MARIA VITÓRIA FERNANDES FERREIRA

WILLIAN BENJAMIN RASTELLI RIBEIRO

FÁRMACOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO

DE SEROTONINA: EMPREGO NO TRATAMENTO DO
TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO (TOC)

Capa desformatada

Cuiabá

2017
 MARIA VITÓRIA FERNANDES FERREIRA
WILLIAN BENJAMIN RASTELLI RIBEIRO

FÁRMACOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE

SEROTONINA: EMPREGO NO TRATAMENTO DO TRANSTORNO
OBSESSIVO-COMPULSIVO (TOC)

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado

à Universidade de Cuiabá, como requisito
parcial para a obtenção do título de graduado
em Farmácia.

Orientadora: Flávia Debiagi

Cuiabá

2017
Aprovado em: __/__/____

BANCA EXAMINADORA

Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a)

Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a)

Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a)

RESUMO

O Transtorno Obsessivo-compulsivo (TOC) tornou-se um problema clínico suscetível

de tratamento a partir do surgimento de medicamentos antidepressivos. Os
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), utilizados no tratamento da
Depressão e controle do Transtorno obsessivo compulsivo (TOC), foram
descobertos em 1987, revolucionando assim a história da classe dos antidepressivos
usualmente utilizados (Antidepressivos Tricíclicos). O primeiro ISRS introduzido foi à
fluoxetina, o qual continua sendo um dos ISRS mais largamente prescritos. Porém o
citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o escitalopram também fazem
parte dos ISRS sendo amplamente utilizados para o controle do TOC. O estudo dos
ISRSs vem demonstrando alta eficácia farmacológica e poucos efeitos adversos
quando comparado aos antidepressivos tricíclicos, embora seu mecanismo de ação
não esteja totalmente elucidado. Este estudo apresentou as informações quanto as
características físico-químicas, farmacocinéticas, farmacodinâmicas, toxicológicas e
os efeitos colaterais e na utilização dos inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRSs).

Palavras-chave: Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina; efeitos

adversos; Transtorno Obsessivo-Compulsivo; efeitos colaterais; toxicidade.
ABSTRACT

Obsessive-compulsive disorder (OCD) became a clinical problem susceptible to

treatment from the emergence of antidepressant drugs. The selective serotonin
reuptake inhibitors (SSRIS) used to treat depression and control of obsessive
compulsive disorder (OCD), were discovered in 1987, revolutionizing how the story of
the class of antidepressants usually used (tricyclic antidepressants). The first SSRI
was introduced to fluoxetine, which remains one of the most widely prescribed SSRI.
However the citalopram, fluvoxamine, paroxetine, sertraline and escitalopram are
also part of the SSRIS being widely used for the TOC control. The study of high
efficiency demonstrating pharmacological comes an SSRI and few adverse effects
when compared to the tricyclic antidepressants, although your mechanism of action
is not fully elucidated. This study presented the information on the physico-chemical,
toxicological, pharmacokinetic, pharmacodynamic and side effects in the use of
selective inhibitors of reuptake serotonin (SSRIS).

Key words: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors; adverse effects;

Obsessive-compulsive Disorder; side effects; toxicity.
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

5-HT Serotonina
ATC Antidepressivos Tricíclicos
ISRSs Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina
TOC Transtorno Obsessivo-compulsivo
 SUMÁRIO

RESUMO..................................................................................................................... 4
SUMÁRIO ................................................................................................................... 7
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 8
1.1 O PROBLEMA ...................................................................................................... 9
1.2 OBJETIVOS ........................................................................................................ 10
1.2.1 OBJETIVO GERAL .......................................................................................... 10
1.2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................ 10
2 FISIOPATOLOGIA E CARACTERÍSTICAS DO TRANSTORNO OBSESSIVO-
COMPULSIVO (TOC) ............................................................................................... 11
2.1 ASPECTOS GENÉTICOS NO TOC .................................................................... 13
2.2 TOC NA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA............................................................. 14
2.3 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DO TOC........................................................ 14
2.4 QUALIDADE DE VIDA EM PACIENTES COM TOC ........................................... 16

3 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA

RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS) .............................................................. 18
3.1 MECANISMO DE AÇÃO ..................................................................................... 18
3.2 FARMACOCINÉTICA ......................................................................................... 20
3.3 FARMACODINÂMICA ........................................................................................ 21

4 CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS DOS ISRS ............................................ 23

4.1 REAÇÕES ADVERSAS ...................................................................................... 23
4.2 EFEITOS COLATERAIS ..................................................................................... 24
4.3 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM OS ISRSS ....................................... 26

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................... 28

6 REFERÊNCIAS ...................................................................................................... 29
 8

1 INTRODUÇÃO

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), utilizados no

tratamento da depressão e controle do transtorno obsessivo compulsivo (TOC),
foram descobertos em 1987, revolucionando assim a história da classe dos
antidepressivos usualmente utilizados (antidepressivos tricíclicos). O primeiro ISRS
introduzido foi à fluoxetina, o qual continua sendo um dos ISRS mais largamente
prescritos. Porém, o citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o
escitalopram também fazem parte dos ISRS sendo amplamente utilizados para o
controle do TOC. Embora, a eficiência dos ISRS seja semelhante à dos
antidepressivos tricíclicos (ATC) no tratamento da depressão, estes tornaram-se os
medicamentos de primeira escolha para o tratamento da depressão, ansiedade e o
transtorno obsessivo compulsivo (LAZAROU, 1998).
A paroxetina é considerada um inibidor seletivo da captura de serotonina
(ISCSs), foi lançada nos EUA em 1993 e sendo comercializada mercado
farmacêutico brasileiro em meados dos anos 90. Ela é considerada ISRS, utilizada
como um antidepressivo para tratamento inclusive de depressão reativa e grave e
depressão acompanhada por ansiedade, eficaz no controle do transtorno obsessivo
compulsivo (TOC), da doença do pânico, da fobia social, tratamento do transtorno de
estresse pós-traumático e dos sintomas e prevenção de recorrência do transtorno de
ansiedade generalizada (LAZAROU, 1998).
Os fármacos conhecidos como inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRSs) pertencem a uma classe de medicamentos utilizados para o
tratamento de uma série de patologias relacionadas à fisiologia do neurotransmissor
serotonina. Esses fármacos possuem uma ampla aplicação em outros transtornos
psiquiátricos, que podem não estar relacionados psicobiologicamente com
transtornos de humor (RING, 2002).
O estudo dos ISRSs vem demonstrando alta eficácia farmacológica e poucos
efeitos adversos quando comparado aos antidepressivos tricíclicos, embora, seu
mecanismo de ação não esteja totalmente elucidado (SERRETTI, 2004).
Através das pesquisas realizadas sabe-se que inicialmente ISRSs atuam no
neurônio pré-sináptico inibindo especificamente a recaptação de serotonina, dando
assim um efeito principal que é o antidepressivo (MYCEK, 1998).
 9

Aumentando sua biodisponibilidade na fenda sináptica estimulando um

grande número de tipos de receptores 5-HT localizados no neurônio, pós-sinápticos,
dando assim o efeito principal dos antidepressivos. A estimulação desses receptores
contribui para os efeitos adversos comuns, como efeitos gastrointestinais (náuseas,
vômitos) e sexuais (demora ou comprometimento do orgasmo) (GILMAN, 1987).
Para este, foram realizadas pesquisas em livros acadêmicos, artigos
científicos, monografias, dissertações de mestrado, teses de doutorado e banco de
dado mundial Drug Bank e base de dados (Google Acadêmico, Medline e Lilacs).
Sendo assim, este estudo visou obter informações referentes aos inibidores seletivos
da receptação da serotonina (ISRSs) quanto mecanismo de ação, farmacocinética,
farmacodinâmica e toxicologia, a fim de elucidar seu emprego na farmacoterapia no
controle do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
Este estudo apresentou informações quanto a eficácia dos fármacos
inibidores seletivos da receptação da serotonina no controle de pacientes
acometidos pelo transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
Sendo assim, este estudo visou relatar a qualidade dos fármacos inibidores
seletivos da receptação da serotonina quanto a sua farmacodinâmica,
farmacocinética, seus efeitos colaterais, reações adversas, mecanismo de ação e
toxicidade.
Portanto, pode-se obter uma elucidação do esquema terapêutico da patologia,
do mecanismo fisiopatológico e da aceitação ao tratamento pelo paciente podendo
assim, direcionar com mais exatidão a conduta médica durante a prescrição e a
conduta farmacêutica na dispensação e acompanhamento farmacoterapêutico.

1.1 O Problema

Como os fármacos inibidores da recaptação de serotonina agem na

farmacoterapia do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)?
 10

1.2 OBJETIVOS

1.2.1 Objetivo Geral

Descrever o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo com fármacos

inibidores da recaptação da serotonina.

1.2.2 Objetivos Específicos

Apresentar as características fisiopatológicas do transtorno obsessivo-

compulsivo (TOC).
Descrever o mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de
serotonina.
Relatar a farmacocinética e farmacodinâmica dos inibidores seletivos da
receptação de serotonina.
Descrever as características toxicológicas dos inibidores seletivos da
receptação de serotonina (ISRSs).
 11

2 FISIOPATOLOGIA E CARACTERÍSTICAS DO TRANSTORNO OBSESSIVO-

COMPULSIVO (TOC)

De acordo com Carlson (2002) na primeira década do século XXI as doenças

psíquicas atingiram em média 4,5 milhões de pessoas só no Brasil. Das patologias
em geral, depressão é um problema psiquiátrico mais atendido no sistema primário
de saúde, causado por uma complexa interação entre fatores orgânicos,
psicológicos, ambientais e espirituais, caracterizado por angústia, rebaixamento do
humor e pela perda de interesse, prazer e energia diante da vida. Caracteriza por
lentificação dos processos psíquicos, humor depressivo e/ou irritável (associado à
ansiedade e à angústia), redução de energia (desânimo, cansaço fácil),
incapacidade parcial ou total de sentir alegria e/ou prazer (anedonia), desinteresse,
dificuldade de concentração e pensamentos de cunho negativo, com perda da
capacidade de planejar o futuro e alteração do juízo de realidade. Dentro desse
conjunto de características, as tendências suicidas têm posição de destaque,
estando presentes numa fração considerável (15% a 30%) dos indivíduos
depressivos.
Dentre as patologias neuropsíquicas o transtorno obsessivo compulsivo
(TOC) está incluído no manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais
(DSM-IV) da associação psiquiátrica americana, nos chamados transtornos de
ansiedade, caracterizado pela presença de obsessões ou compulsões, que causam
sofrimento ao paciente e aos familiares. O TOC apresenta como característica
principal é a sensação geral de que algo terrível pode ocorrer se um determinado
ritual não for realizado e isso pode levar imediatamente a ansiedade grave ou uma
sensação de incompreensão muito desconfortável e persistente, mas também
envolvem outros sintomas, alterações do pensamento (obsessões como dúvidas,
preocupações excessivas com doenças, com falhas, pensamentos de conteúdo
impróprio ou “ruim”); do comportamento (rituais ou compulsões, repetições,
evitações, lentidão para realizar tarefas, indecisão), e emocionais (medo,
desconforto, aflição, culpa, depressão) (CORDIOLI, 2006).
A fisiopatologia do TOC não é muito elucidada, porém está envolvida nos
neurônios serotoninérgicos pelo menos na diminuição dos sintomas, a princípio
sabe-se que a fisiopatologia está intimamente ligada a uma disfunção no eixo
cortico-estriato-tálamo-cortical por motivo de uma ausência de mediação inibitória do
 12

núcleo caudado ocasionando uma alta atividade do tálamo causando um feedback

positivo da conduta comportamental de repetição e raciocínio invasivo provenientes
do cortéx órbito-frontal. Parte do princípio da observação de que antidepressivos que
aumentam a função serotonérgica, como os inibidores de recaptação de serotonina
(IRS) sejam eles seletivos (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram)
ou não (clomipramina), melhoram os sintomas do transtorno obsessivo-compulsivos,
enquanto os que agem preferencialmente sobre a noradrenalina (nortriptilina,
desipramina) são pouco ou nada eficazes. Isto é diferente do que se costuma ver na
depressão e no transtorno de pânico (GOODMAN, 1996).
O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) através de pesquisas indicou que é
um transtorno heterogêneo, devido à diferença de apresentações das síndromes
individualmente em cada paciente, tendo diferentes intensidades, sinais e também
respostas diferenciadas ao tratamento, notou-se que possivelmente há subtipos da
patologia, direcionando assim possíveis terapias individualizadas. Na figura 1,
encontra as causas do transtorno obsessivo-compulsivo (BARLOW, 2008).

Figura 1: Fluxograma de causas do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).

FONTE: BARLOW, 2008.

 13

2.1 Aspectos genéticos no TOC

O fator comportamental sempre está em constante reconstrução e deve ser

estudado e avaliado, sabendo-se que o organismo do ser humano e animais sofrem
ocasional intervenção filogenética, ontogenéticas e culturais (GONZALEZ, 2001).
A visão compreensiva atual de que o homem sofreu mudanças significativas
em relação aos incidentes obsessivos no passado, que normalmente se associava à
religião pode-se visualizar atualmente que houve mudanças, estando mais
relacionado à episódios violentos, aos hábitos severos de coleções, à averiguação, à
aspectos organizacionais, à higienização, à aspectos sépticos, etc. Sendo assim, a
negação a estes aspectos expressivos no transtorno obsessivo-compulsivo
ocasionalmente influenciaria em confusão na farmacoterapia e no diagnóstico.
Geralmente o transtorno obsessivo-compulsivo é uma patologia crônica que
tem seu início precocemente, iniciando-se no período entre a adolescência e
também na fase adulta. Existe um equilíbrio na incidência da patologia entre os
gêneros masculinos e femininos. Calcula-se em média que 20% dos casos os
sintomas já se iniciam na infância, tendo uma incidência maior de acometer
precocemente indivíduos masculinos, sendo assim nos femininos a fase inicial se
apresentou mais tardiamente. Os aspectos culturais e filogenéticos se apresentaram
desse modo, elementos cruciais para proceder com os estudos de sinais e sintomas,
características gerais, quesitos classificatórios e para a farmacoterapia desta
patologia (TORRES, 2002).
Várias teorias procuraram uma causa aceitável para o surgimento do TOC:
educação censurada, incumbido por sua progressão; trauma infantil; uma má
relação entre a mãe e o bebê. Contudo, as teorias converteram-se em hipóteses.
Hoje em dia, o TOC é categorizado como uma patologia multideterminada que há
certa propensão ambiental. Portanto, pode-se relevar a importância de um
determinante genético que destaca sua parte na construção, no desenvolvimento ou
na terapia do TOC quando se visualiza a chance do fator determinante filogenético
não se apresentar ou apresentar-se em uma proporção menor quanto aos indivíduos
expostos às circunstâncias de enfrentamento e de superação de bloqueios. Assim, o
aspecto biológico tem uma participação mais expressiva no desenvolvimento do
quadro obsessivo-compulsivo, exemplificando, um subtipo de TOC que se inicia na
 14

infância, quando o paciente torna-se tolerante aos tratamentos e paralelamente,

pode desenvolver tiques e também possíveis infecções por estreptococo, onde os
sinais e sintomas do transtorno obsessivo-compulsivo se apresentam, está
associado a uma ativação de um transcurso autoimune originado pela infecção
bacteriana (BANACO; ZAMIGNANI, 2003).

2.2 TOC na infância e adolescência

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ocasiona detrimento no estilo de

vida de crianças e adolescentes acometidos por este transtorno. Os pacientes têm
perdas na eficiência em desenvolver as atividades na vida escolar, social e familiar.
Este desvio possivelmente este relacionado a uma gravidade maior da doença.
(PIACENTINI et al., 2003).
No período da infância, nota-se que as compulsões surgem primeiramente e
após vem às obsessões, que em adultos observa-se ser menos frequente
(ROSÁRIO-CAMPOS; MERCADANTE, 2000). No que se diz respeito ao período em
que se iniciam os sinais e sintomas, divide-se os grupos de acordo com o gênero em
subdivisões: mais antecipadamente se apresenta nos homens. O transtorno tem seu
inicio no período da infância, e na adolescência para as mulheres. De acordo com o
avanço da idade, nota-se que há uma igualdade entre homens e para mulheres
chegando a uma proporção igual na vida adulta (ROSÁRIO-CAMPOS, 2001).
A relação entre sujeito e ambiente surte em uma conduta assimilada. A forma
de ensino razoavelmente firme, aspectos culturais e familiares podem influenciar no
princípio de doutrinas que direcionam a forma de viver do paciente (CORDIOLI,
2004). Há uma concordância que a ocorrência de um ensino com extrema
responsabilidade, uma exacerbada relevância na conduta de pensamentos e dos
possíveis perigos sociais acaba gerando certos comportamentos em que o indivíduo
tende a realizar suas tarefas com extrema perfeição ou o alcance mais aproximado
possível (SALKOVSKIS et al., 2000).

2.3 Aspectos Epidemiológicos do TOC

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) a menos de duas décadas era

conhecido como uma doença rara, porém, havia achados clínicos da década de
 15

1950 que já demonstrava que havia uma proporção de cinco pacientes a cada 10 mil
indivíduos, uma porcentagem de 0,05% (BERGMAN et al., 2003).
Só após um grande estudo epidemiológico realizado pelos Estados Unidos, o
Estudo da Área de Captação Epidemiológica (ECA), que os médicos da psiquiatria e
os sistemas de telecomunicações começaram a verificar certa relevância ao TOC e
às possíveis patologias relacionadas a essa circunstância (PIACENTINI et al., 2003).
Este estudo revelou que há uma incidência próximo de 2 a 3% de predomínio
para o tempo de vida, tornando o TOC um dos quatro mais comuns transtornos
psíquicos, sendo superadas apenas, em ordem de incidência as fobias, uso de
drogas de abuso e suas dependências e o transtorno depressivo maior. Referindo-
se a um estudo epidemiológico amplamente profundo, do qual se utilizou uma
abordagem ao paciente por uma metodologia detalhada que foi utilizada por
examinadores leigos, as críticas a respeito da metodologia foram expressivas quanto
aos resultados obtidos do estudo ECA, que de acordo com cientistas pesquisadores
acabou levando a uma superestimação do predomínio de certas doenças tais como,
as fobias e do TOC (CORDIOLI, 2004).
Estudos recentes comprovaram realizando comparações com os resultados
das abordagens na entrevista que foi utilizado pelos examinadores leigos
comparados às avaliações clínicas feitas por profissionais qualificados, e notou-se
que os resultados obtidos foram muito divergentes. O predomínio de TOC foi 2,9%
maior no ultimo mês comparado aos examinadores leigos, determinando assim que
os examinadores leigos tenderiam segundos esses pesquisadores, a realizar uma
superestimação sobre o predomínio do TOC segundo os estudos relatados das
preocupações exacerbadas que seriam na verdade rotuladas de forma errada como
obsessões e de fatores de menos impacto na vida dos pacientes (MERCADANTE et
al., 2000).
Uma publicação mais atual da Organização Mundial da Saúde (OMS, ANO)
relatou os gastos do TOC em termos de recursos que são disponíveis diretamente e
indiretamente com a patologia; sendo por últimos relatados a dificuldade do paciente
de realizar suas atividades no trabalho, as reações na vida familiar, acabando
levando o paciente a se aposentar precocemente dentre outros fatores. A OMS
inseriu o TOC na lista das dez patologias dentre todas as especialidades médicas a
 16

que produz um maior efeito sobre os pacientes serem socialmente incapacitados

(REVISTA BRASILEIRA DE PSIQUIATRIA, 2005).
As obsessões de higienização e agressividade, assim como as compulsões
de possíveis contaminações eminentes e de checagem excessiva, demonstram-se
como sinais e sintomas mais frequentes e comuns no TOC, mesmo em diferentes
países e continentes, características históricas, econômicas, étnicas e culturais.
A influência cultural se apresenta relacionadas no desenvolvimento de apenas
alguns sinais e sintomas, tais como, as obsessões de agressividade, que se
apresentam em formas de ataques e desrespeitos nas comunidades religiosas, e
com ênfase elevada nas obsessões sexuais, isso nos países onde a sexualidade é
mais censurada. A igualdade dos sinais e sintomas demonstra realmente que há um
fator biológico e genético comumente e demonstra o quão importante são os
estudos que pesquisem a genética dos sintomas na evolução da espécie, em
comparação com comportamentos parecidos de outras espécies CORDIOLI, 2004).

2.4 Qualidade de vida em pacientes com TOC

O conceito de qualidade de vida em pacientes é bem recente, no qual ganhou

maior relevância na área dos transtornos psíquicos na última década. Os estudos
em geral têm abordado a incapacidade dos pacientes, a disfunção e os prejuízos
que as patologias psíquicas crônicas e na vida dos indivíduos e de seus familiares
(CARLSON, 2002).
Os transtornos de ansiedade estão dentre as patologias mais frequentes e os
estudos vêm demonstrando que estes diminuem expressamente a qualidade de vida
dos pacientes. Apesar de algumas similaridades entre esses transtornos, eles
afetam de forma diferente as diversas áreas da vida dos pacientes. O transtorno
obsessivo- compulsivo (TOC), em maior proporção do que qualquer outro transtorno
de ansiedade é caracterizado por se de caráter crônico, com frequente variação na
intensidade dos sintomas e a possibilidade de regressão destes sem um correto e
direcionado tratamento é de baixa resposta (DALGALARRONDO, 2004).
Na década de 90 um levantamento foi realizado pela Organização Mundial da
Saúde (OMS). O TOC foi considerado o quarto transtorno psiquiátrico mais comum,
sendo precedido somente pela depressão, pela fobia social e pelo abuso de
 17

substâncias ilícitas ou lícitas. Está entre as 10 maiores causas de incapacitação,

acarretando um impacto negativo na vida dos pacientes e em suas atividades
(LAZAROU, 1998).
Igualmente homens e mulheres, sendo comum os sintomas iniciarem na
infância e de forma gradual. Grande parte dos pacientes com TOC são solteiros,
particularmente os homens, sendo que dentre eles apenas 35% já estiveram em um
matrimônio comparados a taxas de 60 a 75% dentre as mulheres. Esse diferencial
pode ser compreendido devido a incidência do TOC iniciar-se mais precocemente
nos homens (NIEDERAUER et al., 2007).
Ainda há poucos estudos que relatam a qualidade de vida em pacientes com
TOC, porém estes demonstraram que mais de 20% dos pacientes tem sintomas
graves; os sintomas da doença ocupam boa parte da vida diária dos pacientes,
causando um déficit no seu cotidiano, em suas atividades na sociedade, atividades
ocupacionais e também nas suas relações com familiares. Os pacientes tendem a
ser divorciados, sem emprego, com um baixo nível socioeconômico e ainda
costumam serem usuários mais frequentes dos serviços de saúde do que o resto da
população. O tempo que os pacientes gastam com suas obsessões e compulsões
durante o dia, o afastamento da sociedade e os conflitos na família tendem a gerar
maior sofrimento e diminuir a qualidade de vida (REVISTA BRASILEIRA DE
PSIQUIATRIA, 2007).
 18

3 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA

RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS)

3.1 Mecanismo de ação

Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)

tais como o citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina surgiram a
partir da necessidade de obter medicamentos com efeito terapêutico com menos
efeitos adversos e melhor segurança do que os ADTs. Eles são o grupo de fármacos
antidepressivos mais comumente prescritos e apresentam seletividade em relação à
captura da 5-HT sobre a da norepinefrina, tem menos chances de causar efeitos
adversos colinérgicos que os ADTs e apresentam uma redução no risco de
superdosagem (RANG E DALE, 2011).

Figura 2: Mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de

serotonina.

FONTE: KATZUNG, 2005.

De acordo com a figura 2 os ISRSs agem inibindo com potência e seletividade

a recaptação de serotonina, promovendo um aumento da potência de
 19

neurotransmissão serotonérgica. É relativa a potência da inibição de recaptação da

serotonina, e também o quanto são seletivos a noradrenalina e dopamina. Dentre os
ISRSs a Sertralina e paroxetina são os que apresentaram maior potência de inibição
da recaptação.
Existem respostas mais favoráveis a pacientes a um ISCS que outro.
Ocasionalmente irá refletir outras propriedades farmacológicas de cada fármaco
individual já que nenhum é desprovido de ações próprias. Nessa classe pode-se ver
que a fluoxetina apresenta atividade antagonista S-HTK, ação que compartilha com
outros antidepressivos não ISCS (RANG e DALE, 2007).
Sabendo-se que a resposta à clomipramina é devido à sua potente inibição na
recaptação de serotonina, os antidepressivos ISRS começaram a ser investigados
para ser incluídos ao tratamento do TOC. Hoje em dia, há vários estudos que
envolvem numerosos pacientes relatando a eficácia da fluoxetina, da fluvoxamina, da
sertralina e da paroxetina. Outros estudos abertos onde se utiliza o citalopram
demonstraram também que há uma possível eficácia no TOC (MORGAN, 2003).
Uma correlação entre monoaminas cerebrais, serotonina e noradrenalina e os
transtornos psíquicos foi proposta há mais de quatro décadas. Nesse período, vários
grupos observaram que o uso contínuo do anti-hipertensivo reserpina, sabendo-se
que bloqueia a captura de monoaminas, ocasionando uma depleção das mesmas
nas vesículas citoplasmáticas, estava eventualmente associado a quadros
depressivos, frequentemente com pensamentos suicidas (GILMAN, 1987).
Outras substâncias com mecanismos de ação similares haviam sido isolados
e depois comercializados. Estavam estabelecidos então dois grupos importantes que
integravam a primeira geração de antidepressivos, sendo eles os inibidores da
monoaminoxidase (IMAOs), com ação farmacológica parecida à da iproniazida, e os
antidepressivos tricíclicos, apresentando propriedades similares à da imipramina.
Com a intenção de aderir à eficácia dos antidepressivos que são os de primeira
geração a um aspecto melhor de eficácia e segurança, muito empenho resultou no
lançamento do primeiro inibidor seletivo de recaptura da serotonina (ISRS), a
fluoxetina, na década de 80.
Até o momento, a descoberta de todos os fármacos com ação psicotrópica
havia sido descobertos ao acaso, não tendo qualquer real interesse no seu
desenvolvimento.
 20

Os antidepressivos ISRSs foram idealizados e produzidos de acordo com os

relatos clínicos e estudos que da fisiopatologia da depressão, sendo assim foi um
marco para a farmacoterapia da psiquiatria (CARLSSON, 1999). Neste novo
momento, os objetivos eram em torno de produzir medicamentos com maior eficácia,
segurando e com menores efeitos adversos (PRESKORN, 1993).

3.2 Farmacocinética

Os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação dos fármacos estão

localizados principalmente no fígado, embora qualquer tecido examinado tenha
alguma atividade metabólica. Após a administração não parenteral de um fármaco,
uma parte significativa da dose pode ser metabolicamente inativada no epitélio
intestinal ou no fígado, antes de alcançar a circulação sistêmica. Esse metabolismo
de primeira passagem limita de modo importante a disponibilidade oral de fármacos
altamente metabolizados (GILMAN, 1987).
As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional no fármaco,
geralmente levando à perda da atividade farmacológica, embora haja exemplos de
manutenção ou aumento da atividade. Estes são os pró-fármacos, compostos
farmacologicamente inativos, projetados para maximizar a quantidade da espécie
ativa que alcança o local de ação. Os pró-fármacos inativos são rapidamente
convertidos em metabólitos biologicamente ativos por enzimas desta rota
metabólica, frequentemente pela hidrólise de uma ligação éster ou amida (GILMAN,
1987).
Os ISRSs apresentam boa absorção, correspondendo uma meia-vida entre
18-24 horas, demostram alta ligação proteica (fluvoxamina e citalopram em menor
grau). Inibição da recaptação de serotonina e inibição de isoenzimas do citocromo P
450 são atividade clinica exclusiva apresentada por metabolito da fluoxetina, que
contém a maior meia-vida entre 24-96h, podemos observar também o atraso do
efeito terapêutico que se inicia entre 2 a 4 semanas, o qual é comumente também
em outros antidepressivos.
A paroxetina é metabolizada no fígado antes de serem distribuídos nos
tecidos, tendo alta solubilidade nos lipídios, ligando-se fortemente às proteínas
plasmáticas, sendo rapidamente metabolizada, sua meia-vida de excreção é
 21

geralmente próximo a um dia, sendo ela pela urina e fezes. O equilíbrio dos níveis
sistêmicos é atingido em 7 a 14 dias após o início do tratamento e sua eficácia é
mantida por pelo menos um ano. Não foi relatada interferência na absorção com o
uso concomitante com alimentos, antiácidos à base de hidróxido de alumínio, jejum,
dietas ricas ou pobres em calorias (MORGAN, 2003).
Não se utiliza a paroxetina e a fluoxetina em combinação com os ADTs
devido o seu risco de aumentar a toxicidades, pois, inibem metabolismo hepático
pelo CYP2D6 (RANG; DALE, 2011).

3.3 Farmacodinâmica

A farmacodinâmica trata das interações do medicamento com suas proteínas-

alvo, tendo como base o mecanismo de ação relacionado com cada fármaco dentro
do organismo (Rede Nacional de Farmacogenética/Farmacogenômica, 2015).
No entanto, a principal limitação da correlação gene resposta, que inclui a real
compreensão da farmacodinâmica, provém de poucos estudos realizados na área,
sendo um dos principais obstáculos a serem superados atualmente. Esse número
menor de investigações se deve ao fato de haver uma dificuldade muito maior de
avaliação in vivo de parâmetros farmacodinâmicos comparados com parâmetros
farmacocinéticos (SUAREZ, 2004).
Os ISRSs são decorrência de indagação para encontrar fármacos tão efetivo
quanto os Antidepressivos Tricíclicos, contudo limitando os efeitos de segurança e
tolerabilidade. Os fármacos em questão inibem de forma seletiva e potente a
recaptação de serotonina, tornando-se a neurotransmissão serotonérgica mais
potente. Os ISRSs detêm diferentes estruturas químicas, porém, partilham um único
mecanismo de ação, e essa diferença estrutural lhes configuram características
farmacocinéticas e farmacodinâmicas distintas. Há diferenças quanto à potência de
cada um e assim como a sua seletividade. Na classe identificou-se que a sertralina e
a paroxetina possuem maior poder inibitório na recaptação da serotonina. Uma das
características que diferem o aspecto farmacológico da sertralina em relação aos
outros ISRSs é sua potência contingente de inibir a recaptação de dopamina
(KATZUNG, 2014)
 22

A compatibilidade pelos receptores se distingue demasiadamente. Porém, o

poder de inibir a sintetase óxido-nítrica pela paroxetina, também observado em
outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina, ocasionalmente gerará
aspectos farmacodinâmicos bem expressivos. Pode-se observar que a fluoxetina
detém um metabólito com ação mais duradoura e é mais ativo no seu aspecto
farmacológico (KATZUNG, 2014).
A capacidade da inibição de recaptação da serotonina é alterável, igualmente
a seletividade por noradrenalina e dopamina. Paroxetina e sertralina são os mais
efetivos inibidores de recaptação. A capacidade alusiva da sertralina em vedar a
recaptação de dopamina a distingui dos efeitos dos medicamentos dos outros
ISRSs. A compatibilidade por neuroreceptores, por exemplo, sigmal, muscarínicos e
5-HT2c, também diferencia muito. Mesmo que, pode ter efeitos farmacodinâmicos
significativos a inibição da sintetase óxido-nítrica pela paroxetina e outros ISRSs
(MORENO, 1992).
Estudos in vitro constataram que a paroxetina é um inibidor mais potente da
captação da serotonina que a fluoxetina, a fluvoxamina e a sertralina, e apresenta
uma ação fraca sobre a recaptação da noradrenalina, possui pouca afinidade pelos
receptores α-adrenérgicos, histaminérgico tipo 1, serotoninérgicos 5-HT2 e
dopaminérgicos, o que resulta em uma tendência reduzida para causar efeitos
colaterais no sistema nervoso autônomo e central (MORENO, 1992).
Mesmo que, a inibição da sintetase óxido-nítrica pela paroxetina e
provavelmente por outros ISRSs, pode ter efeitos farmacodinâmicos significativos.
Os ISRSs também possuem delineamentos farmacocinéticos distintos, tal como
meia vida, farmacocinética linear versus não linear, efeito da idade na sua
depuração e no seu potencial de inibir isoenzimas metabolizadoras de fármacos do
citocromo P450 (CYP). Estas desigualdades farmacológicas e farmacocinéticas
amparam as discrepâncias clínicas cada vez mais importantes dos ISRSs
(MORENO, 1992).
 23

4 CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS DOS ISRS

4.1 Reações Adversas

Pelo fato da classe dos ISRSs apresentar uma função de ação seletiva,
demonstram um perfil mais tolerável e menos graves, porém não estão livres de
reações adversas indesejáveis. Como reações no trato gastrointestinais; agitação,
ansiedade, insônia, ciclos de mania; cefaleia, vertigem, fadiga, tremores, efeitos
extrapiramidais; xerostomia, sudorese; perda ou ganho de peso; disfunções sexuais;
reações dermatológicas, distúrbios do sono, dentre outros.
Dentre as reações adversas a paroxetina e a fluvoxamina apresentam
característica mais sedativa do que estimulante e assim, pode ser usado também
para pacientes que tem problemas para dormir, em caso de pacientes que
apresentam sonolência excessiva, cansaço durante o dia, tem um ganho positivo
com outros inibidores seletivos da receptação de serotonina tais como, a fluoxetina e
a sertralina (CLARK et al., 2013).
Disfunções sexuais podem aparecer, mas não há muita queixa pelos
pacientes tais como, perda da libido, retardo da ejaculação, e anorgasmia. Essas
queixas são notadas pelo diagnóstico clínico, porém não tem muita incidência devido
não ser uma das reações adversas. Para diminuir essas reações causadas pelos
ISRSs a conduta mais ideal seria a troca do antidepressivo por um que causa menos
reações adversas, tais como, bupropiona ou a mirtazapina. Uma das alternativas
também é diminuir a dosagem, em caso de homens que apresentem depressão e
também disfunção erétil, pode-se incluir na farmacoterapia fármacos como,
sildenafila, tadafila ou vardenafila.
O uso em crianças e adolescentes deve ser realizado com cautela, pois
podem gerar pensamentos suicidas, tendo uma proporção de uma criança a cada 50
na terapia com ISRS, sendo assim o monitoramento deve ser rigoroso com
pacientes pediátricos pois, pode ocorrer agravamento da depressão ou surgimento
de tendências suicidas quando há ajustes para aumentar ou diminuir as doses do
fármaco (CLARK et al., 2013).
Geralmente a dosagem excessiva dos ISRSs não causam arritmias
comparado aos antidepressivos tricíclicos, porém acaba ocasionando convulsões
 24

devido a diminuição do limiar convulsivo, a síndrome de serotonina pode ser

desencadeada por todos os ISRSs causando hipertermia, rigidez muscular,
sudorese, mioclonia (abalos musculares ciônicos), alterações mentais, quando
usado concomitantemente com IMAO ou outro fármaco que tem ação agonista
serotoninérgica, portanto, deve-se estabelecer as regras de eliminação periódica de
cada classe farmacológica antes de se iniciar o uso de outra (KATZUNG, 2014).
A maioria desses efeitos são resultados do aumento da estimulação dos
receptores serotoninérgicos pós-sinápticos, devido ao aumento da serotonina (5-
HT). Isso pode ser tanto estimulação errada do tipo de receptor 5-HT, quanto à
estimulação do mesmo receptor que fornece o benefício terapêutico, porém na
região cerebral incorreta (RANG; DALE, 2011).

4.2 Efeitos Colaterais

Os efeitos colaterais dos ISRSs demostram uma ação mais aceitável, devido
sua ação seletiva. Para minimizar os efeitos colaterais, que muitas vezes podem
fazer com que o paciente interrompa o uso do fármaco, os médicos normalmente
iniciam o uso dos ISRS com doses mais baixas, elevando lentamente, até a dose
desejada. Os efeitos colaterais mais proeminentes foram gastrintestinais, tais como
náuseas, êmese, abdominalgia, desarranjo intestinal, também se notou efeitos
colaterais psiquiátricos como agitação, ansiedade, insônia, ciclagem de mania,
nervosismo, distúrbios no sono, fadiga e os efeitos neurológicos foram observado
tremor, efeitos extrapiramidais, perca ou aumento de peso, alterações sexuais e
dermatológicas (MORENO, 1999).
Sua ação seletiva demonstra perfil mais aceitável de efeitos colaterais,
havendo assim diferenças entre os principais efeitos colaterais dos distintos ISRSs.
Por via de regra, os efeitos colaterais mais frequentemente relatados são:
gastrintestinais (enjoos, êmese, dor na região epigástrica, desarranjo intestinal),
psiquiátricos (efeitos extrapiramidais, tremores, agitação). Gastrintestinais: os efeitos
anticolinérgicos da paroxetina podem levar a maior incidência de constipação
intestinal em detrimento de desarranjos intestinais; por outro lado, algumas
pesquisas manifestam-se maior incidência de desarranjos intestinais com a
sertralina em relação à fluoxetina, e citalopram. Reações dermatológicas: mais
 25

frequentes com a fluoxetina. Frequentemente aparecem na forma de urticária, que

pode estar acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia (MORENO, 1999).
Transtornos mentais: efeitos colaterais da fluoxetina estão ligados mais com
ansiedade, insônia, agitação, nervosismo e ciclagem para manias. Contudo, podem
apresentar os demais ISRSs as mesmas funções com elevadas doses. Variação de
peso: a sertralina está relacionada diretamente com a diminuição da perda de peso
no princípio do tratamento; a fluoxetina aparenta ser mais eficiente na inibição do
apetite, com superior perda de peso no início do tratamento; a paroxetina, em contra
partida, foi relacionada a ganho de peso, o que também foi declarado com o
citalopram (MORENO, 1999).
Distúrbio sexual: a usabilidade dos inibidores de receptação de serotonina
(ISRSs) foi relacionado especialmente a retardo ejaculatório em homens e
anorgasmia em mulheres; esses efeitos colaterais estão mais ligados a paroxetina, o
que conseguiria explicar sua mínima atividade dopaminérgica e sua potente inibição
da receptação de serotonina. Síndrome serotonérgica: Ação efetiva dos ISRSs, que
tem a conduta de efeitos colaterais reduzida, pode, em contrapartida, expandir os
problemas que outras substâncias serotoninérgicas afetam na transmissão, dando
assim o nome de síndrome serotonérgica (MORENO, 1999).
Com a queda nos níveis plasmáticos dos ISRSs surgem os sintomas, o que
leva um desuso da paroxetina e fluvoxamina do processo da retirada de fluoxetina.
Contudo, seus efeitos anticolinérgicos e farmacocinéticos explicam a maior
ocorrência desses sintomas (MORENO, 1999).
A utilização lactação e gestação devem ter uma atenção especial: não
ocorreram casos de teratogenecidade em seres humanos. Relatou-se que no último
trimestre de gestação devido a utilização de ISRSs ocorreu incidências de partos
extemporâneo. Sintomas de abstinência em recém-nascidos, efeitos extrapiramidais
e tremores puderam ser avaliados (fluoxetina e norfluoxetina estão relacionadas a
níveis plasmáticos). O citalopram e a fluoxetina são partilhados para o leite materno
em níveis terapêuticos e não é indicado a utilização em lactantes. 17% é a taxa de
fluoxetina que o lactente pode receber; com paroxetina, fluvoxamina e sertralina
encontrando concentrações mínimas da dose materna. Todavia, deve-se ter em
mente a relação risco e benefício de seu uso (MORENO, 1999).
 26

Usabilidade nas hepatopatias: a redução na transformação de uma

substância dentro de um organismo vivo dos ISRSs em pacientes com insuficiência
hepática pode provocar na imprescindibilidade de usar doses mais baixas. Pacientes
com cirrose hepática alcoólica demonstram depuração reduzida de fluoxetina,
sertralina e fluvoxamina (SERRETTI, 2004).

4.3 Interações Medicamentosas com os ISRSs

Sabe-se que todos os ISRS inibem o CYP2D6, e dentre eles a paroxetina,

fluoxetina e fluvoxamina são os que mais apresentam esta ação, sendo assim, esta
característica aumenta o potencial de interações medicamentosas pois, promovem a
inibição da oxidação de outras drogas porque promovem inibição de oxidação de
outros fármacos no sistema enzimático do fígado. Mesmo não tendo possível
interação visível com o álcool, seu uso concomitante deve ser evitado (MORENO,
1999).
Sabe-se que a fluvoxamina tem o poder de inibir as enzimas citocrômicas
CYP (1A2, 2C19, 3A4). Sendo assim, caso administrado conjuntamente com
varfarina e clozapina, alprazolam, aminas terciárias, teofilina, propranolol, diazepam,
cafeína, pode ocasionar elevação dos níveis séricos destes. Já a fluoxetina tem o
poder de inibição das enzimas CYP 2D6 e 2C19, podendo ocasionar uma elevação
das concentrações séricas de ADT e neurolépticos (MORENO, 1999).
O uso conjunto entre fluoxetina e terdefenadina não deve ser administrado,
pois o metabolito norfluoxetina causa a inibição da isoenzima CYP 3A4,
ocasionando um aumento das concentrações plasmáticas de terdefenadina,
tornando-se um composto cardiotóxico. O citalopram, escitalopram e sertralina,
mesmo sendo inibidores da CYP 2D6, parece não promoverem interações
farmacocinéticas com relevância clínica e são classificados como os mais seguros
em pacientes que utilizam vários medicamentos (CLARK et al., 2013).
Da mesma maneira que a representação do caminho que o medicamento faz
no organismo, as habilidades para reações medicamentosas divergem entre toda a
classe dos ISRSs. O mecanismo principal das reações medicamentosas dos ISRSs
 27

relaciona a inibição de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6,

CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C195.
Nova geração de antidepressivos abordam um perfil minimizado de efeitos
adversos e reações medicamentosas, instituindo opções terapêuticas de episódios
depressivos. Entre a nova geração de antidepressivos, exposto a seguir, estão
inseridos: venlafaxina, nefazodona, trazodona, reboxetina, bupropion e mirtazapina
(RANG; DALE, 2014).
 28

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A inovação dos estudos em psicofarmacologia de antidepressivos vem

oferecendo aos pacientes com o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) fármacos
com perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, tolerância e interações com outras
drogas bastante distintas entre si. Conquanto, os mecanismos de ação propostos
para cada um deles permanecem vinculados às teorias monoaminérgicas, de
aumento da oferta de neurotransmissores na fenda sináptica, e da subsensibilização
de receptores pós-sinápticos.
O grupo dos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRSs)
comparado aos grupos de antidepressivos clássicos, Antidepressivos Tricíclicos
(ATCs) e Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs), verificou-se um empenho no
sentido de aperfeiçoar cada vez mais a ação em sítios receptores determinantes da
eficácia clínica, evitando aqueles responsáveis pelas reações adversas e efeitos
colaterais.
Do amplo espectro de ação dos antidepressivos clássicos como os ATCs e os
IMAOs, passou-se aos Inibidores Seletivos de Recaptação de serotonina (ISRSs),
sendo este grupo melhor tolerado, apresentando uma melhor segurança na
superdosagem e de ação praticamente restrita à inibição da recaptação da
serotonina.
Apesar dos estudos existentes igualarem sua eficácia aos Antidepressivos
Tricíclicos (ATC), permanece critérios mais difíceis no emprego em crianças devido
o surgimento de pensamentos suicidas e também em adultos homens causando
impotência.
 29

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