UNIDADE 2 - FARMACOLOGIA GERAL

CAPÍTULO 12. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Isabela Heineck e Aline Lins Camargo

DETECÇÃO E MONITORIZAÇÃO DE RAM

O estabelecimento de relação causal entre um fármaco específico e certo evento

clínico é fundamental na avaliação de reações adversas, não apenas para auxiliar
profissionais de saúde na tomada de decisões a respeito do caso ou formular
recomendações para aquele paciente, como também para evitar, se possível, que essa
mesma reação se manifeste em outros pacientes. No entanto, não há um “padrão-ouro”
quando se aborda esse tópico, e a identificação de RAM permanece difícil em muitos
casos. Para as reações idiossincrásicas (Tipo B) alguns testes in vitro, como por
exemplo, para reações imediatas (mediadas por IgE), para reações não imediatas
(mediadas pelas células T) e biópsia de tecidos, podem ser ferramentas úteis para a
identificação de RAM. No entanto, nem sempre estão disponíveis na prática clínica.
(59)
É necessário avaliar a probabilidade de as reações serem decorrentes de uso do
fármaco ou de situação clínica subjacente. Doenças induzidas por fármacos são
raramente específicas e quase sempre mimetizam doenças que ocorrem naturalmente.
(12) As taxas de interrupção ensaios clínicos duplo cego devido a efeitos adversos de
placebo em pacientes com diferentes doenças variam entre 0,3 a 26%, sendo a maioria
caracterizada por sintomas subjetivos. (60) Isso configura o efeito nocebo. A forma
como o paciente é questionado também influencia a frequência de efeitos indesejáveis.
O número de reações adversas relatadas aumenta quando pacientes são especificamente
questionados sobre tais manifestações, em comparação a simples e generalizado
questionamento. (61) Isso pode confundir o reconhecimento de dada reação adversa, por
não apresentar padrão claramente definido.

Raramente as reações adversas apresentam manifestações clínicas

peculiares. Em geral, mimetizam sintomas e sinais de doenças comuns.

No quadro 12.4 estão listados fatores que dificultam o estabelecimento de

relação causal entre RAM e medicamento.
Quadro 12.4. Fatores que dificultam o estabelecimento de relação causal entre RAM e
medicamentos.

 Uso de múltiplos medicamentos, dificultando a determinação do agente efetivamente

responsável pela RAM.
 Interações medicamentosas, propiciando que mais de um medicamento contribua para o
aparecimento ou o agravamento da RAM.
 Uso de tratamentos não-medicamentosos que também podem causar manifestações
indesejáveis.
 Ausência de testes diagnósticos específicos para detecção de RAM
 Presença de patologias ou condições clínicas associadas que também poderiam ser causa da
reação adversa em questão.
 Dificuldade no estabelecimento do tempo de ocorrência dos eventos
 Relato de reações comuns mesmo em pacientes saudáveis que não usam qualquer medicação.
 Ocorrência de reações episódicas e transitórias
 Ocorrência de reações irreversíveis, já que a reversibilidade de efeito após a suspensão é
critério favorável à possibilidade de RAM.
 Introdução recente do medicamento no mercado

Quando o profissional está frente a caso suspeito de RAM, deve averiguar

alguns aspectos específicos junto ao paciente para que possa ser feita avaliação
adequada da probabilidade de relação causal entre uso de fármaco e surgimento de
reação adversa. Tais aspectos são apresentados no Quadro 12.5. (12)

Quadro 12.5. Aspectos a considerar para determinação de relação de causalidade.

 Relação temporal - A exposição foi anterior à reação? Qual o tempo entre o início da terapia e a
RAM?
 Reexposição - A reação reaparece no caso do medicamento ser readministrado?
 Exclusão - Existem outros fatores, além do medicamento suspeito, que possam ter causado o
efeito adverso?
 Novidade - A reação foi relatada anteriormente?
 Retirada/Suspensão - O paciente melhora após a retirada do medicamento ou redução da dose?

História completa é importante para detecção de reações adversas. Deve-se obter

descrição detalhada dos medicamentos consumidos, incluindo os de venda livre e
fitoterápicos, natureza e tempo de aparecimento de sinais e sintomas e sua ocorrência no
passado. Relação temporal entre administração do medicamento e aparecimento da
reação adversa é importante, especialmente para aquela de aparecimento tardio. Eventos
que resultam da extensão das propriedades farmacológicas são fáceis de diagnosticar
(efeitos colaterais). No entanto, reconhecimento de reações do tipo B pode ser difícil, a
menos que se relatem reações semelhantes anteriores. O diagnóstico pode às vezes ser
inferido a partir de elevadas concentrações plasmáticas de fármacos ou por
histopatologia (por exemplo, digoxina, lítio). A suspeita cresce com a regressão do
quadro mediante suspensão de tratamento, mas isto pode levar algum tempo em certos
casos e, ocasionalmente, a reação é irreversível. Readministração raramente é
justificada clinicamente para confirmação de diagnóstico. Nova ocorrência após
readministração é usualmente considerada como prova de relação causal, mas nem
sempre é o caso, particularmente quando a reação em questão tem natureza subjetiva.
(12, 62)
Por vezes, o próprio paciente é capaz de distinguir corretamente prováveis
reações a medicamentos de outras formas de eventos clínicos adversos. Pacientes
portadores de HIV foram os primeiros a suspeitar da possível associação entre
inibidores da protease e lipodistrofia, por exemplo. (12) Também muitos deles desejam
participar das decisões que envolvem sua saúde. No entanto, resultados de estudos
brasileiros sugerem que os profissionais de saúde têm priorizado informações básicas
sobre os seus medicamentos como nome e posologia deixando aspectos de segurança
em segundo plano. (63, 64) Estudo realizado em farmácias da Eslovênia, também
apontam para esta direção. Apenas 20% dos pacientes tinham conhecimento sobre as
reações adversas e uma proporção menor saberia o que fazer diante de uma possível
RAM. (65) É razoável pensar que adequada educação dos pacientes sobre sua terapia
medicamentosa possa auxiliar na prevenção ou minimização das reações adversas. Tal
tipo de iniciativa educacional pode ser dispendiosa, mas se compensa com a economia a
longo prazo em decorrência da redução de efeitos adversos e morbidade associada. (12)
Várias abordagens desenvolveram-se na tentativa de racionalizar a avaliação de
causalidade de reações adversas, embora com valor limitado. Para estabelecer a
probabilidade (definitiva, provável, possível ou improvável) de tal reação usam-se três
métodos principais: julgamento clínico, abordagem Bayesiana ou algoritmos. (66)
Nenhum método é universalmente aceito para estabelecimento de causalidade
de RAM. Embora ajuizamento clínico seja o método mais comumente empregado, está
sujeito à variabilidade de resultados pelo não-treinamento de observadores e pelo fato
de o processo de decisão não ser explícito ou replicável. No entanto, mesmo quando se
empregam os outros dois métodos, faz-se necessária análise por profissionais clínicos
da área. A abordagem Bayesiana prevê tomada de decisão com base em duas fontes de
informação: dados epidemiológicos e de ensaios clínicos e análise detalhada do caso em
questão. Suas limitações relacionam-se a complexidade metodologia e o tempo
necessário para aplicação. (66,67)
Algoritmos
Algoritmos ou tabelas de tomada de decisão foram desenvolvidos com o intuito
de auxiliar no estabelecimento da relação causa-efeito entre administração de fármaco e
surgimento de RAM. Permitem estabelecer dados de incidência mais acurados, facilitam
monitoramento e a tomada de decisão. Embora não evitem totalmente a subjetividade
das decisões médicas, diminuem as dúvidas. Consistem em questionamentos ordenados
que auxiliam no estabelecimento da força de relação causa-efeito de RAM, (68) e
adotam critérios de compatibilidade: a) temporal, entre exposição ao medicamento e
evento observado; b) farmacológica, entre propriedades do agente e manifestação
clínica observada; c) plausibilidade biológica (sinais e sintomas, testes de laboratório,
anatomia patológica, mecanismos) e possibilidade de exclusão de outras causas. Estes
critérios são semelhantes aos preconizados por Bradfor Hill para o estabelecimento de
causalidade. (62)
 Diversos algoritmos têm sido propostos. (66, 69) No Quadro 12.6, exemplifica-
se o algoritmo de Naranjo (70) um dos mais utilizados.

Quadro 12.6. Algoritmo de Naranjo.

Perguntas Sim Não Não se sabe

1. Existem estudos prévios sobre esta reação? +1 0 0
2. A reação adversa ocorreu após a administração do medicamento? +2 -1 0
3. O paciente melhora quando o medicamento é retirado ou quando se +1 0 0
administra um antagonista específico?
4. A reação reaparece quando se readministra o medicamento? +2 -1 0
5. Excluindo o uso deste medicamento, existem outras causas capazes -1 +2 0
de determinar o surgimento da reação ?
6. A reação reaparece ao se administrar placebo? -1 +1 0
7. O medicamento foi detectado em sangue ou outros líquidos +1 0 0
orgânicos, em concentrações consideradas tóxicas?
8. A reação foi mais intensa quando se aumentou a dose ou menos +1 0 0
intensa quando a dose foi reduzida?
9. O paciente já apresentou alguma reação semelhante ao mesmo +1 0 0
medicamento ou a outro similar?
10. A reação adversa foi confirmada por meio de alguma evidência +1 0 0
objetiva?

Tipo de Reação Pontuação

Definida (Provada) maior ou igual a 9
Provável entre 5 e 8
Possível entre 1 e 4
Duvidosa (Condicional) menor ou igual a 0

A aplicação de algoritmos apresenta dificuldades para estabelecer diagnósticos

diferenciais, relacionadas a inexistência de padrão-ouro para reação adversa, ausência
de dados sobre incidência de muitos eventos clínicos e sua ocorrência em presença ou
ausência de medicamentos. Isto, no entanto, não os invalida, e sua aplicação dentro de
situações rotineiras pode ser ferramenta importante para diagnóstico e tratamento
adequados de RAM. (66,68)
A OMS não adota um algoritmo específico. Utiliza critérios para avaliação de
causalidade, considerando as condições a seguir (Quadro 12.7). (68)
 Existência de relação temporal entre exposição ao medicamento e evento
adverso observado
 Possibilidade de exclusão de outras causas (medicamentos, doença)
 Redução/cessação do efeito com suspensão ou redução de dose do medicamento
 Manifestação do efeito com readministração do medicamento
Quadro 12.7. Critérios para estabelecimento de causalidade da OMS.

Critérios/categorias definida provável possível improvável

Sequência temporal sim sim sim não
Exclusão de outras sim sim não não
possíveis causas
Retirada sim sim não não
Readministração sim não não não

PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE RAM

Embora haja reações imprevisíveis, a maioria das reações adversas a

medicamentos é evitável, incluindo as que motivam internações hospitalares. (59)
Reações adversas podem ser prevenidas pelo uso das menores doses possíveis, dentro
dos intervalos de administração preconizados, respeitando-se o quadro fisiopatológico
do paciente e situações clínicas associadas. Individualização das doses é considerada a
melhor forma de prevenção para reações dependentes de dose. É processo simples
quando se aplicam parâmetros clínicos específicos ou testes laboratoriais de fácil
execução, o que permite avaliar efeito do medicamento e indicar ajustes de dosagem. A
dose de manutenção da varfarina, por exemplo, em geral situa-se entre 2,5 e 10 mg/dia
devendo ser ajustada de acordo com o international normalized ratio (INR) alvo para
cada condição clínica. (58) Já para anticonvulsivantes, pode ser necessária
monitorização da concentração plasmática do medicamento, além de parâmetros
clínicos. No entanto, nem sempre a concentração plasmática correlaciona-se com a
concentração no local de ação, podendo não predizer efeitos farmacológicos. Assim, só
se justifica a determinação de concentrações plasmáticas de medicamentos quando está
estabelecida a correlação entre elas e o efeito terapêutico.
Para reações que não dependem de dose, cuidadosa anamnese sobre história de
hipersensibilidade ou manifestações indesejáveis prévias pode auxiliar na redução de
tais eventos. Deve-se, sempre que possível, evitar medicamentos com alto potencial
imunogênico em pacientes com asma brônquica ou história prévia de alergias. Para
determinadas reações alérgicas, terapia de dessensibilização, com aumento gradual da
dose, tem sido proposta. (71,72) Também formulações parenterais não devem ser
escolhidas em detrimento das orais que apresentam menor risco de hipersensibilidade.
RAM podem associar-se a características específicas de pacientes que, por
desconhecê-las, se expõem a maiores riscos. (59) Paralelamente, efeitos indesejáveis
podem advir de fatores ambientais ou de interações entre medicamentos ou destes com
alimentos. Automedicação responsável e cuidados básicos de saúde são temas a serem
enfatizados junto aos pacientes. Reconciliação medicamentosa faz parte do processo da
anamnese farmacológica e tem por objetivo evitar a adição, omissão ou mudança
inadvertida da terapia durante os momentos de transição do cuidado. Esta atividade
pode auxiliar na prevenção de RAM decorrentes de interação medicamentosa e erros de
medicação. (73)
Dependendo de mecanismo envolvido e gravidade, o tratamento de RAM
envolve as seguintes condições. (74-76)
  Manejo de manifestações provocadas pelo medicamento
 Redução de dose
 Aumento de intervalo de administração
 Suspensão da administração, temporária ou definitiva
 Administração de outros medicamentos ou medidas terapêuticas corretivas
(antagonistas específicos ou antídotos, hemodiálise ou diálise peritonial etc.)
 Estabelecimento de medidas gerais de suporte (manutenção de vias aéreas,
correção de distúrbios eletrolíticos ou ácido-básicos etc.)

Certas RAM passíveis de prevenção ocorrem mesmo em doses baixas. Nestes

casos a redução da dose não é possível ou razoável. Assim ocorre com a hemorragia
digestiva devida a ácido acetilsalicílico usado em baixa dose como antiagregante
plaquetário. Certos medicamentos causam RAM graves, porém evitáveis, e podem
resultar em admissões hospitalares, tais como. vasodilatadores, psicotrópicos e
diuréticos. (77,78)

Educação e orientação da população são também aspectos importantes a serem

considerados na prevenção de reações adversas.

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