Acta Farm.

Bonaerense 24 (3): 458-67 (2005) Revisiones

Recibido el 9 de abril de 2005
Aceptado el 18 de abril de 2005

Cápsulas Duras com Enchimento Líquido ou Semi-sólido:

Uma Revisão sobre sua Produção
e Aplicação na Liberação de Fármacos
Jonatas Martins DE LUCCA 1, Rodrigo Maculam TEIXEIRA 1,
Helder Ferreira TEIXEIRA 2 & Letícia Scherer KOESTER 1*
1 Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Centro de Ciências da Saúde,
Departamento de Ciências Farmacêuticas, Campus Universitário Trindade,
CEP 88.040-900, Florianópolis, SC, Brasil.
2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Faculdade de Farmácia,

Av. Ipiranga, 2752, CEP 90.610-000, Porto Alegre, RS, Brasil.

RESUMO. O presente trabalho tem por objetivo realizar uma revisão da literatura acerca das cápsulas
duras que contém enchimento líquido ou semi-sólido. Aspectos gerais sobre os processos de produção, ti-
pos de invólucros disponíveis, adjuvantes compatíveis, bem como produtos desenvolvidos, são descritos na
primeira parte desta revisão. Em uma segunda parte, são apresentados estudos envolvendo sua aplicação
na liberação de fármacos. Por fim, este artigo demonstra que esta forma farmacêutica apresenta uma série
de vantagens, tais como melhoria de biodisponibilidade e a possibilidade de promover liberação modifica-
da dos fármacos veiculados, por meio de sistemas multifases.
SUMMARY. “Liquid or Semi-solid Filled Hard Capsules: A Review Concerning its Production and Application
on Drug Release”. The present work has the aim to review the literature about hard capsules, which have liquid
or semi-solid content. General aspects concerning production processes, capsule types, adjuvants allowed as well
as developed products are described in the first part of this review. Secondly, studies concerning its application
on drug release are addressed. Finally, this paper demonstrates that this dosage form presents many advantages
such as the improvement of bioavailability as well as the possibility to perform a modified release of drugs
through multiphase systems.

INTRODUÇÃO matrizes semi-sólidas (lipofílicas e hidrofílicas).

As cápsulas duras, juntamente com os com-
primidos, são as formas mais correntes de admi-
nistração oral de medicamentos. Na produção
de cápsulas em escala industrial, é amplamente
reconhecido que formulações sólidas ou pulve-
rulentas são incorporadas em cápsulas gelatino-
sas duras, enquanto líquidos devem ser incorpo-
rados em cápsulas gelatinosas moles, que são
seladas durante o processo de enchimento 1-3.
Por outro lado, a selagem de cápsulas duras po-
de ser realizada, permitindo a incorporação de
líquidos 4-7.
O uso de cápsulas duras com o propósito de
veicular líquidos é uma estratégia ainda pouco
explorada industrialmente, embora se apresente
bastante promissora para a administração de fár-
macos ou outras substâncias, os quais podem
ser incorporados a um veículo, líquido, ou em
Inicialmente, o uso dessas cápsulas era indicado
para substâncias de baixo ponto de fusão, que
eram instáveis ao oxigênio ou umidade, ou que
requeriam um aumento da absorção por via
oral. Hoje, sabe-se que essa forma farmacêutica,
além de promover um incremento da biodispo-
nibilidade, quando comparada aos comprimi-
dos, se constitui em um método simples de se
obter diferentes perfis de liberação a partir de
uma dose unitária 5-8. A tecnologia de obtenção
dessas cápsulas também é mais simples, quando
comparada à utilizada na obtenção de cápsulas
gelatinosas moles e, no que se refere ao enchi-
mento com pós, os problemas de variação de
peso são reduzidos, e a contaminação cruzada é
praticamente eliminada 5,8,9. Ainda é pouco ex-
plorada comercialmente a promoção da ab-
sorção de fármacos através do sistema linfático

PALAVRAS CHAVE: Biodisponibilidade, Cápsulas duras, Enchimento líquido, Enchimento semi-sólido, Libe-
ração modificada.
KEY WORDS: Bioavailability, Hard capsules, Liquid filling, Modified release, Semi-solid filling.
* Autor a quem dirigir a correspondência. E-mail: leticiakoester@gmx.net

458 ISSN 0326-2383


intestinal, por meio do uso de materiais lipídi-
cos como adjuvantes, assim como sistemas auto-
emulsionantes e microemulsões, os quais po-
dem ser veiculados nestas cápsulas 4,5,10-13.
Alguns produtos já se encontram disponíveis
no mercado mundial, principalmente no Japão,
e duas grandes empresas estão investindo nessa
forma farmacêutica, fornecendo cápsulas, ma-
quinário e assessoria técnica: Capsugel e Shio-
nogi Qualicaps. Outras empresas, de médio por-
te, que atuam na área de desenvolvimento e
produção de produtos são a Encap Drug Deli-
very (Escócia), a Rentschler Pharma (Alemanha),
e a Pharmaceutics International (Estados Uni-
dos). Há um centro de pesquisa e desenvolvi-
mento do grupo Alembic, uma das maiores in-
dústrias farmacêuticas da Índia, denominado
BioArc Research Solutions, que também investi-
ga esse tipo de formulação. A Fig. 1 mostra cáp-
sulas duras transparentes ou opacas, contendo
formulações líquidas 9.
Neste contexto, o presente artigo tem por
objetivo revisar o uso das cápsulas duras com
enchimento líquido ou semi-sólido, e descreve,
em uma primeira parte, aspectos gerais da fabri-
cação dessas formas farmacêuticas, apresentan-
do as vantagens de sua utilização. Em uma se-
gunda parte, é abordada a aplicação destas cáp-
sulas na liberação de fármacos, investigada em
diversos estudos científicos nas últimas décadas.
A B
Figura 1. Cápsulas duras com enchimento líquido:
(A) transparentes; (B) opacas, contendo tira de sela-
gem (Modificado de Encap Drug Delivery 9).
ASPECTOS GERAIS DA FABRICAÇÃO DE
CÁPSULAS DURAS COM ENCHIMENTO
LÍQUIDO/SEMI-SÓLIDO
Tecnologia de obtenção
De forma geral, a tecnologia para enchimen-
to de cápsulas com líquidos existe desde mea-
dos de 1800, e o uso desta forma era popular
até o início de 1900, mas problemas de abertura
das cápsulas e vazamento ocasionaram a inter-
rupção de seu uso. Com o desenvolvimento do
sistema de travamento de cápsulas, pela Eli Lilly
& Co, em 1960, houve um progresso neste senti-
do, mas apenas com a selagem das cápsulas, por
meio da aplicação de uma fita entre corpo e
acta farmacéutica bonaerense - vol. 24 n° 3 - año 2005
tampa, foi possível veicular líquidos em cápsulas
duras sem que houvesse perda do conteúdo 6,7.
A tecnologia de selagem por aplicação de
uma fita nas cápsulas gelatinosas duras surgiu
em 1950, e foi desenvolvida para impedir falsifi-
cações, e também a separação de cápsulas con-
tendo pós, antes mesmo da invenção do sistema
de travas 5,6, porém, segundo Jones 6, inicial-
mente não promovia uma selagem hermética.
No processo de aplicação da fita, as cápsulas
são primeiramente retificadas e passadas uma
ou duas vezes sobre um disco que gira em um
banho de gelatina. Uma quantidade de gelatina
é coletada pelo disco e aplicada à junção da
tampa e do corpo. Por fim, as cápsulas perma-
necem em portadores individuais para a seca-
gem. A Fig. 1B demonstra o aspecto da tira, que
pode ter diferentes cores, com vistas a facilitar a
identificação 5,6,9. A Shionogi Qualicaps desen-
volveu equipamentos (Hicapseal®) e um siste-
ma (Qualiseal®) com essa finalidade 6,14.
Outra tecnologia de selagem, desenvolvida
pela Capsugel, e designada LEMSTM (Liquid En-
capsulation by Micro Spray), consiste na apli-
cação de um micro spray de solução hidroalco-
ólica na área entre o corpo e a tampa da cápsu-
la, o que abaixa o ponto de fusão da gelatina,
promovendo a junção entre as partes. Cada cáp-
sula é pulverizada individualmente e a secagem
ocorre suavemente em um cilindro giratório 4,5.
Allen et al. descrevem a possibilidade de se-
lagem de cápsulas por fita de gelatina, pelo uso
do agente molhante líquido na área entre corpo
e tampa, ou ainda por simples fusão entre tam-
pa e corpo. De uma forma mais artesanal, cáp-
sulas de uso extemporâneo podem ser seladas
pela imersão das cápsulas e revestimento da fa-
ce interna da tampa com uma solução de gelati-
na morna, momentos antes do fechamento.
A maioria das máquinas de enchimento de
cápsulas pode ser modificada para permitir o
envase de líquidos à temperatura ambiente ou à
quente. Existem equipamentos fabricados pela
Bosch, Harro Hoefliger, IMA (Zanasi), Shionogi
Qualicaps, entre outros 5,6. Em 1980, Walker et
al. 15 e, posteriormente, McTaggart et al. 16 des-
creveram a adaptação de uma encapsuladora
Zanasi LZ64, por meio da substituição do funil e
dosador de pós por uma bomba de enchimento
de líquido. A transposição de escala de pro-
dução pode ser alcançada aumentando-se o nú-
mero de bombas. Há 30 anos, Thompson e
Cunningham 17 já pesquisavam o enchimento
manual de cápsulas com líquidos. Os autores
desenvolveram um equipamento de bancada
459
DE LUCCA J.M., TEIXEIRA R.M., TEIXEIRA H.F. & KOESTER L.S.

que permitia o envase de soluções e suspensões
em cápsulas de gelatina para posterior adminis-
tração em animais. Como as cápsulas de gelati-
na amoleciam em contato com o meio aquoso,
os autores verificaram que a adição de gelatina
em pó previamente à adição de água, além do
armazenamento a 9 °C, reduzia o amolecimento.
Quando estocadas à -9 °C, as cápsulas eram ra-
pidamente congeladas e permaneciam estáveis
por mais de seis semanas.
Cabe mencionar que são poucos os compo-
nentes particulares que uma máquina de encap-
sular líquidos necessita, a citar: um recipiente
com homogeneizador, geralmente encamisado
para proporcionar aquecimento; uma bomba
volumétrica, que pode ser mecânica ou pneu-
mática, de dosagem precisa; e um sistema de
detecção da presença de cápsulas 6,7.
quidos) Hibar e de uma máquina de selagem
com fita desenvolvida pela Shionogi Qualicaps 6.
O processo de fabricação de cápsulas gelatino-
sas moles é mais complexo e o custo de insta-
lação, mais elevado 18. Por isso, este tem sido
terceirizado pelas empresas, o que dificulta o si-
gilo durante o trabalho de desenvolvimento 5.
Adjuvantes compatíveis
Não há praticamente diferenças entre os ad-
juvantes utilizados em cápsulas gelatinosas du-
ras e moles. Entretanto, aqueles usados para
cápsulas duras podem ter ponto de fusão maior
que 37 °C no momento do enchimento, sendo
que a temperatura máxima recomendada é de
70 °C. O uso de tais veículos em cápsulas moles
não é permitido, pois estas são seladas a 37 °C
4,6,7. A Tabela 1 apresenta alguns adjuvantes que

Pode-se ressaltar duas grandes vantagens da
utilização desta tecnologia. A primeira corres-
ponde à diminuição do risco de contaminações
cruzadas e, conseqüentemente, ao aumento da
segurança para os operadores de máquinas,
uma vez que não há geração de pós no proces-
so de produção 6,8,13. A segunda está relaciona-
da à facilidade na execução do trabalho de ban-
cada e na transposição de escala 6,8,9,13. Em uma
menor escala, os líquidos podem ser envasados
nas cápsulas com o uso de uma seringa. Já em
escala piloto, existem vários equipamentos dis-
poníveis, a exemplo da encapsuladora (para lí-
podem ser utilizados nas cápsulas duras.
Entretanto, alguns adjuvantes são incompatí-
veis com o invólucro das cápsulas gelatinosas
duras, principalmente quando presentes de for-
ma isolada. Dentre estes encontram-se: etanol,
glicerina, glicofurol 75, monoglicerídeos de ca-
deia média, polietilenoglicóis com peso molecu-
lar inferior a 4000, Pharmasolve®, propilenogli-
col, Span 80®, Transcutol P® 4,5. Portanto, é ne-
cessário realizar um estudo de otimização das
proporções destes adjuvantes nos veículos das
cápsulas. Alguns estudos já foram feitos no sen-
tido de definir a proporção de água passível de

Tipo de material Exemplos

Líquidos lipofílicos
Óleos hidrogenados
Triglicerídeos de cadeia média e seus ésteres Akomed E® e R®, Bergabest®, Captex 300®, 350®, 355®,
Macrogóis
Glicerídeos de polietilenoglicóis
Gliceril-ésteres de ácidos graxos
Tensoativos, agentes solubilizantes
Agentes espessantes e veículos semi-sólidos
Tabela 1. Exemplos de adjuvantes utilizados em cápsulas duras
Óleos: amendoim, rícino, algodão, milho, oliva, soja, girassol,
gergelim. Laurato de propilenoglicol (Lauroglycol FCC®),
Monolinoleato de glicerila (Maisine 35-1®), monooleato de
glicerila (Peceol®)
Amendoim, rícino, algodão, soja, palma
Labrafac CC® e PG®, Miglyol 810®, 812®, 829®, 840®,
Myritol®, Neobee M5®, Nesatol®, Softisan 645®, Waglinol
3/9280®
(PM > 4000) Carbowax®, Lipoxol®, Lutrol E®, Pluriol E®
Oleil-6 (Labrafil M 1944 CS®), linoleil-6 (Labrafil M2125 CS®),
capril-caproil-8 (Labrasol®), lauroil-32 (Gelucire 44/14®),
stearoil-32 (Gelucire 50/13®)
Gelucire 33/01®, 39/01®, 43/01®
Éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol HP®),
monoestearato de glicerila (Imwitor®), Dioleato de 6-poliglicerol
(Plurol oleique CC497®), derivados de óleo de rícino com
polioxietileno (Cremophor RH40®), Poloxamer 124® e 188®,
Softigen 701® e 767®, Tagat TO®, Tween 80®.
Álcool cetoestearílico, álcool cetílico, beenato de glicerila
(Compritol 888 ATO®), dióxido de silício coloidal.
4-6.

460

ser incorporada nas formulações, pois deve
existir um balanço, no complexo processo de
difusão existente entre formulação, invólucro e
umidade do ambiente.
Por exemplo, Kuentz & Röthlisberger 19 ana-
lisaram a textura de cápsulas de gelatina dura
contendo dois tipos de formulações, com e sem
água. A primeira, uma mistura de polietilenogli-
col 400 (Polyglykol 400®) e polivinilpirrolidona
(PVP, Povidone K17®), e a segunda, glicerídeos
do macrogol cáprico e caprílico (Labrasol ® )
contendo até 3 % de dióxido de silício coloidal
(Aerosil® 200). Em relação ao primeiro modelo,
hidrofílico, foram produzidas e avaliadas formu-
lações de concentrações diferentes, onde a
maior quantidade de água era de 37,5%. No se-
gundo modelo, anfifílico, a maior concentração
de água foi de 15%. As cápsulas foram armaze-
nadas em folhas de alumínio (simulando um
blister) à 25 °C e 60% de umidade relativa, por
uma ou duas semanas (até atingir o equilíbrio).
O primeiro tipo de formulação apresentou uma
variação de massa de ± 2%, o que é aceitável
para cápsulas de gelatina dura. As formulações
sem adição de água apresentaram um aumento
em sua massa. As cápsulas com 12,5% (v/v) de
água, entretanto, demostraram uma pequena di-
minuição de peso. Esta mudança foi mais acen-
tuada para as cápsulas com concentrações maio-
res de água. Quanto à rigidez, as cápsulas sem
acréscimo de água tiveram um aumento, en-
quanto que as cápsulas com adição de água
mostraram uma diminuição. Para esse primeiro
modelo, a concentração de água considerada
adequada foi de 10 a 12% (v/v), dependendo da
quantidade de PVP. Quanto ao segundo mode-
lo, este se comportou de forma semelhante ao
anterior, onde as cápsulas sem adição de água
apresentaram um aumento na rigidez e na mas-
sa, e as que receberam água, o contrário. Para
esse tipo de modelo a quantidade de água ideal
é de 4 a 6%, dependendo da concentração de
Aerosil® 200. Formulações líquidas hidrofílicas
ou anfifílicas são freqüentemente recusadas por
serem incompatíveis com cápsulas. Este estudo
demonstrou que é possível veicular formulações
que contenham concentrações adequadas de
água.
Outra limitação refere-se ao uso de tensoati-
vos. Formulações contendo altas concentrações
de tensoativos apresentam problemas de vaza-
mento. Esse fenômeno é provavelmente causa-
do pela remoção de água da estrutura protéica
da gelatina, resultando na perda da flexibilidade
do invólucro, mas pode ser minimizado pela in-
acta farmacéutica bonaerense - vol. 24 n° 3 - año 2005
clusão de pequenas quantidades de água (5%) e
glicerol (5%) 20. Cole et al. 20 avaliaram a in-
fluência do uso de tensoativos na biodisponibili-
dade de d-α-tocoferol e acetato de d-α-tocoferol
(vitamina E) e β-caroteno. No estudo, utilizan-
do-se este recurso, as cápsulas foram estáveis
por três meses. Cremophor EL® foi o tensoativo
selecionado, pois foi o que melhor solubilizou
as preparações de vitamina E. Os resultados
confirmaram que os tensoativos não-iônicos po-
dem atuar substituindo os ácidos biliares in vivo
e promover um aumento na dissolução e biodis-
ponibilidade de substâncias pouco solúveis.
Propriedades reológicas do conteúdo
As formulações para o enchimento de cápsu-
las gelatinosas duras podem ser líquidos Newto-
nianos, géis tixotrópicos, ambos envasados à
temperatura ambiente 21, e sistemas termo-regu-
láveis, que em temperaturas elevadas de enchi-
mento (70 °C), são líquidos, e à temperatura
ambiente são sólidos 22. As formulações tixotró-
picas ou termo-ajustáveis eliminam a necessida-
de de selagem das cápsulas 6,7,21.
Problemas de variação de peso têm sido re-
lacionados à viscosidade da formulação na tem-
peratura de enchimento 22,23. Uma viscosidade
entre 0,01 e 25 Pa.s normalmente apresenta um
envase satisfatório, sendo que o limite máximo
de viscosidade é determinado pelas característi-
cas das bombas 23.
Como a dissolução do fármaco no veículo
tem uma influência sobre a reologia do sistema
disperso, esta pode influenciar o envase do ma-
terial. Assim, os efeitos da fase dispersa no en-
chimento líquido foram investigadas por Rowley
et al. 23. Lactose foi escolhida como modelo de
substância de baixa solubilidade em polietileno-
glicol, nas temperaturas típicas de enchimento.
Primeiramente, os autores avaliaram a va-
riação de peso das cápsulas após enchimento
apenas com os diferentes veículos, Dynafill®,
Lutrol F68® (copolímeros de polióxietileno-po-
lióxipropileno) e Dynasan-114® (triglicerídeo de
ácido miristílico) e polietilenoglicóis (PEG) de
diferentes pesos moleculares (6000, 8000, 10000
e 20000). Destes, apenas o PEG 20000 e Dyna-
san-114 ® apresentaram problemas de enchi-
mento. Com o PEG 20000 foi observado um co-
eficiente de variação de 3,8% no peso das cáp-
sulas, o que foi atribuído à formação de “pon-
tes” durante o envase, como pode ser visualiza-
do na Fig. 2. Este fato também foi observado
em um estudo realizado por Hawley et al. 22. Já
o Dynasan-114® não ocasionou um coeficiente
461
DE LUCCA J.M., TEIXEIRA R.M., TEIXEIRA H.F. & KOESTER L.S.
Figura 2. Representação da formação de pontes entre
as cápsulas durante o envase de PEG 20000 fundido
(Modificado de Rowley et al. 23).
de variação elevado, mas houve vazamento na
bomba e esguicho durante a liberação do bocal
de enchimento. Após, os autores avaliaram os
coeficientes de variação obtidos com o enchi-
mento de dispersões de lactose (α-monoidrata-
da), de maior e menor faixa granulométrica, nos
polietilenoglicóis de diferentes pesos molecula-
res. Os resultados demonstraram que o tamanho
de partícula e o peso molecular da fase disper-
sante e, conseqüentemente, a viscosidade resul-
tante, afetam o processo de enchimento. Segun-
do Cole 4, o tamanho de partícula do fármaco
em suspensão deve ser inferior a 50 µm.
Tipos de invólucros
A gelatina é obtida a partir do colágeno da
pele e ossos de animais, geralmente bovinos, e
constitui o material tradicional para a fabricação
de cápsulas duras 3,13,24,25. A cápsula gelatinosa
dura para líquidos possui a mesma composição
que a cápsula utilizada para pós, e compreende
gelatina, água e agentes corantes e opacifican-
tes. Porém, para que haja uma selagem eficien-
te, é importante que o material de enchimento
não penetre na zona entre o corpo e a tampa da
cápsula. Para auxiliar neste sentido, a Capsugel
e a Shionogi Qualicaps desenvolveram cápsulas
especiais, designadas LicapsTM e Posilok®, res-
pectivamente. Além disso, para evitar derrama-
mento durante o enchimento, as cápsulas de-
vem ser envasadas até 90% de sua capacidade 4-6.
Cabe ressaltar que, no caso das cápsulas que
contém líquidos, há um contato mais íntimo en-
tre o conteúdo e o invólucro, o que aumenta a
possibilidade de migração e interações. Compa-
rando-se as cápsulas gelatinosas moles e duras,
o potencial de interação é maior para as moles,
isto porque elas apresentam um invólucro mais
espesso e que contém plastificante (geralmente
30% de glicerol), além da gelatina e água, o que
462
as tornam mais suscetíveis à umidade e à mi-
gração do veículo 4-8.
A água presente nas cápsulas gelatinas du-
ras, geralmente em uma concentração de 13%,
atua como plastificante, conferindo certa flexibi-
lidade. Entretanto, interações indesejadas po-
dem ocorrer na presença de adjuvantes higros-
cópicos, o que fez com que se buscasse utilizar
outros tipos de materiais para essas cápsulas
6,7,25. Adicionalmente, a busca por alternativas
devido a questões religiosas ou nutricionais,
bem como por segurança em relação à encefa-
lopatia espongiforme transmissível e outras do-
enças, aumentaram esta necessidade 9,13,14. Entre
os tipos de invólucro encontram-se: a hidroxi-
propilmetilcelulose (HPMC), que por ser de ori-
gem vegetal, tem sido uma tendência de merca-
do 18, além da gelatina derivada de peixe, gelati-
na humana, e gelatina derivada do amido.
As cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose
(HPMC) têm sido recomendadas para o envase
de líquidos. Nessas cápsulas, a água, presente
em concentrações menores, 4-6%, está adsorvi-
da à superfície, e não atua como plastificante.
Logo, mesmo que a concentração de água seja
reduzida a menos que 1%, a cápsula não se tor-
nará quebradiça 6,7,24,25. Além disso, as cápsulas
de HPMC podem ser envasadas à temperatura
ambiente ou mais elevada, não sofrem ligações
cruzadas, não possuem a vulnerabilidade da ge-
latina aos aldeídos, e ainda podem tolerar as
formulações termo-ajustáveis que contêm cinco
a dez por cento de água (que amolecem as cáp-
sulas de gelatina) 14,24. Uma restrição é a sua
maior permeabilidade ao oxigênio atmosférico
do que os invólucros de gelatina. Isto deve ser
observado no caso de substâncias sensíveis à
oxidação, tais como o óleo de prímula 14. Ainda,
segundo Bowtle 14, a selagem dessas cápsulas
só pode ser realizada com a aplicação de uma
fita (Sistema Qualiseal®). Um aspecto abordado
por Jones 25 é o fato de que cada fabricante uti-
liza seu próprio processo de gelificação, paten-
teado, na produção dos invólucros de HPMC.
Isto faz com que nem todas as cápsulas de
HPMC sejam intercambiáveis, pois o processo
de gelificação influencia a solubilidade da cáp-
sula em diferentes valores de pH. As cápsulas
de HPMC estão disponíveis comercialmente pela
Capsugel, Shionogi Qualicaps e Su Heung, sob
as denominações de Vcaps®, Quali-V® e EMBO
Caps VG®, respectivamente 13,26,27.
As escamas dos peixes representam uma
fonte alternativa para o colágeno e dois tipos de
gelatina estão disponíveis comercialmente. A ge-

latina de peixe de água morna e a de peixe de
água fria. Suas estruturas químicas principais
(cadeias de polipeptídeos) são similares àquelas
da gelatina de mamíferos, mas as de peixes de
água morna apresentam níveis relativos dos
aminoácidos prolina e hidroxiprolina (importan-
tes para a formação de gelatina), mais próximos
aos do colágeno de mamíferos. Entretanto, as
principais restrições ao uso desta gelatina são a
disponibilidade limitada e custo elevado, além
da não inclusão nas farmacopéias. A segurança
com relação às pessoas com alergia aos peixes
ainda deve ser determinada 13,14.
A gelatina “humana”, desenvolvida pela Fi-
broGen, Inc. (São Francisco, EUA), por meio de
uma tecnologia de expressão transgênica em
plantas, produz o colágeno precursor da gelati-
na. A exploração comercial dependerá do de-
senvolvimento de sistemas de produção em
grande quantidade, de um produto com alta
qualidade 13.
Ainda, Burns et al. 28 citam o uso de cápsulas
de amido de batata, designadas Capill®, para
veicular um sistema de liberação bifásica de
propranolol (HALOTM), em um estudo descrito
na segunda parte deste trabalho. Segundo os
autores, o uso destas cápsulas é interessante
quando se deseja realizar um revestimento enté-
rico, pois estas apresentam melhor aderência a
filmes, quando comparadas às cápsulas gelati-
nosas.
Produtos desenvolvidos
As cápsulas gelatinosas duras com enchi-
mento líquido são facilmente moduladas em re-
lação à liberação de substâncias ativas e melho-
ria da biodisponibilidade. Uma simples mu-
dança nos adjuvantes geralmente aumenta ou
diminui essas propriedades, e alguns equipa-
mentos permitem o envase de mais de um tipo
de material, aumentando a possibilidade de for-
mulações 7.
Neste sentido, é possível se obter sistemas
bifásicos ou mesmo multifásicos. Um exemplo é
o DuoCapsTM, desenvolvido pela Encap Drug
Delivery 8,9. Neste sistema, uma cápsula é colo-
cada dentro de outra, maior, as quais ainda po-
dem ser revestidas, promovendo uma liberação
pulsátil ou bimodal, ou mesmo possibilitando a
incorporação de substâncias incompatíveis 13. A
Fig. 3 apresenta este tipo de cápsula. Outros sis-
temas desenvolvidos pela empresa são as Chew-
CapsTM, AbusolveTM e Organic SachetTM. As pri-
meiras são cápsulas mastigáveis, que contém
uma matriz semi-sólida, de sabor agradável.
acta farmacéutica bonaerense - vol. 24 n° 3 - año 2005
Figura 3.
DuoCaps’
(Modificado de
Encap Drug
Delivery 9).
Neste caso, a permeabilidade da HPMC, que
constitui o invólucro, é uma vantagem, pois o
odor pode ser percebido. As cápsulas patentea-
das de AbusolveTM têm o propósito de solucio-
nar o uso indevido de fármacos como o flunitra-
zepam. Este tipo de formulação flutua em mistu-
ras de água e álcool, e não se dissolve em líqui-
dos gelados. Devido aos excipientes semi-sóli-
dos utilizados, torna-se também impossível reti-
rar o conteúdo com uma seringa. O Organic Sa-
chetTM é uma cápsula de HPMC de maior volu-
me (3-5 mL), que pode ter uso veterinário ou
outras aplicações, tais como carrear uma dose
única de creme dental 8,9,13.
Segundo Jones 6, o número de produtos que
chegou ao mercado não refletiu o trabalho de
pesquisa e desenvolvimento despendido na
aplicação desta tecnologia. Alguns dos produtos
já lançados foram: Aprical® (nifedipino), Arko-
farma (óleos de plantas), Captoril® (captopril e
ácido ascórbico), Colpermin® (óleo de hortelã-
pimenta), Danthron (dantron e Poloxamer 188),
Piascledine ® (óleos de abacate e soja),
Solufen® (ibuprofeno) e Vancocin® (cloridrato
de vancomicina) 4,5,29. O produto Piascledine®,
por exemplo, contém uma mistura dos óleos de
abacate e soja para o tratamento de desordens
da pele, e teve seu processo de produção redu-
zido, de cinco etapas para a obtenção de um
comprimido, a simples mistura e enchimento 5.
Já a vancomicina teve sua estabilidade aumenta-
da quando formulada na forma de uma matriz
semi-sólida de polietilenoglicol 6000
(Vancocin® Matrigel) 6.
APLICAÇÃO DAS CÁPSULAS DURAS COM
ENCHIMENTO LÍQUIDO/SEMI-SÓLIDO NA
LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
Os estudos descritos a seguir demonstram a
aplicação destas formas farmacêuticas no au-
mento da biodisponibilidade e controle da libe-
ração de fármacos. Merecem destaque as inves-
tigações acerca do propranolol, que reúnem os
dois objetivos, sendo que o aumento da biodis-
ponibilidade ocorreria por meio da promoção
da absorção pelo sistema linfático intestinal, a
qual evita o metabolismo de primeira passagem.
A via de absorção linfática intestinal é aquela
463
DE LUCCA J.M., TEIXEIRA R.M., TEIXEIRA H.F. & KOESTER L.S.
pela qual lipídeos oriundos da dieta, vitaminas
lipossolúveis e outros componentes, bem como
fármacos lipofílicos, podem ter acesso à circu-
lação sistêmica. Porter & Charman 10, e Hum-
berstone & Charman 12 apresentam revisões
aprofundadas sobre esse tema.
Burns et al. 30 investigaram a liberação de
propranolol a partir de cápsulas duras com en-
chimento líquido, que constituem o sistema pa-
tenteado HALO™, revestidas com copolímero
de ácido metacrílico (Eudragit® L 100). Este sis-
tema de liberação foi desenvolvido para melho-
rar a biodisponibilidade de fármacos que sofrem
extenso metabolismo de primeira passagem, co-
mo o propranolol. Trata-se de um sistema bifási-
co, constituído por uma porção de liberação rá-
pida e outra de liberação sustentada. A porção
rápida contém fármaco dissolvido em ácido
oléico, o qual promove a absorção linfática, evi-
tando o metabolismo de primeira passagem. A
liberação sustentada é garantida por uma matriz
semi-sólida que sofre erosão, preparada a partir
de Gelucire®. O Gelucire® é uma base anfifíli-
ca, de glicerídeos poliglicosilados que está dis-
ponível como produtos semi-sólidos a sólidos,
de diferentes pontos de fusão, e valores de EHL,
e, portanto, capaz de promover diferentes velo-
cidades de liberação 31. O revestimento entérico,
proporcionado pelo Eudragit®, é necessário pa-
ra que se mantenha a liberação bifásica.
No estudo, os autores avaliaram a eficiência
do revestimento entérico por meio de testes de
desintegração e dissolução. Os resultados de-
monstraram que um revestimento de no mínimo
8 mg/cm2 é necessário para promover uma pro-
teção ao pH gástrico. Os testes de estabilidade
com cápsulas com revestimento de 4 mg/cm2,
que geralmente promove uma proteção adequa-
da, durante 8 meses a 4 °C, revelaram que estas
cápsulas são instáveis nessas condições, possi-
velmente devido a fenômenos de contração e
expansão térmica 30.
Burns et al. 31, desenvolveram um método de
dissolução in vitro específico para avaliar os
perfis de liberação bifásicos do sistema sistema
HALO™-propranolol. Como estas cápsulas flu-
tuam, os autores observaram que para demons-
trar os perfis bifásicos, era necessário modificar
o método de agitação com pás. No caso, o topo
da pá deve tocar a superfície do meio e, assim,
ocorre erosão da matriz e maior liberação de
fármaco. Com esta modificação do método de
pás, 72% do fármaco foi liberado após 300 min,
em comparação com apenas 23% no caso das
cestas, e 43% no caso das pás (método conven-
464
cional), no mesmo intervalo de tempo. Também
foi observado no trabalho que velocidades de
agitação entre 70 e 100 rpm, bem como pHs
6,75, 6,8 e 8,0, levam a perfis de dissolução bi-
fásicos e reprodutíveis.
Em estudo realizado por Barnwell et al. 32,
com o sistema bifásico HALO™-propanolol, de-
monstrou-se um aumento da biodisponibilidade
do propranolol, em humanos, em 300% em
comparação ao produto comercial disponível
(Half-Inderal® LA). Esse aumento de biodispo-
nibilidade foi verificado apenas quando o siste-
ma bifásico com a porção ácido oléico era ava-
liado. Quando a biodisponibilidade das cápsulas
contendo apenas a porção sustentada foi com-
parada à do produto comercial (ambas conten-
do uma dose de 80 mg de fármaco), nenhuma
diferença foi observada. O sistema de liberação
sustentada evita a saturação de absorção do sis-
tema linfático. No caso do sistema HALO™, a
co-administração de ácido oleico em um sistema
bifásico pode, segundo os autores, restaurar e
manter a produção linfática, promovendo a libe-
ração linfática do propranolol.
Entretanto, segundo Porter & Charman 10, o
propranolol é um fármaco moderadamente lipo-
fílico e, portanto, não é um bom candidato para
a absorção linfática intestinal, uma vez que as
estratégias de formulação (como a co-adminis-
tração de lipídeos) têm o efeito de maximizar o
transporte linfático de compostos que possuem
uma afinidade inerente pelo mesmo. Neste sen-
tido, o envolvimento do sistema linfático intesti-
nal no aumento da biodisponibilidade do pro-
pranolol, segundo os autores, pode ocorrer por
outros mecanismos.
Estudos de estabilidade realizados por Burns
et al. 33, com o sistema HALO™-propranolol, de-
monstraram haver uma mistura de fases, obser-
vada visualmente em cápsulas não revestidas,
levando a problemas na liberação bifásica, a
elevadas temperaturas de armazenagem. Segun-
do os autores, isso ocorre pela solubilização dos
componentes de baixo ponto de fusão, do Ge-
lucire®, da matriz de liberação sustentada, pelo
ácido oléico presente na fase de liberação rápi-
da, líquida. A penetração do ácido oléico seria
favorecida pelos canais formados pelo dióxido
de silício coloidal, bem como tensoativos, pre-
sentes na porção de liberação sustentada. Duas
formulações foram então testadas para contor-
nar esse problema. A primeira contém uma fase
“barreira” hidrofílica, composta por Gelucire
44/14®, a qual provavelmente resiste à solubili-
zação pela fase hidrofóbica líquida e, assim,

previne o contato com a fase hidrofóbica de li-
beração sustentada. A outra estratégia consiste
em solidificar a porção de liberação rápida com
Gelucire 33/01®. Essas formulações se mantive-
ram estáveis, a temperatura ambiente, por 18 e
12 meses, respectivamente. Quando a tempera-
tura de armazenamento é superior ao ponto de
fusão da fase solidificada Gelucire 33/01® (30-
35 °C), ocorre mistura de fases.
O uso desta fase solidificada contendo Gelu-
cire 33/01® veio a sanar o vazamento dos com-
ponentes da porção líquida a partir de cápsulas
de amido de batata (Capill®) contendo o siste-
ma HALO™-propranolol, sem que houvesse al-
teração no perfil de liberação do fármaco. Neste
outro estudo de Burns et al. 28, o uso deste tipo
de cápsula bem como seu revestimento com Eu-
dragit® L100 foram investigados. Testes de dis-
solução demonstraram ocorrer uma diminuição
na liberação de propanolol a partir das cápsulas
Capill®, em comparação às cápsulas gelatinosas
duras com revestimento entérico. Entretanto, os
autores observaram que aumentando-se a con-
centração de ácidos biliares do meio de disso-
lução (a níveis provavelmente existentes no tra-
to gastrintestinal), a liberação de fármaco se
normalizava. Assim, os autores concluíram que
os problemas de liberação eram causados pela
presença de componentes lipofílicos do revesti-
mento entérico e sua interação com a cápsula
de amido, o que foi solucionado com o ajuste
dos níveis de ácidos biliares. Estas cápsulas re-
presentam, portanto, um invólucro alternativo
para sistemas complexos como o HALO™.
Erlich et al. 34 avaliaram a biodisponibilidade
relativa do danazol em cães, a partir de cápsulas
gelatinosas duras com enchimento liquido. Este
fármaco apresenta uma biodisponibilidade de
30%, em humanos, a partir de cápsulas conven-
cionais. Em cães, a biodisponibilidade da sus-
pensão convencional é de apenas 5,1%. Neste
estudo, foram preparadas duas formulações de
danazol, uma contendo Polissorbato 80 e outra
com Polietilenoglicol 400 (PEG 400) contendo
30% de PVP. O uso do PVP nesta concentração
aumentou a solubilidade do danazol, em PEG
400, de 33,4 mg/ml para 56 mg/ml. As formu-
lações foram introduzidas em cápsulas gelatino-
sas de tamanho 000, correspondendo a 50 mg
de danazol por cápsula. Quatro cães receberam,
em diferentes ocasiões, uma cápsula de Dano-
crine® 200 mg, duas cápsulas de danazol 50 mg
em PEG 400-PVP e duas cápsulas de danazol 50
mg em Polissorbato 80. Em um período poste-
rior, os animais receberam uma cápsula de 100
acta farmacéutica bonaerense - vol. 24 n° 3 - año 2005
mg Danocrine®. As biodisponibilidades relativas
de cada 100 mg de fármaco, das formulações,
foram comparadas à biodisponibilidade da cáp-
sula de 100 mg Danocrine®. A biodisponibilida-
de relativa do danazol, a partir das formulações
de PEG 400 e de Polissorbato 80, foi aumentada
em 3,7 e 15,8 vezes, respectivamente, quando
comparada à obtida com Danocrine® 100 mg.
Também foi obtido um aumento de 4 horas no
tempo de meia vida da formulação contendo
Polissorbato 80, em relação ao Danocrine® 200
mg e à formulação de PEG 400. Isso foi atribuí-
do ao aumento da biodisponibilidade e à distri-
buição do fármaco altamente lipofílico nos teci-
dos, resultando em uma depuração mais lenta
do que a prevista. Neste estudo, obteve-se um
aumento da biodisponibilidade absoluta do da-
nazol, em cães, de 5,1% para, aproximadamen-
te, 80,6%, o que significa uma possibilidade de
redução de dose e freqüência de dosagem.
Galal et al. 35 investigaram a possibilidade de
melhorar a dissolução de glibenclamida a partir
de cápsulas duras e moles com enchimento lí-
quido ou matrizes semi-sólidas. Nove formu-
lações foram preparadas: três continham apenas
tetraglicol como veículo e 1,8; 2,5 ou 3,5% de
glibenclamida; quatro continham uma mistura
de tetraglicol e 25% de polietilenoglicol 6000, e
1,8 ; 2,5; 3,5 ou 5,0 % de glibenclamida, e duas
continham Gelucire® 44/14, e 2,5 ou 5,0% do
fármaco. Os resultados demonstraram que a dis-
solução da glibenclamida a partir das cápsulas
de gelatina dura ou mole, contendo uma so-
lução de 2,5 % de fármaco em tetraglicol ou na
mistura de tetraglicol/polietilenoglicol 6000, foi
altamente superior às formulações comerciais de
comprimidos. Entretanto, comparando-se os in-
vólucros, a velocidade de dissolução nos pri-
meiros 15 minutos foi um pouco menor para as
cápsulas moles, o que foi atribuído à desinte-
gração mais lenta.
O uso de matrizes semi-sólidas contendo Ge-
lucire®, incorporadas a cápsulas duras, tem sido
bastante investigado na última década 36-40. Este
tipo de formulação elimina a necessidade de se-
lagem das cápsulas, pois é líquida somente du-
rante o envase. No nome comercial destas ba-
ses, os primeiros números correspondem ao
ponto de fusão enquanto os outros referem-se
ao valor de equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL).
Em alguns destes estudos, o objetivo era promo-
ver uma liberação sustentada de fármaco, como
foi observado para a indometacina em matrizes
contendo Gelucire® 46/07 e 33/01 36, bem co-
mo para o cloreto de potássio, a partir de dife-
465
DE LUCCA J.M., TEIXEIRA R.M., TEIXEIRA H.F. & KOESTER L.S.
rentes matrizes de Gelucire ® (62/05, 53/10,
48/09 e 44/14), nas quais quanto maior o ponto
de fusão da base, mais lenta era a liberação da
substância 37. Em outros, objetiva-se um aumen-
to de biodisponibilidade, onde o melhor resulta-
do observado para uma dose de 350 mg do ini-
bidor de HIV-protease DMP 323, foi alcançado
utilizando-se 86 % de Gelucire® 44/14 e 14% de
PEG 400 (em uma concentração de 75 mg/g de
fármaco) 38. Com o piroxicam, foi observado um
incremento de biodisponibilidade semelhante
ao observado a partir dos comprimidos comer-
ciais contendo o complexo piroxicam: β-ciclo-
dextrina, utilizando-se matrizes semi-sólidas de
Gelucire® 44/14 e Labrasol® 39. Em um estudo
de Barker et al. 40, a biodisponibilidade relativa
do α-tocoferol, incorporado a uma matriz de
Gelucire® 44/14, foi aumentada em duas vezes,
em comparação com a formulação comercial,
em cápsulas gelatinosas moles.
Atualmente, sistemas de liberação auto-emul-
sionáveis de fármacos, também denominados
SEDDS (self-emulsifying drug delivery systems),
têm representado uma estratégia bastante pro-
missora para o aumento da biodisponibilidade
de fármacos lipofílicos, conforme pode ser ob-
servado em um trabalho de revisão recente de
Gursoy & Benita 41. Estes sistemas são constituí-
dos por óleos, tensoativos e, em alguns casos,
solventes hidrofílicos e co-solventes ou co-ten-
soativos que, uma vez em contato com o meio
aquoso e sob agitação moderada, tal como ocor-
re no trato gastrintestinal, formam emulsões
óleo em água (O/A) ou mesmo microemulsões.
Como pode ser observado, os constituintes des-
sas formulações são aqueles que, de forma ge-
ral, podem ser veiculados em cápsulas duras.
Entretanto, segundo os autores, deve-se ter cui-
dado com a presença de álcoois ou outros co-
solventes voláteis, que podem evaporar pelo in-
vólucro de cápsulas gelatinosas duras, seladas,
ou mesmo moles, levando à precipitação de fár-
maco.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Por meio deste trabalho foi possível observar
que estas cápsulas apresentam diversas vanta-
gens em relação às cápsulas duras com enchi-
mento sólido, cápsulas moles e comprimidos,
tais como o aumento da biodisponibilidade, di-
minuição das contaminações cruzadas, menor
custo e produção em praticamente uma única
etapa. O desenvolvimento de máquinas para o
enchimento e selagem das cápsulas veio a sanar
problemas de produção e de vazamento, e o
maquinário disponível apresenta grande versati-
466
lidade, podendo preparar cápsulas contendo so-
luções, suspensões, semi-sólidos e até sistemas
multifases. A despeito das vantagens apresenta-
das, são poucos os produtos disponíveis comer-
cialmente, e o mesmo pode ser observado a res-
peito dos estudos científicos realizados, que se
concentram em um número restrito de fárma-
cos. Os estudos descritos na segunda parte do
trabalho demonstram que há um crescente inte-
resse pelo uso de enchimento semi-sólido, ou
seja, que é líquido apenas durante o processo
de enchimento, o qual é, provavelmente, menos
suscetível a interações.
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