ACETILCOLINA

ACETILCOLINA (ACh)
DISTRIBUIÇÃO DA ACh

• Bactérias, fungos, protozoários e plantas

• Córnea, alguns epitélios ciliados, baço e placenta humana

• Junção Neuromuscular

• Sistema Neurovegetativo

• Sistema Nervoso Central

 Estudos e usos de agentes colinérgicos

• Toxinas

• Terapia colinérgica: Alzheimer e miastenias

• Pesticidas e armas químicas (organofosfatos)

HISTÓRICO
Miastenia grave
Forma auto-imune: 50-125 pacientes/milhão

Forma congênita e hereditária: - de 100 casos

O 1º registro: chefe indígena Opechankanough (VA, EUA, 1550 e 1644)

Clínico inglês Thomas Willis descreve pacientes com uma fraqueza mus-
cular flutuante que ele denominou "paralysia spuria non habitualis" (1672)
HISTÓRICO
Miastenia grave
 ♀ de 30 anos: sintomas começaram por uma fadiga após leitura em
voz alta e progrediram para fraqueza muscular generalizada, com
queda das pálpebras, alterações da voz, da deglutição e dificuldade
respiratória. A paciente faleceu oito anos após o início dos sintomas
(Paris, 1868)

 A descrição mais completa ??: o neurologista alemão Heinrich Erb

(1840-1921), na época denominada doença de Erb-Goldflam-
Oppenheim ou Samuel Wilks (1877)
HISTÓRICO
 1921 – Otto Loewi demonstra a sinapse química no SNV

“Vagusstoff”
 Metade da década de 30: Henry Dale e a transmissão sináptica
neuromuscular (ACh) e Mary Walker e o uso de inibidores da
acetilcolinesterase (fisostigmina e neostigmina) para reverter os
sintomas da doença
HISTÓRICO
Miastenia grave

 1936 – Otto Loewi e Henry Dale dividem o prêmio Nobel de

Medicina e Fisiologia

 Harvey e col. descobrem que na miastenia a amplitude do potencial

composto diminui rapidamente parecido com o padrão
induzido pelo curare (1945-1960)

 Na década de 50, a timectomia como trata-

mento

 Changeux (Paris) e Miledi e Potter (Londres)

usam a a-BGT para isolar os receptores (1971)
HISTÓRICO
Miastenia grave
 Fambrough e Drachman usam a a-BGT radioativa para marcar recepto-
res em placas motoras humanas (1973)

 Patrick e Lindstrom injetam receptores pu-

rificados em coelhos e observam os mês-
mos sintomas (1973)
O CONHECIMENTO ATUAL
SÍNTESE
Acetilcolina
Colina
Faz parte do complexo B de vitaminas

Encontrada nos lipídeos de membrana

Encontrada nos ovos, peixes, legumes (soja),
grãos (trigo), nozes, carnes e verduras

Acetil Coenzima A

Sintetizada a partir do piruvato (glicólise)

SÍNTESE e DEGRADAÇÃO

Acetilcolina
TERMINAL COLINÉRGICO

ChT1- família dos transporta-

dores de glicose dependente
de Na+)
TERMINAL COLINÉRGICO

VAChT- antiporte, H+
SINAPSE COLINÉRGICA
ACETILCOLINESTERASE

Inibidores:

Glaucoma

Miastenia grave

Atonias

Inseticidas

Arma química
RECEPTORES

Acetilcolina

Nicotínicos Muscarínicos
Várias subunidades (a, b, g, d, e) 5 subtipos: M1-M5
e subtipos
RECEPTORES

ACh
RECEPTORES
Receptores Nicotínicos de Acetilcolina
(nAChRs)

NH2 COOH

Extracelular TM1 TM2 TM3 TM4

Intracelular
RECEPTORES
Subtipos de nAChRs
nAChRs neuronais
nAChRs Heteroméricos
musculares Subunidades: a2-a6, b2-b4
Subunidades: a1, b1, g, d, e
(a4)2(b2)3 (a4)2(b2)2a5
(a1)2b1gd

(a3)2(b4)3 (a3)2b2b4a5 (a3)2(b4)2a5

nAChRs neuronais
Hetero/Homoméricos
Subunidades: a7-a10
(a7)5
RECEPTORES

nAChRs
RECEPTORES
 Junção Neuromuscular

Subunidades: a1, b1, g, d, e

(a1)2b1gd
 Junção Neuromuscular
 Junção Neuromuscular

Miastenia grave (Myasthenia gravis)

Desenvolvimento do SNC
 ChAT E4 E6 E8 E10 E12 E14 E16 E18 ADULT
G
GC
DT
GT
Hb
Imc
IP
ChAT Ipc
MN
MPv
nBOR
SLu
SpL
SpM
TeO

AChE E4 E6 E8 E10 E12 E14 E16 E18 ADULT

AVT
Cb
G
Hb
Imc
IP
AChE Ipc
MN
MPv
nBOR
SLu
SpL
TeO

Torrão et al., 2000

 E3,5

E8
Intensity of labelling
0
1
2
3
4

E4

E6

E8
E1
0
E1
2
E1
4
Ganglia

E1
6
E1
8
Ad
ul
t
Torrão et al., 2000
b2
a8
a5
a3
a2
 E8
E12

E8
E18

E8
Optic tectum
Intensity of labelling

4
3 a2
2 a3
1 a5
0 a8
b2

t
E4

E6

E8

ul
E1

E1

E1

E1

E1

Ad
Torrão et al., 2000
E16

Cerebellum

Intensity of labelling
4
a2
3
2 a3
1 a5
0 a8
b2

t
E4

E6

E8

ul
E1

E1

E1

E1

E1

Ad
E17

Torrão et al., 2000

b2 X AChE

Britto et al., 2001

nAChRs X GABA

Torrão & Britto 2001

 Transporte axônico

 Lesão da retina

 Lesão do núcleo espiriforme lateral

(SpL)
 Tecto óptico

Retina

SpL
Efeito da lesão retiniana sobre a expressão
da subunidade b2 dos nAChR

Britto et al., 1994

Efeito da lesão retiniana sobre a expressão das
subunidades a7 e a8 dos nAChR
Efeito da lesão do SpL sobre a expressão das
subunidades b2 e a5 dos nAChR no TeO

Torrão et al., 1996

Retina - TeO

SpL - TeO
 Regulação da expressão
dos nAChRs

 Desaferentação colinérgica

 Tratamento com agonistas e antagonistas

 Aplicação de KCl
Desaferentação colinérgica

 Lesão do núcleo semilunar (SLu)

Lesão do (SLu)

Torrão et al., 2000

Efeito da lesão do SLu sobre a expressão
da subunidade a2 dos nAChR

Torrão et al., 2000

Tratamento com agonistas e
antagonistas nicotínicos
 In ovo e in vitro

 Nicotina e a-Bgt
 Efeito do tratamento in ovo com nicotina e a-Bgt sobre o
desenvolvimento de neurônios colinoceptivos

Expressão de Expressão de
a2 no SpL a8 no TeO

Torrão et al., 2003

Efeito do tratamento in vitro com
nicotina e a-Bgt sobre a extensão
de neuritos em células do tecto
óptico em cultura

Neuritic length (micrometers)

100
**
80

60 NS

40 *
20

0
Control NIC BGT NIC+BGT

Torrão et al., 2003

 Efeito da aplicação de KCl sobre a expressão
da subunidade a7 dos nAChR no córtex de rato

Torrão et al., 2002

RECEPTORES
Receptor Muscarínico de Acetilcolina
(mAChRs)
Subtipo M1
RECEPTORES

Vias de Sinalização de
mAChRs
RECEPTORES
RECEPTORES
mAChRs
 Sistema Neurovegetativo
 Sistema Neurovegetativo
Simpático Parassimpático
 Sistema Neurovegetativo
 Sistema Nervoso Central
 Sistema Nervoso Central
 Sistema Nervoso Central

Doença de Alzheimer
 Sistema Nervoso Central

Doença de Alzheimer
 Sistema Nervoso Central
Vício em drogas