NH2 H NH3
OH ácido OH
R R
O O
Aminoácido


A quiralidade é importante aos aminoácidos, constituintes de
proteínas, enzimas e receptores. Sendo assim, é importante essa
estabilidade.
No entanto, se o NH2 for acetilado, conforme exemplo abaixo, a
basicidade do nitrogênio é diminuída. Sendo assim, quando submetido
ao meio ácido, a carbonila é o grupo mais básico, sendo protonada. Nesse
caso, pode haver a enolização e racemização. A reação de acetilação do
NH2 é uma reação de substituição acílica vista em reações de derivados
de ácidos carboxílicos.
O O O O O
H NH2 H NH H NH NH
O ácido
OH OH OH OH
R R R R
O O OH OH
Enolização e racemização
Outra opção para enolizar um aminoácido, é transformar o grupo

ácido carboxílico em éster (reação de esterificação, reação dos
derivados de ácidos carboxílicos). Assim, quando submetido ao meio
básico, não haverá mais o hidrogênio do COOH e o Ha pode ser retirado.
Com isso, pode haver enolização e racemização.
Agora esse é o sítio ácido!
H NH2 H NH2
ROH OR
OH R
R
O O
1. Nucleofilicidade de enol e enolato

Ligações duplas, não conjugadas com grupos retiradores de
elétrons (GREs), podem funcionar como nucleófilos em reações de
Adição Eletrofílica à dupla de alquenos (mecanismo AdE). Enóis
também possuem uma C=C, sendo assim nucleofílicos. São mais
nucleofílicos do que alquenos, pois o grupo OH doa elétrons para a dupla
ligação.


Por isso, um enol pode reagir com um eletrófilo (E+) em uma
reação de substituição eletrofílica. A reação global leva a substituição do
Ha por um eletrófilo, conforme mostrado abaixo.
H OH2 Enol
O OH OH OH H2O O
R1 R1 R1 H3O R1 R1
R2 R2 R2 R2 R2
H E E
E H3O
H2O
Então, deve-se tomar cuidado, pois a forma carbonilada é

eletrofílica no carbono da carbonila e, a forma enólica nucleofílica no
carbono a.
Conforme comentado, em meio básico, o enolato pode predominar
em solução, principalmente com meio não prótico contendo bases fortes.
Enolatos são ainda mais nucleofílicos do que enóis, pois possuem
carga negativa. Essas espécies são muito utilizadas em síntese orgânica.
O OH
x
Enolato Enol
Para saber qual base utilizar e assim gerar um enolato no meio,

deve-se olhar para o pka do Ha, o que varia conforme o resto da
estrutura.


H H H H H H
R2 OR2 R1 R2
R1 R1
O O O O
pKa ~ 20 pKa ~ 25 pKa ~ 10
H H H H H H
R2
R1 R1 C N R1 NO2
NR3
pKa ~ 25 pKa ~ 30 pKa ~ 17
Observação: O enolato derivado de uma imina é, na verdade, chamado de azaenolato,

pois antigamente o nitrogênio era chamado de azoto.
Bases muito fortes, geralmente, possuem nitrogênio ou carbono

com cargas negativas totais ou parciais. Exemplos de bases fortes
podem ser observadas abaixo.
K+-NH2 ou Na+ -NH2 Organometálicos volumosos

(Ex: t-BuLi ou t-BuMgBr)
Li Li
N Si N Si
LDA LHMDS
(Lithium diisopropylamine ou (Lithium Hexamethyldisilazide ou
di-isopropil amideto de lítio) Bis(trimetilsilil)amideto de lítio)
Solventes apróticos devem ser combinados com essas bases, para

que elas continuem negativas. Caso contrário, por serem fortes, seriam
protonadas no meio, pelo solvente. Muitas vezes mesmo a umidade do
ar deve ser evitada, se fazendo necessário meio com atmosfera inerte e
solventes tratados para serem anidros. Os solventes apróticos
geralmente utilizados são: THF (tetrahidrofurano), Et2O (éter dietílico),
DMF (dimetilformamida) e DME (dimetoxietano).


2. Orbitais moleculares do Enolato:
Quando comparamos os Orbitais Moleculares (OMs) de um ânion
alílico com os OMs de um enolato, os OMs do enolato tem mais baixa
energia, por causa da maior eletronegatividade do oxigênio presente.
O oxigênio contribui mais com o OMY1 que é maior nesse átomo.
O carbono (Ca) contribui mais com o OMY2. A carga negativa é
espalhada pelos 3 átomos (Ca, antigo carbono da carbonila e oxigênio),
mas tem maior intensidade nas pontas (Ca e O).
Observação: Orbitais moleculares de sistemas conjugados (parte conjugada somente)

podem ser descritos como OMY. Casos seja necessário, esses conceitos podem ser
revisados em material apropriado.
Orbitais Moleculares Ψ do ânion alila Orbitais Moleculares Ψ do ânion enolato
O O
OMΨ2 (HOMO) O OMΨ2 (HOMO)
OMΨ1 O OMΨ1
Em um ataque nucleofílico, o OM mais importante é o HOMO. O

HOMO nesse caso é o OMY2. Isso quer dizer que, como OMY2 é maior no
carbono, o carbono seria o átomo nucleofílico em um enolato. No
entanto, o oxigênio tem a maior parte da carga, pois a estrutura de
ressonância que mais contribui para o híbrido de ressonância é a que
contém a carga no oxigênio e, o oxigênio tem maior coeficiente de
OMY1.
Sendo assim, ocorre uma competição entre o ataque nucleofílico
do carbono (Ca) ou do oxigênio, ou seja, C-Reação x O-Reação. As
reações que são controladas por carga e interações elestrostáticas
ocorrem no oxigênio, ou seja, ocorrem através do ataque nucleofílico do


oxigênio do enolato. Exemplos de reações no oxigênio são reações com
ácidos próticos, onde o eletrófilo é o H+, e reações com cloreto de ácidos,
que são bastante eletrofílicos, possuindo uma carga parcial positiva
considerável (eletrófilos duros). Já as reações controladas por
interações orbitalares ocorrem no carbono. Um exemplo de reação que
ocorre através do ataque nucleofílico do Ca é a reação utilizando um
haleto que alquila como eletrófilo (eletrófilo mole).
O
O
O O O
Base Cl
Reação de substituição acílica

(Derivados de ácidos carboxílicos):
O-Reação
O O O
Base Br
Reação de Substituição no Cα:

C-Reação
Enóis, são menos nucleofílicos do que enolatos, mas também

possuem a competição entre C-Reação e O-Reação.
3. Competição: Abstração do Ha x Ataque nucleofílico à carbonila

Existe um detalhe que deve ser observado: Em reações
envolvendo espécies negativas no meio, essas espécies podem agir como
nucleófilos ou como bases. Portanto, ao colocar uma espécie negativa na
presença de um composto carbonilado, deve-se saber que pode ocorrer
um ataque nucleofílico à carbonila ou a abstração do Ha para gerar um
enolato no meio.
O Nu Nucleófilo O Base O
Reação continua R1 R1 R1
R2 R2 R2
H H
Intermediário tetraédrico Enolato


Deve-se, portanto, lembrar das diferenças entre basicidade e
nucleofilicidade. Por exemplo, o impedimento estéreo afeta mais a
nucleofilicidade do que a basicidade, pois prótons estão na superfície das
moléculas. Sendo assim, espécies como:
O M
são bases fortes e nucleófilos fracos. Mesmo organometálicos

volumosos serão nucleófilos ruins, agindo como bases (exemplo: t-BuLi).
Já organometálicos menores (exemplo: MeLi) serão ótimos nucleófilos e
preferirão o ataque à carbonila, no lugar de abstração do Ha.
Espécies com cargas negativas em orbitais HOMO de alta energia
e polarizáveis serão nucleofílos excelentes. Portanto, I- (íon iodeto) é
mais nucleofílico do que básico. Já espécies com HOMO de baixa energia
e pequenos serão bases melhores do que nucleófilos. Um exemplo
clássico é o Na+-H (hidreto de sódio), que tem um hidreto, muito pequeno
para agir como nucleófilo e, age exclusivamente como base.
Algumas vezes, basicidade e nucleofilicidade competem, sendo
um equilíbrio. Nesse caso, se o nucleófilo não for um bom grupo
abandonador (GA), após a adição nucleofílica não há volta. Já reações
ácido-base são, quase sempre, um equilíbrio. Claro que com bases muito
fortes estarão deslocados ao produto, mas ainda assim um equilíbrio.
Pode ocorrer ainda de a espécie carbonilada e o enolato estarem
presentes no meio, caso a base utilizada não converta todo o composto
carbonilado em enolato. Nesse caso, pode haver dimerização, também
chamada de autocondensação.


Composto carbonílico
(eletrofílico)
O
R
R OH O R OH R OH O
O R R
n
Produto de autocondensação
R polímero
Enolato (nucleofílico)
4. Enóis, enolatos e espécies equivalentes

Existem enolatos com contra-íons variados, dependendo do metal
que é usado como contra-íon da base empregada. Isso pode afetar um
pouco a reatividade. Por outro lado, há espécies que reagem com o
mesmo propósito de enolatos e podem ser mais ou menos reativas
dependendo de sua estrutura. Podemos chamar essas espécies de
equivalentes de Enóis e/ou Enolatos. Essas espécies, algumas vezes,
podem ser a solução para aumentar a efetividade em uma síntese.
N -M + O-K+ O-(Al+, Zn+ ou BR2*) NR2 OSiMe3 OAc

> > > > >
Metalo-
enaminas Enolatos Enaminas Enolatos Enol
de silício acetatos
*Enolatos de boro
Os Aza-enolatos ou as metalo-enaminas podem ser obtidas a

partir do composto carbonílico por reação com uma amina primária,
formando uma imina (reação de adição à carbonila seguida da perda de
oxigênio da carbonila). Após a formação da imina, utiliza-se uma base
para retirar o Ha, formando a espécie carregada (similar a um enolato).
São mais reativos do que enóis e enolatos.
Aza-Enolato
O NHR NR (se tiver metal como
RNH2 Base forte contra-íon
pode ser chamado de
H metaloenamina).


As Enaminas são formadas por reação de um composto
carbonílico com uma amina secundária. São menos reativas do que
enolatos e mais reativos do que enóis.
O R2NH NR2 N N
Enamina É comum em síntese orgânica usar

derivados de aminas cíclicas,
para diminuir o efeito estéreo.
Os Silil Enol éteres (ou Enolatos de Silício) podem ser

preparados a partir do enol em equilíbrio com o composto carbonílico
correspondente (mesmo em pequena proporção no equilíbrio) direto
através de reação com R3SiCl e uma base (Et3N ou imidazol são as mais
comuns). O que dirige a formação do enolato de silício é a formação da
forte ligação O-Si.
Si Cl
Me3Si H
O OH O Et3N OSiMe3
HCl Et3N
R R R R
-Cl
O-Reação
(Devido a forte ligação Si-O,
o oxigênio é o átomo nucleofílico)
Ou pode-se desenhar:
Si Cl
O OSiMe3 OSiMe3
Et3N
H HCl Et3N
R R
-Cl
Essas espécies podem ainda ser geradas a partir de geração

prévia de um enolato metálico (reação do composto carbonílico com
base contendo contra-íon metálico) e reação in situ com R3SiCl.


Si Cl
Li
Li
O O OSiMe3 N
LDA
H
R R R LDA
Observação: LDA é uma base forte e impedida, evitando ataque à carbonila. Pode ser
obtida in situ, por reação da amina correspondente e um organolítio, como n-BuLi. A
reação é realizada em meio aprótico (THF ou Et2O como solventes) e anidro. Após,
pode ser adicionado o composto carbonílico, pois o que estará no meio é o LDA e não
mais o n-BuLi (espécie que pode atacar à carbonila).
Como o silício é menos reativo do que um metal, ou mesmo do que

o hidrogênio, essa espécie é mais estável e menos reativa do que enóis
ou enolatos (ou seja, menos nucleofílica). Por serem menos reativos do
que enóis e enolatos (menos nucleofílicos), os enolatos de silício devem
ser utilizados em combinação com um ácido de Lewis como catalisador.
Um Enol acetato pode ser preparado por captura do enolato
metálico in situ. O reagente de acetilação pode variar, mas deve ser uma
espécie contendo carbonila bastante eletrofílica e, um grupo
abandonador (GA) para que haja regeneração da C=O. Lembrando que,
nesse caso, o processo de formação do enol acetato envolve uma O-
Reação de um enolato. Sendo assim, eletrófilos duros são necessários
(cloretos de ácidos ou anidridos de ácidos, por exemplo).
Cl ou
O O
O OLi OAc
LDA O


5. Regiosseletividade na formação de enóis, enolatos e derivados
A formação de enolatos/enóis, em meio básico, a partir de cetonas
simétricas, aldeídos ou derivados de ácidos carboxílicos não leva a
problemas de regiosseletividade.
O Retirada do HA ou B leva ao O-+M

mesmo enolato
HB HA
Cetonas Simétricas
O O-+M
Há somente um Hα
H H
Não é H
ácido! Aldeídos
O O-+M
Há somente um Hα
MeO MeO
H
Ésteres (ou outro
derivado de ácido carboxílico)
O mesmo ocorre para a formação de enóis, em meio ácido.

Somente um enol é formado!
Também não ocorre problema se um dos Ha á carbonila for muito
mais ácido do que o outro. Isso ocorre, por exemplo, com 1,3-
dicarbonílicos e outras estruturas com grupo conjugado. Nesses casos,
somente um enolato é formado, favorecido pela maior acidez.
O O O O O O
pKa = 20 NaOEt
H
OEt OEt OEt
H
H H H
pKa = 12
O O O
Ph KH, THF Ph Ph
x
Enolato conjugado Não formado!

(Favorecido)


Novamente, o mesmo vale para a formação de enóis, em meio
ácido.
No entanto, quando se tem cetonas não simétricas e, com Hsa de
acidez similares, há competição e mais de um enolato/enol pode ser
formado. Nesses casos, há competição entre controle cinético e
termodinâmico. Em meio ácido, condições termodinâmicas (equilíbrio),
geralmente, prevalecem (mesmo assim pode haver misturas). Mas em
meio básico, há uma competição mais acirrada pelo controle
regioquímico.
Caminho a: Caminho b:
O Termodinâmico O Cinético O
R R R
Hb Ha Hb Ha
Enolato Termodinâmico Enolato Cinético
* Dupla mais substituída;

Enolato * Mais estável;
Termodinâmico * Formado sob controle termodinâmico
(equilíbrio).
* Dupla menos substituída;

Enolato
Cinético * Menos estável;
* Formado sob controle cinético.
Para que ocorra a formação do enolato cinético deve-se evitar a

formação de equilíbrio e para isso deve-se tomar algumas precauções:
- Evitar a utilização de temperaturas elevadas, pois essas favorecem o
controle termodinâmico;
- Evitar a utilização de solventes próticos, pois oferecem possibilidade
de reprotonação ao enolato podendo instituir um equilíbrio;
- Evitar meio concentrado, pois a alta concentração do composto
carbonílico pode oferecer oportunidade de um equivalente, ainda
protonado, protonar o outro que já estava na forma de enolato,
instituindo um equilíbrio;


O O
...
H
- Utilizar bases mais fortes e impedidas (e, claro, não nucleofílicas) para
que essas desprotonem completamente o composto carbonílico sem
haver chances de equilíbrio. Além disso, o impedimento estéreo da base
favorece a abstração do hidrogênio menos impedido (cinético).
Espécies básicas fortes, geralmente utilizadas são:
Li
N Diisopropilamideto de Lítio (LDA)
Li
Si N Si Bis(trimetilsilil)amideto de Lítio
(LHDMS)
Essas bases podem ser preparadas in situ, através da amina

correspondente e de um organolítio em solvente aprótico e condições
anidras. O lítio troca do carbono para o nitrogênio, pois esse último é
mais eletronegativo. Após, o composto carbonílico pode ser adicionado
no meio reacional para formação do enolato.
THF
(i-Pr)2NH (i-Pr)2N-+Li + n-Butano
n-BuLi
Espécie pequena: poderia levar ao ataque nucleofílico!!!

Não pode ser utilizada diretamente.
NLi
O O H
R R N
LDA
Ha Hb Ha
pKa ~20 Enolato Cinético pKa ~36


Observação: Geralmente, é mais difícil controlar a formação do enolato cinético e,
temperaturas muito baixas (aproximadamente -78 0C) são utilizadas para esse
controle. As bases utilizadas, como o LDA, são melhores empregadas nessas
temperaturas muito baixas e com condições apróticas e anidras em um sistema
reacional muito meticuloso.
Para que ocorra a formação do enolato termodinâmico deve-se

favorecer a formação do equilíbrio, levando ao enolato mais estável. Isso
pode ser feito com:
- Uso de bases mais fracas;
- Uso de solventes próticos;
- Uso de meio concentrado, com excesso do composto carbonílico;
- Utilização de temperatura reacional mais elevada.
O EtO-+M O
R R EtOH
Ha Hb Ha
pKa ~20 Enolato Cinético pKa ~15

O
R excesso de
composto carbonílico
Ha Hb
O
R
Hb
Enolato Termodinâmico
Uma comparação da taxa de formação (%) dessas espécies, sob

condições diferentes, pode ser observada abaixo:


O O O
M-Base
M = metal
Enolato Enolato
Cinético (A) Termodinâmico (B)
Base Temperatura Controle Razão (A:B)

LiN(i-Pr)2 -78 0C Cinético 99:1
LiN(SiMe3)2 -78 0C Cinético 95:5
Ph3CLi -78 0C Cinético 90:10
Ph3CLi Aquecimento Termodinâmico 10:90
NaH Aquecimento Termodinâmico 26:74
KH Aquecimento Termodinâmico 38:62
A primeira coisa a ser observada sobre as condições reacionais é a

temperatura. Em temperatura baixa (-78 0 C) é possível haver um
controle cinético. Claro que bases fortes são empregadas nessas
condições.
Dentre as condições que levam ao controle cinético, a maior
regiosseletividade ocorre com o emprego de LDA (primeira linha) e a
menor com Ph3CLi (terceira linha), mesmo essa última sendo uma base
muito forte (ligação C-Li, carga negativa em átomo de carbono embora
conjugado). A explicação para a maior regiosseletividade observada
com LDA, é sua complexação com o solvente, que geralmente é THF. O
LDA complexa com o solvente formando uma espécie muito impedida
estéreamente (figura abaixo) e aumentando sua preferência cinética
(abstração do hidrogênio menos impedido).2
THF
O (tetrahidrofurano)
iPr Li iPr
N N
iPr Li iPr
O

2 David B. Collum, Anne J. McNeil, and Antonio Ramirez. Angew. Chem. Int. Ed. 2007,
46, 3002-3017.



Sendo assim, pode-se presumir que o impedimento estéreo da
base, além de sua força, também é importante para a regiosseletividade.
Em temperaturas mais altas, prevalece o controle
termodinâmico, mesmo com bases fortes como Ph3CLi, mostrando as
dificuldades em controlar cineticamente um sistema como esse
(eletronicamente muito similar dos dois lados da carbonila).
Espécies similares a enóis e enolatos também podem ter sua
regiosseletividade de formação da dupla controlada. Enolatos de silício,
por exemplo, quando formados a partir de cetonas não simétricas
utilizando R3SiCl e uma base fraca (Et3N ou imidazol) fornecem a C=C
mais substituída (silil enol éter termodinâmico). Uma explicação
para esse comportamento é que primeiro ocorreria a formação da forte
ligação O-Si, gerando uma carga parcial positiva com a clivagem
progressiva da C=O. Essa carga é melhor estabilizada do lado onde há
um maior número de grupos alquila, por esses serem doadores de
elétrons.
Me3Si Cl
Me3Si Me3Si Me3Si
O O O δ+ O
δ+
δ+
Et3N H
Et3N
H
NEt3
δ+
Favorecido
OSiMe3
Outra explicação possível, reside no fato de que o enol mais

substituído é favorecido dentre os enóis possíveis e, mesmo não estando
em maior quantidade no equilíbrio ceto-enólico, o enol favorecido é
capturado pelo R3SiCl. Isso leva ao silil enol éter com dupla mais
substituída.


Me3Si Cl Et3N
Me3Si H
OH O OH O OSiMe3
Composto carbonílico Enol favorecido

(maior quantidade no equilíbrio)
Se o silil enól éter for tratado com um reagente organometálico

(mesmo um que seja pouco impedido estéreamente, visto que o silil enol
éter não é mais eletrofílico) forma-se o enolato correspondente, ou seja o
termodinâmico. Como o termodinâmico é mais estável, não equilibra
para o cinético. Pode-se ainda reagir o silil enol éter direto. No entanto,
devido a sua menor reatividade, há a necessidade de reação sob catálise
de ácido de Lewis.
Caso seja formado no meio reacional um enolato metálico sob
condições cinéticas, pode-se também capturar esse enolato cinético com
um cloreto de silano, formando o silil enol éter cinético.
Me3Si Cl
O OLi OSiMe3
LDA
THF, -78 0C
Formação de enolato Captura do enolato cinético
em condições cinéticas leva a silil enol éter cinético
Observação: Um fato a ser notado é que eletrófilos de silício só levam a reação no

oxigênio (O-Reação) em detrimento da reação no Ca de enóis e enolatos. Isso ocorre
devido a formação da ligação O-Si, mais forte do que Si-C.
A formação de enaminas ocorre, preferencialmente, com a

formação da C=C menos substituída, tornando-se uma ótima espécie
equivalente aos enolatos/enóis cinéticos.


O NR2
R2NH
H+ (cat)
Na reação de formação de enaminas, apesar do controle

termodinâmico, a dupla menos substituída é preferida. Nesse caso, a
doação de elétrons não faz tanta diferença, pois o nitrogênio, que é um
doador de elétrons forte, deixa a dupla naturalmente rica em elétrons (o
nitrogênio é menos eletronegativo do que o oxigênio). O efeito estéreo do
grupo ligado ao nitrogênio com o restante da cadeia é mais importante.
Esse efeito, se muito pronunciado, pode até fazer com que haja uma
distorção da planaridade.
Efeito estéreo
Pode previnir a planaridade completa
R R R R
O N N
R2NH
H+ (cat)
Menor impedimento estéreo

(favorecida)
Outra maneira de modular a regiosseletividade desejada é a

utilização de cetonas a,b-insaturadas. Essas espécies são eletrofílicas no
carbono da carbonila e no carbono mais distante da C=C (carbono b).
Carbono eletrofílico também!
β O O
R1 α R2 β α
Se cetonas a,b-insaturadas forem submetidas a metodologia de

Redução de Birch, levam a um enolato. A dupla C=C desse enolato fica
para o lado onde estava a antiga C(b)=C(a), devido a forma de
ocorrência do mecanismo.


Na metodologia de Redução de Birch, ocorre a perda de um
elétron do metal para o meio. Após, ocorre uma transferência de um
elétron, formando um ânion radical. Esse é protonado pelo álcool
presente no meio e leva a um radical. Um segundo elétron é transferido
formando um ânion que tautomeriza ao enolato.
Li + NH3(l) à e-NH3(l) + Li+
e EtOH
O O OH
e
OH O
H
Enolato
Se o enolato formado for tratado com meio prótico como, por

exemplo, meio ácido, ele gerará a cetona saturada correspondente
(redução seletiva da C=C). No entanto, se for utilizado outro eletrófilo,
uma substituição regiosseletiva no Ca ocorrerá.
H2O, H+ RI
O O O
H
R
Redução de Birch completa: Enolato Alquilação Regiosseletiva
Redução somente da C=C
Utilizar um nucleófilo para atacar a posição b de cetonas a,b-

insaturadas, também pode ser uma boa maneira de obter um enolato. No
entanto, deve-se tomar cuidado para que o nucleófilo escolhido não
prefira atacar diretamente a carbonila. Estratégias para dirigir o ataque
no Cb de sistemas a,b-insaturados serão discutidos em material próprio.
Caso o enolato seja formado pelo ataque no Cb, ele pode ser
protonado ou utilizado com outro eletrófilo, em reação sequencial e
planejada.


OH O
H Nu
Nu
O O
Nu
O
Nu Enolato E
Nu
Adição do Nu na carbonila E
deve ser evitada
Se esse nucleófilo for um doador de hidreto, será o mesmo que

usar outro método para gerar o enolato, mas com controle de
regiosseletividade. O doador de hidreto deve ser impedido estéreamente
para preferir o ataque na posição b.
Alquilação regiosseletiva
O O MeI, THF O
Me
THF, -78 0C -78 0C até 0 0C
H
O
H s-Bu 98%
B Transferidor de hidreto impedido estéreamente:
s-Bu s-Bu Prefere atque no Cβ
6. Reações de halogenação de enóis e enolatos

Em meio ácido, ocorre a monohalogenação através da formação
do enol enquanto espécie nucleofílica.
O O
Cl
H3O+
Cl2 HCl
O O
H3O+
I2 HI
I
A reação para na monohalogenação, pois a espécie formada,

contendo o halogênio na posição a, é menos básica do que o reagente.
Para que outro halogênio se insira, deve haver formação de um enol


derivado do produto monohalogenado. Em meio ácido, a primeira etapa
é a protonação da carbonila e isso não ocorre, pois essa a espécie
monohalogenada não é a espécie mais básica no meio.
H OAc
O OH OH
Br Br
OAc
-Br_ OH -H+ O
Br Br HBr
O ácido presente no meio não precisa ser prótico, pode ser um

ácido de Lewis. O ácido de Lewis também prefere coordenar com o
reagente e não com o produto formado, prevenindo a polihalogenação.
AlCl3
AlCl3 AlCl3
O O O O
-Br_
H Br Br - AlCl3 Br
Em meio básico, ocorre a substituição de todos os Ha por

halogênios. A reação ocorre via enolato como nucleófilo. O produto
formado de monohalogenação é mais ácido (perde seu Ha com maior
facilidade) do que o reagente, por possuir o halogênio também retirando
elétrons. Com isso, um novo enolato é formado e halogenado novamente.
Isso se repete até não haver mais Ha, já que o produto halogenado é
sempre mais ácido do que o anterior.


O O O
H OH Br Br
Br Br
O O O
Br Br Br Br Br
H Br Br
OH
O O O
Br Br Br Br Br Br
Br Br
H Br Br
OH
Caso haja na molécula um CH3 vizinho a carbonila, os três

hidrogênios são substituídos por halogênio. Somente nesse caso, o CX3
formado é melhor grupo abandonador do que um –OH. Sendo assim, se
houver íons hidróxido no meio, ele atacará a carbonila (muito reativa
com o grupo CX3 também retirando elétrons), gerando um
intermediário tetraédrico. Como o CX3 é melhor grupo abandonador do
que o íon hidóxido, haverá formação de um ácido carboxílico, em uma
reação chamada de Reação do Halofórmio.
O I2 O O CI3 O
I CI3
NaOH OH OH
I
I
HO
Correção do pH
O Tratamento final O
O CHI3
OH
Observação: Habilidade de grupo abandonador (GA): -OH x –CBr3

A habilidade de GA pode ser prevista comparando o pKa dos ácidos conjugados:
pKa H2O = 15,7 e pKa HCBr3 = 9. O segundo ácido é mais forte, isso que dizer que sua
base conjugada é mais fraca. Ou seja, que –CBr3 é melhor grupo abandonador do que
–OH. No entanto, quando comparamos o íon hidróxido às espécies –CHBr2 e –CH2Br, -OH
é melhor grupo abandonador. Por isso, a reação do halofórmio só ocorre se a carbonila
tiver um CH3 como substituinte (três Hsa em mesmo carbono). Assim, quando os três


Hsa forem substituídos, gera-se um grupo abandonador melhor do que o íon hidróxido
e a reação pode ocorrer. Outros halogênios, além do iodo, também levam a essa reação.
A reação do halofórmio pode ocorrer também em ésteres e

cloretos de ácidos, quando tratados com meio básico e halogênio
molecular.
No entanto, ácidos carboxílicos não sofrem reação do halofórmio.
Em meio básico, o hidrogênio a ser abstraído é o do COOH, mais ácido.
O O Em meio básico a desprotonação até

R R o carboxilato deixa a carbonila
O Ha O
menos reativa e reação para aqui.
Hb Hb
Para fazer a halogenação em meio básico, deve-se transformar

um ácido carboxílico em outra espécie como um éster, por exemplo. O
estér, pode ser colocado em meio básico para sofrer a halogenação.
Em meio ácido, ácidos carboxílicos sofrem halogenação e o mais
comum é utilizar um ácido de Lewis para garantir a transformação.
Caso o meio contiver PBr3 e Br2 eles reagem entre si formando in situ
PBr5 e, esse será o reagente ativo. Isso leva a transformação do ácido
carboxílico em brometo de acila (similar ao que ocorria com PCl5 para
transformar o ácido em cloreto de ácido). O PBr5 também pode ser
formado in situ através de reação de fósforo com excesso de Br2.
Na sequencia, há uma halogenação no Ca através do enol em
equilíbrio com a espécie carbonilada, em meio contendo ácido de Lewis.
O brometo de ácido pode ser hidrolisado novamente ao ácido
carboxílico, havendo, no total, apenas a halogenação do carbono vizinho
à carbonila.
A metodologia que utiliza meio com ácido de Lewis para fazer a
halogenação de ácidos carboxílicos é chamada Hell-Volhard-Zelinski
(HVZ).


O 1. PBr3 (ou P), Br2 O

R R
OH OH
2. H2O
Br
O O OH
1. PBr3 (ou P), Br2
R R R
OH Br Br
Br Br
Brometo de acila Enol
OH O O
2. H2O
R Br R HBr R
Br Br OH
Br Br Br
Hidrólise ao ácido carboxílico
Tanto faz qual foi a maneira de inserção de um halogênio no Ca, o

produto a halogenado possui dois centros eletrofílicos. Esse tipo de
compostos pode ser utilizado em síntese orgânica. A natureza do
nucleófilo determinará se o ataque ocorrerá na carbonila (adição ou
substituição dependendo do grupo funcional) ou na ligação carbono-
halogênio (SN2). De maneira geral, nucleófilos moles preferem o ataque
em SN2 da ligação C-X e, nucleófilos duros preferem a C=O.
O O O
Br Nu
H 3O Nu
Br
Br2 SN2
Mas a reatividade da C=O também influencia. Por exemplo, se o

nucleófilo for básico e a carbonila for de um ácido carboxílico, a primeira
reação é a abstração do próton do COOH. Isso forma um carboxilato, que
é pouco eletrofílico e, a única reação possível é uma SN2 no C-X (a menos
que a espécie seja um nucleófilo muito forte – como organolítio- ela não
reage com o carboxilato). Outras espécies carboniladas não terão esse
problema.
O O
(CH3)2NH
Br
O O
Br NH(CH3)2


Nucleófilos mais fracos e moles como carboxilatos, preferem se
inserir, em SN2, no Ca que é o centro eletrofílico mais mole.
O O O
Br O
O
Br
O
Pode haver ainda uma E2, se a espécie utilizada for negativa, mas
agir somente como uma base. Isso ocorre, por exemplo, quando uma
espécie muito impedida estéreamente for utilizada (aqui as diferenças
de nucleofilicidade e basicidade devem ser revisadas!).
O O
Br terc-BuO
Br
terc-BuOH
E2 Composto
α,β- insaturado
7. Reações de alquilação de enóis, enolatos e derivados

Outras reações que ocorrem em enóis ou enolatos, além da
halogenação no Ca, é a alquilação. A alquilação ocorre quando se utiliza
um haleto de alquila, como eletrófilo, junto com um enol, enolato ou
outro reagente similar.
Quando um enolato (ou mesmo um enol) é utilizado, precisa-se
tomar cuidado com a competição entre O-reação x C-reação.
Geralmente, com haletos simples (aqueles que são bons substratos para
SN2), a C-reação leva vantagem, pois haletos de alquila são eletrófilos
moles e preferem reagir com o centro nucleofílico mais mole (Ca).


X X X
H 3C X R
Haleto de Haleto de Haleto de Haletos de alquila

metila alila benzila primários
Alquilam muito bem o Cα Alquilam bem o Cα
R2 R2
X R3 X
R1 R1
Haletos de alquila Haletos de alquila
secundários terciários
Alquilam o Cα Não alquilam o Cα

lentamente
Reações de alquilação são uma SN2 onde um enol ou enolato é o

nucleófilo. Bons eletrófilos para essas reações são eletrófilos menos
impedidos estéreamente. Esses eletrófilos serão agentes alquilantes
eficientes, realizando a alquilação do Ca de um enol, enolato ou espécie
similar.
Além de haletos, outros grupos abandonadores podem ser
utilizados em reações de alquilação e, podem, inclusive, afetar a
seletividade da C-Reação x O-Reação. Quanto mais eletronegtivo for o
grupo abandonador, mais duro fica o E+. Para C-alquilação temos a
ordem: RI > RBr > RCl > ROSO2R.
O metal que é o contra-íon de um enolato também afeta a
seletividade, metais mais fortemente associados ao oxigênio diminuem
a probabilidade de O-Reação (Li+ > Na+ > K+). Por outro lado, solventes
polares apróticos favorecem a O-Alquilação.
As reações de C-Alquilação são bastante importantes, pois levam
a formação de uma nova ligação C-C. A primeira etapa é a formação de
enol, enolato ou espécie similar. Após, essa espécie nucleofílica pode ser
alquilada com o agente alquilante de escolha.


O O O O
Br
LDA, THF
Br
A regiosseletividade de alquilação deve ser observada em cetonas

não simétricas, devido a competição de formação de enol/enolato
cinético ou termodinâmico, podendo levar a misturas. Principalmente
quando condições cinéticas, mais difíceis de serem controladas, são
utilizadas.
O O O
LDA, THF
MeI MeI
O O
Usar espécies equivalentes como silil enol éter, enaminas,

azaenolatos ou espécies dicarbonílicas, pode ser uma maneira de
controlar a regiosseletividade. Espécies nitrogenadas, como os
azaenolatos, geram preferencialmente espécies cinéticas, conforme já
comentado. A espécie carbonilada pode ser recuperada após hidrólise da
C=N.
NH NH NH
O N N N
NNH2 n-BuLi Br
HCl, H2O
NNH3


Enaminas também podem ser alquiladas e, são outra opção de
espécies equivalentes para nucleófilos cinéticos.
Ph
O NR2 1. Br O
R2NH O Ph
H+, cat 2. H2O
O
Hidrólise recupera o
composto carbonílico
Aminas secundáris cíclicas são, geralmente, utilizadas para

formar enaminas a partir do composto carbonílico. Assim, menor efeito
estéreo é obtido no nucleófilo formado. Após utilização, a carbonila pode
ser obtida a partir de enaminas, através de reação de hidrólise.
O N
H+, cat
N H 2O
H
Enamina
Aminas secundária mais utilizadas:

O
N N N
H H H
Pirrolidina Piperidina Morfolina
As enaminas apresentam a vantagem de haver maior controle de

alquilação. Por serem menos nucleofílicas do que enolatos (mas não do
que enóis) levam somente a produto de monoalquilação, enquanto com
enolatos pode haver polialquilação.
O O
1. Amina secundária
H+ (cat)
2. MeBr
3. HCl, H2O
O O O O OMe
1. LDA, THF
2. MeBr


Devido aos grupos alquilas ligados ao nitrogênio, é mais difícil
haver N-Alquilação do que O-Alquilação (em uma SN2 um nucleófilo
impedido não é bom). Somente se o eletrófilo for centrado em metila ou
carbono primário pouco impedido a N-alquilação pode competir.
N N O
R R
RX H3O+
Agentes alquilantes com bons

resultados para C-alquilação:
R R
X
X X
O
N N O
Me
MeI H3O+
N
Me
Agentes alquilantes mais simples, como MeI, reagem

significativamente com o nitrogênio. A reação, gera um sal quaternário
de amônio que é hidrolisado ao material de partida.
A alquilação ocorre em nucleófilos (enol/enolato ou similares)
derivados de cetonas, aldeídos e também de derivados desprotonados de
espécies contendo grupo imina, nitro, ciano, dentre outros. As iminas
podem formar um aza-enolato, que é eficientemente alquilado.
NH NH NH2 NH O
Base CH3Br
SN2
Hα CH3 CH3
* O centro eletrofílico C=NH é menos

eletrofílico que C=O, portanto há menor
chance de ataque da espécie negativa
como nucleófilo.
Qualquer grupo retirador que deixe o Ha ácido pode, se em meio

básico, levar à formação de um nucleófilo no Ca. Nitrilas contendo Ha


também podem ser desprotonadas, gerando um nucleófilo. O nucleófilo
formado pode ser eficientemente alquilado.
N N N
C Base C R2 X C
R1 H R1 R1 R2
Desprotonação Alquilação
O grupo ciano (CN) tem menor probabilidade de ataque da espécie

negativa como nucleófilo, pois é menos eletrofílico do que a carbonila.
Além disso, o ânion gerado na vizinhança do CN é geralmente, pouco
impedido estéreamente, pois o grupo CN é estreito e linear.
Assim como em compostos carbonílicos, uma base mais fraca
pode ser utilizada (como NaOH). Nesse caso, apenas uma porcentagem
será desprotonada a cada tempo.
Os ânions derivados de compostos contendo CN são tão bons
nucleófilos que reagem até mesmo formando um centro quaternário, o
que não é comum em uma SN2.
Carbono quaternário
Ph Cl
N Ph N Ph
NaH, DMF, -10 0C
CN O CNO
Ph
Observação: Sempre lembrando que o ataque desses ânions (enolatos ou

ânions como os derivados de compostos contendo CN) ocorre através de mecanismo
SN2.
Grupos nitro também deixam o hidrogênio do carbono adjacente

mais ácido e, geram nucleófilos em meio básico. Nitrocompostos não são
muito eletrofílicos no grupo nitro e, a espécie negativa age somente
como base. A espécie desprotonada formada é um ótimo nucleófilo.


Hα CH3
Base CH3Br
NO2 NO2
NO2 SN2
* Não há possibilidade * Nessa caso não * Nova ligação
de ataque nucleofílico há competição entre C-C formada.
no grupo nitro. C-Reação x O-Reação.
Quando enolatos, ou outros ânions similares ou derivados, podem

ser formados e na mesma molécula houver um grupo abandonador,
pode haver alquilação intramolecular, se isso levar a formação de um
ciclo estável. Isso ocorre, por exemplo, para a desprotonação a ao grupo
nitro.
NO2
K2CO3
Br NO2
benzeno
8. Como evitar a autocondensação de compostos carbonílicos

O que é Autocondensação? O enolato reagindo com o composto
carbonílico correspondente não enolizado. Esse tipo de reação será visto
em detalhes em material próprio.
O O O
Base fraca ...
Hα
A preocupação aqui deve ser como evitar a autocondensação, caso

não seja desejada, visto que podemos ter no meio, ao mesmo tempo, o
composto enolizado e o correspondente composto carbonílico.
E como evitar? Usando bases fortes e assegurando que todo
composto carbonílico seja enolizado. Funcionará se o enolato for estável
o suficiente para sobreviver até a completa alquilação. Enolatos de lítio
são exemplos disso.


Éster
Li
O -78 0C O
THF i-Pr2NH
R1
OR2 OR2
H R1
i-pr
Li N (LDA)
i-pr
Cetona
Li
O -78 0C O
THF i-Pr2NH
R1
R2 R2
H R1
i-pr
Li N (LDA)
i-pr
Com aldeídos essa estratégia de evitar a autocondensação,

geralmente, não funciona. Deve-se transformar o aldeído em enamina
ou silil enol éter, por exemplo. Isso reduz ou acaba com o sítio
eletrofílico e transforma a molécula em um nucleófilo sem risco de
autocondensação.
Deve-se, no entanto, lembrar que silil enóis éteres são menos
reativos do que um enolato e, na maioria das vezes, devem ser utilizados
na presença de catalisadores (ácidos de Lewis). Esses catalisadores
deixam o eletrófilo mais forte para suprir a baixa nucleofilicidade da
espécie sililada.


Etapa 1 1. MeSiCl
O Et3N OSiMe3
H H
Aldeído Silil enól éter
(eletrofílico) (Nucleófilo fraco)
Etapa 2
2. R-Cl
OSiMe3 OSiMe3
TiCl4 δ+
R Cl TiCl4 R
H H
O
ClSiMe3 TiCl4
H
R
Ácido de Lewis! Catalisador (regenerado ao final). Associa-se com o haleto de
alquila (ou outro eletrófilo) deixando-o mais eletrofílico. Como um carbocátion
pode sergerado, nesse caso, a reação pode ser uma SN1
(ao contrário das outras metodologias onde ocorre SN2)
Observação: As etapas 1 e 2 podem ser realizadas na sequência, até mesmo no mesmo

frasco reacional, sem que haja a necessidade de isolamento do silil enól éter.
As enaminas são mais reativas do que os silil enóis éteres e não

precisam de ácidos de Lewis catalisando a reação.
Base forte
NH2
LiNEt2
CHO
N THF, - 60 0C
H
Hα
(Cat)
Br
1. O O
O
O
N 2. H+, H2O
Li O
Hidrólise da enamina ao aldeído correspondente
O mecanismo operante entre uma enamina e um eletrófilo é,

portanto, uma SN2. Sendo assim, haletos terciários (ou outro eletrófilo
impedido estéreamente) não reagem como eletrófilos quando o
nucleófilo for enamina (ou outra espécie que reaja por SN2, como
enolatos). Por isso, quando se deseja que um eletrófilo impedido seja


inserido, o melhor reagente de escolha é o silil enol éter, que pode
reagir por SN1.
Outra estratégia, seria transformar o aldeído em uma imina e
desprotonar a imina, que é menos eletrofílica do que um aldeído. O
composto carbonílico pode ser, similarmente ao que ocorre com silil enol
éter ou enamina, recuperado por reação de hidrólise.
Aza-Enolato
CHO H 2N
H EtMgBr
N N
H (Cat) Mg
Br
BnCl H+, H2O

N Ph N Ph O
THF, Refluxo, 23 h MgBr
Ph Cl
9. Alquilação de ácidos carboxílicos e derivados

Ésteres são convenientemente desprotonados e reagidos com um
agente alquilante. Por serem menos eletrofílicos do que cetonas e
aldeídos, há menor probabilidade de ataque da espécie negativa como
nucleófilo na carbonila e, menor probabilidade de autocondensação. A
utilização de bases fortes e grupos susbstituintes do OR volumosos,
diminuem ainda mais a probabilidade de autocondensação. No exemplo
abaixo, utiliza-se uma base forte (LICA) e um substituinte maior em OR
(t-Bu).
O 1. LICA, -78 0C O
O 2. O
I
Agente alquilante
Li
N LICA
(Lithium N-isopropyl-N-Cyclohexylamine
ou N-isopropil-N-ciclohexilamideto de lítio)
Em ácidos carboxílicos, a desprotonação leva ao carboxilato

(hidrogênio do COOH é retirado). Essa espécie é pouco eletrofílica e


também retira elétrons com menor intensidade, deixando o Ha menos
ácido. Um segundo hidrogênio só é retirado se uma base muito forte for
utilizada e, um meio aprótico for empregado. Um exemplo, é uma
espécie de organolítio em meio anidro e aprótico. Essa espécie, mesmo
quando pouco impedida, pode agir primeiramente como base, na
presença do hidrogênio muito ácido do COOH. Após a retirada desse
próton, se a espécie for pequena pode ocorrer ataque ao carboxilado.
Esse ataque somente ocorre, pois o organometálico é uma espécie muito
nucleofílica. No entanto, espécies um pouco maiores (nem muito
impedida, como BuLi) podem preferir retirar o segundo próton,
principalmente se a dupla formada ficar conjugada com o resto da
molécula.
O O OLi
H
HO LiO LiO
BuLi H BuLi
OMe OMe OMe

OMe OMe OMe
O
1. I
HO
2. H2O
OMe
OMe
10. Alquilação de 1,3-dicarbonílicos

Por possuírem o hidrogênio entre as carbonilas muito mais ácido
do que os demais, não há competição entre os sítios desprotonação,
levando sem mistura a um único enolato. Esse enolato pode ser
convenientemente alquilado.
O O O O O O O O
MeI
R R R R
H H pKa > 20 Me
EtO
pKa 10-15


Bases mais fracas podem ser utilizadas, devido a maior acidez
desse próton, quando comparado a um Ha de compostos carbonílicos
simples. Isso simplifica a metodologia, evitando a necessidade de
sistemas anidros e apróticos necessários com bases mais fortes como
alquillítio ou LDA.
Espécies dicarbonílicas simétricas ou contendo dois grupos
funcionais diferentes, como éster e cetona, são bastante utilizadas.
O O O OH O O
EtO OEt EtO OEt HO OH
Malonato de dietila Ácido Malônico
O O O OH O O
OEt OEt OH
Aceto acetato de etila Ácido acetoacético
Ao utilizar grupos ésteres, deve-se tomar cuidado com a hidrólise

desse grupo. A hidrólise pode ocorrer, por exemplo, em caso de
utilização do íon hidróxido como base. Ao utilizar alcóxidos como base,
pode ocorrer a transesterificação. Sendo assim, caso se deseje evitar
isso, deve-se utilizar um alcóxido contendo o mesmo grupo alquila que o
éster utilizado. Pode ainda ocorrer de bases contendo amidetos levarem
a transformação em amidas.
O O O O O O
NaOEt, ETOH
OEt OEt OEt
BuBr
Br
Após utilizar o dicarbonílico como nucleófilo, o grupo éster pode

ser hidrolisado e convenientemente descarboxilado.


HCl H
O O O O aquecimento O O
NaOH, H2O
EtO O O
Hidrólise do éster
(meio básico)
Pode ser direto em meio ácido e aquecimento
OH O
O C O
OH OH
Para a descarboxilação ocorrer, o grupo carbonila vizinho atrai os

elétrons, que ficam com a saída do CO2. É necessário ter um grupo
aceptor de elétrons para ocorrer a descarboxilação.
H H
O O O
O O
X
Ácidos carboxílicos 1,3-dicarbonílicos, por exemplo,

descarboxilam diretamente em meio ácido, com transferência
intramolecular de próton.
H
O O OH O
30 0C
O R R R
Se o grupo carbonila vizinho for uma cetona, mais eletrofílica do

que um ácido carboxílico, a retirada dos elétrons deixados com a saída
do CO2 é favorecida e, a reação ocorre a temperatura ambiente ou um
pouco acima (exemplo acima com R = alquila). Caso, a carbonila vizinha
seja de um ácido carboxílico, por retirar com menor eficiência,
aquecimento deve ser utilizado.


H
O O 135 0C OH O
O OH OH OH
Sendo assim, compostos 1,3- dicarbonílicos contendo, pelo menos,

um éster (ou ácido carboxílico), podem gerar um nucleófilo sem
regiocompetição e, depois, podem ser convenientemente
descarboxilados. Essa característica pode ser uma interessante
alternativa sintética, quando for difícil controlar a regiosseletividade da
formação de enolatos em cetonas não simétricas, o que pode levar a
misturas de produtos.
No entanto, é difícil controlar o meio para obter o enolato cinético

quando o efeito químico de ambos os lados é tão similar.
É sempre mais fácil obter o termodinâmico.
O 1. LDA, THF OLi OLi

4
1 2 3
Condições Cinéticas!
2. MeI (SN2) O O
4 3 4
2 2
Alquilação do Cα 1 3 1
Pode levar à mistura.
1,3-Dicarbonilados podem ser utilizados como estratégia sintética

para não haver esse problema. Deve-se prestar atenção em alguns
pontos, já esclarecidos ao longo desse material:
* Um sistema básico mais fraco e mais fácil de usar pode ser empregado,
pois o hidrogênio entre as duas carbonilas é bem mais ácido;
* Um cuidado a ser observado, é a utilização de um OR na base igual ao
OR do éster para evitar transesterificação (e também evitar usar bases
contendo -OH para evitar hidrólise ao ácido carboxílico, nesse
momento);
*Quase sempre é melhor utilizar um éster, pois esse grupo facilita a
etapa de desprotonação, evitando a formação de carboxilato e,


necessidade de utilizar dois equivalentes de uma base forte (isso
aconteceria com um ácido carboxílico).
A partir dessas observações, o sistema 1,3- dicarbonílico pode ser
convenientemente aplicado na alquilação, por exemplo. Ao final, pode
ser descarboxilado levando a um único produto.
O O 1. NaOEt, O O O O
EtOH 1 2. MeI (SN2) 1
4 4
4 EtO 2 EtO 2
1 2 3
EtO 3 3
Alquilação do Cα
O O 3. NaOH O O 4. HCl, O
1 H2O 1 aquecimento
4 4 4 Produto
EtO 2 HO 2 2 único
3 3 -CO2 3
Hidrólise
Descarboxilação
11. Bibliografia
Material baseado ou retirado de:

Formação e Reações de Enóis Enolatos e Derivados

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Formação e Reações de Enóis Enolatos e Derivados

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

_____________________Profa. Dra.

Patrícia Bulegon Brondani (@patyqmc)

Compostos carbonílicos, quando em solução, se apresentam em

A razão da maior estabilidade da forma carbonilada em

A reação de enolização, portanto, é a conversão de compostos

Qualquer centro estereogêneo a à carbonila pode sofrer

OEt OEt OEt

No entanto, no meio biológico temos um exemplo de classe de

Permanece, não havendo enolização!

H NH2 Sítio ácido! H NH2

Em meio ácido, a protonação ocorre no NH2, que é o sítio básico da

Outra opção para enolizar um aminoácido, é transformar o grupo

Agora esse é o sítio ácido!

1. Nucleofilicidade de enol e enolato

Então, deve-se tomar cuidado, pois a forma carbonilada é

Para saber qual base utilizar e assim gerar um enolato no meio,

pKa ~ 20 pKa ~ 25 pKa ~ 10

pKa ~ 25 pKa ~ 30 pKa ~ 17

Observação: O enolato derivado de uma imina é, na verdade, chamado de azaenolato,

Bases muito fortes, geralmente, possuem nitrogênio ou carbono

K+-NH2 ou Na+ -NH2 Organometálicos volumosos

Solventes apróticos devem ser combinados com essas bases, para

Observação: Orbitais moleculares de sistemas conjugados (parte conjugada somente)

Orbitais Moleculares Ψ do ânion alila Orbitais Moleculares Ψ do ânion enolato

OMΨ2 (HOMO) O OMΨ2 (HOMO)

Em um ataque nucleofílico, o OM mais importante é o HOMO. O

Reação de substituição acílica

Reação de Substituição no Cα:

Enóis, são menos nucleofílicos do que enolatos, mas também

3. Competição: Abstração do Ha x Ataque nucleofílico à carbonila

são bases fortes e nucleófilos fracos. Mesmo organometálicos

4. Enóis, enolatos e espécies equivalentes

N -M + O-K+ O-(Al+, Zn+ ou BR2*) NR2 OSiMe3 OAc

Os Aza-enolatos ou as metalo-enaminas podem ser obtidas a

Enamina É comum em síntese orgânica usar

Os Silil Enol éteres (ou Enolatos de Silício) podem ser

Essas espécies podem ainda ser geradas a partir de geração

Como o silício é menos reativo do que um metal, ou mesmo do que

O Retirada do HA ou B leva ao O-+M

O mesmo ocorre para a formação de enóis, em meio ácido.

Enolato conjugado Não formado!

* Dupla mais substituída;

* Dupla menos substituída;

Para que ocorra a formação do enolato cinético deve-se evitar a

Essas bases podem ser preparadas in situ, através da amina

Espécie pequena: poderia levar ao ataque nucleofílico!!!

pKa ~20 Enolato Cinético pKa ~36

Para que ocorra a formação do enolato termodinâmico deve-se

pKa ~20 Enolato Cinético pKa ~15

Uma comparação da taxa de formação (%) dessas espécies, sob

Base Temperatura Controle Razão (A:B)

A primeira coisa a ser observada sobre as condições reacionais é a

Outra explicação possível, reside no fato de que o enol mais

Composto carbonílico Enol favorecido

Se o silil enól éter for tratado com um reagente organometálico

Observação: Um fato a ser notado é que eletrófilos de silício só levam a reação no

A formação de enaminas ocorre, preferencialmente, com a

Na reação de formação de enaminas, apesar do controle

Menor impedimento estéreo

Outra maneira de modular a regiosseletividade desejada é a

Carbono eletrofílico também!

Se cetonas a,b-insaturadas forem submetidas a metodologia de

Li + NH3(l) à e-NH3(l) + Li+