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SUMÁRIO:
1 – NEUROPSICOFARMACOLOGIA........................................................................ 3
2 - RECEPTORES ..................................................................................................... 6
3 - SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SIMPATICO E PARASIMPATICO) ........... 7
4 - FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS..................................................... 13
5 - OS FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA............... 15
6 - FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS .................................................................................... 16
7 - INIBIDORES DA ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO SNC ....................... 19
8 - FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS ............................................. 22
9 - BLOQUEADORES OU AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS ............................... 23
10 - BLOQUEADORES GANGLIONARES ............................................................. 26
11 - BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES .................................................... 29
12 - ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS ................................................................... 31
13 - REATIVAÇÃO DAS ENZIMAS COLINESTERASES ....................................... 32
14 - FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS ................................................ 36
14 - OPIOIDES ......................................................................................................... 44
15 - ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO ESTEROIDAL (AINES) ...................................... 50
16 - FARMACOLOGIA ............................................................................................ 53
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................ 66
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1 – NEUROPSICOFARMACOLOGIA
Na origem das doenças, até os filósofos gregos, era quase sempre atribuída às
causas sobrenaturais como castigo dos deuses ou infringida por outrem sob a forma
de intenções ruins como mau-olhado ou outros meios semelhantes. A preocupação
com a explicação da saúde e da doença, sem ser em bases sobrenaturais, nasceu
com a filosofia grega, e, sua busca de uma explicação da constituição da natureza.
Teorias foram desenvolvidas em várias escolas médicas gregas como Knidos,
Crotona e Kos. Na escola de Kos, onde Hipócrates seria aluno, desenvolveu-se, pela
primeira vez, a ideia de uma patologia geral, oposta à ideia original, que prevalecia
anteriormente, de que as doenças eram sempre limitadas a um único órgão (1).
Segundo esta escola, os processos mórbidos eram devidos a uma reação da
natureza a uma dada situação, em que havia um desequilíbrio humoral, sendo, então,
a doença, constituída de três fases: a apepsia, caracterizada pelo aparecimento do
desequilíbrio; a pepsis, onde a febre, a inflamação e o pus eram devidos à reação do
corpo, e a crisis ou lysis, onde se dava a eliminação respectivamente, brusca ou lenta,
dos humores em excesso (1).
A ideia de que espíritos animais percorriam os nervos, originada também por
alguns pensadores gregos, permaneceu corrente até o século XVII, quando ficou
demonstrada a natureza elétrica na condução nervosa (1).
Desde seus primórdios, o ser humano percebeu os efeitos curativos das plantas
medicinais, notando que de alguma forma sob a qual o vegetal medicinal era
administrado (pó, chá, banho e outros) proporcionava a recuperação da saúde do
indivíduo. As plantas medicinais, utilizadas há milhares de anos, servem de base para
estudos na produção de novos medicamentos (2) .
A cultura brasileira sofreu sérias influências desta mistura de etnias, tanto no
aspecto espiritual, como material, fundindo-se aos conhecimentos existentes no país.
Farmacologia é derivada de pharmakon, de origem grega, com vários significados
desde uma substância de uso terapêutico ou como veneno, de uso místico ou
sobrenatural, sendo utilizados na antiguidade como remédios (ou com estes
objetivos) até mesmo insetos, vermes e húmus, sendo assim podemos definir como,
ciência que estuda a natureza e as propriedades dos fármacos e principalmente o
mecanismo de ação ou farmacodinâmica (3).
3
Cerca de 4.000 anos a.C., ja conheciam os efeitos psíquicos provocados pela
papoula, inclusive também seu efeito antiadiarreico. O termo droga oriundo do
holandês antigo droog que significa folha seca, pois, antigamente quase todos os
medicamentos eram feitos à base de vegetais, embora ainda ha a ciência
denominada fitoterapia, que estuda a eficácia terapêutica através de chá. O francês
drogue signifique erva, relacionada por alguns autores como a origem da palavra
droga, a maioria dos autores, fundamentando-se em antigos dicionários, afirmam que
se deve a palavra droog a origem do nome (3).
Farmacologia fora reconhecida como ciência no final do século XIX, na
Alemanha, as ervas já serviam para a manipulação de remédios há bastante tempo,
e, as drogas de origem vegetal predominaram no tratamento das doenças até a
década de 1920 quando a indústria farmacêutica moderna iniciou o desenvolvimento
produzindo produtos químicos sintéticos (4).
A disciplina Farmacologia envolve os conhecimentos necessários para o
profissional de saúde, pois, consiste no estudo do mecanismo pelo qual os agentes
químicos afetam as funções dos sistemas moleculares, pois, envolve o estudo da
interação dos compostos químicos (drogas) com os organismos vivos atuando, em
maioria, através da influência das moléculas das drogas em constituintes das células
(5).
Farmacologia é utilizada com os objetivos:
Profilática: Preventiva contra doenças.
Terapêutica: Ação curativa, pode curar a patologia.
Paliativo: Diminuir os sintomatologia, mas não promove a cura.
Diagnóstica: Elucidando exames radiográficos.
Espécies vegetais possuem um arsenal de compostos químicos, um dos fatores
que contribui para a larga utilização de plantas para fins medicinais no Brasil é o
grande número de espécies vegetais encontradas. Tem aumentado a aceitação da
Fitoterapia no Brasil, resultando em crescimento da produção industrial dos
laboratórios (7).
Acredita-se que a flora mundial contenha 250 mil a 500 mil espécies, e, o Brasil
contribui aproximadamente com 120 mil dessas espécies, entretanto, apenas cerca
de 10% da flora tem sido estudada de modo cientifico, assim, a regulamentação da
Biomedicina constitui um importante passo também para a pesquisa que pode levar
às necessárias descobertas (7).
4
Farmacologia pode ser definida como o estudo das substâncias químicas que
interagem com receptores, particularmente mediante sua ligação a moléculas
reguladoras e ativação ou inibição dos processos orgânicos normais, visando obter
um efeito terapêutico benéfico sobre algum processo patológico, ou pelos seus efeitos
tóxicos sobre processos reguladores em parasitas que infectam o paciente. Essas
aplicações terapêuticas deliberadas podem ser consideradas como o papel
fundamental da farmacologia médica, que é freqüentemente definida como a ciência
das substâncias utilizadas na profilaxia, diagnóstico e tratamento das doenças. As
interações entre uma droga e o corpo são convenientemente divididas em duas
classes. As ações da droga sobre o organismo são conhecidas como processos
farmacodinâmicos. Essas propriedades determinam o grupo em que a droga é
classificada e, com freqüência, desempenham o principal papel na decisão de qual
dos grupos constitui a forma apropriada de terapia para determinado sintoma ou
doença. As ações do corpo sobre o fármaco em questão são denominadas
processos farmacocinéticos, os processos farmacocinéticos controlam a absorção,
distribuição e eliminação de drogas e são de grande importância prática na escolha e
administração de uma droga específica a determinado paciente, como, por exemplo,
um paciente com comprometimento da função renal. A farmacodinâmica pode ser
definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus
mecanismos de ação. Como mencionado, são, grosso modo, as ações da droga
sobre o organismo. Trataremos dos receptores, das interações das drogas com os
receptores e da interpretação dessa interação por meio das curvas dose-resposta (6).
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2 - RECEPTORES
Um conceito fundamental em farmacologia é que, para se iniciar um efeito em

qualquer célula, a maioria dos fármacos combina-se com alguma estrutura molecular
na superfície ou no interior da célula denominada receptor (7). Esta combinação
resulta em modificações moleculares que desencadeiam uma série de eventos que
levam a uma resposta. Isso também ocorre com substâncias endógenas como
hormônios e neurotransmissores. Todos os receptores aos quais as drogas se
combinam existam para atuar como receptores para substâncias endógenas (8). É
por isso que a descoberta de um receptor para determinado fármaco leva à busca da
substância endógena que utiliza estes receptores. Em 1973, descobriu-se que drogas
opióides como a morfina atuavam sobre um receptor específico. Essa descoberta
levou à busca da substância endógena, cuja função fisiológica dependesse da
interação com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptídeos endógenos com
atividade semelhante à da morfina. Hoje, sabe-se de uma família de peptídeos que
são denominados encefalinas ou endorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ação
dessas substâncias (9,10).
6
3 - SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SIMPATICO E PARASIMPATICO)
O Sistema Nervoso controla, coordena as funções de todos os sistemas do

organismo como também, ao receber os devidos estímulos, tem a capacidade de
capaz de interpretá-los, e, desencadear respostas adequadas aos respectivos
estímulos. Enquanto muitas funções do sistema nervoso dependem da vontade,
muitas outras ocorrem sem que tenhamos a consciência dessa integração com o meio
ambiente (11).
O Sistema Nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC), e, Sistema
Nervoso Periférico (SNP). O SNC compreende o cérebro, o cerebelo, o bulbo, e, a
medula espinal (ou espinhal). O Sistema Nervoso Periférico consiste em todos os
neurônios aferentes (sensoriais), e, eferentes (motores). No Sistema Nervoso
Periférico os nervos sensoriais e motores são constituídos por feixes de axônios. Os
nervos são considerados cranianos quando partem do crânio, e, espinhais quando
partem da medula. Os gânglios podem ser aferentes ou eferentes, sendo que os
aferentes são os cranianos, e, espinhais. Os eferentes são autônomos. O Sistema
Nervoso Periférico eferente se subdivide em Sistema Nervoso Somático (voluntário),
e, Sistema Nervoso Autônomo (involuntário). O sistema nervoso autônomo é também
chamado de visceral, vegetativo ou involuntário regula importantes processos do
organismo humano como todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas; a
contração e o relaxamento da musculatura lisa; os batimentos cardíacos, e, certas
etapas do metabolismo intermediário, como a utilização da glicose (12,13).
Pode-se afirmar que, a função do Sistema Nervoso Autônomo, é a regulação do
sistema cardiovascular, digestão, respiração, temperatura corporal, metabolismo,
secreção de glândulas exócrinas, e, portanto, manter constante o ambiente interno
(homeostase). Embora para fins de estudo citamos apenas a divisão do sistema
nervoso autônomo como parassimpático e simpático, pois, são incapazes de
funcionar sem o sistema nervoso central (SNC), existe também o sistema nervoso
entérico que possui capacidade de funcionar sem o SNC, e, consiste em neurônios
situados nos plexos intramurais do trato gastrintestinal embora também receba
influxos dos sistemas parassimpático e simpático (14).
Os sistemas viscerais exercem ações opostas em algumas situações, por
exemplo, no controle da freqüência cardíaca, na musculatura gastrintestinal, mas, não
7
exercem ações opostas em outras situações como em relação às glândulas salivares,
e, o músculo ciliar. Enquanto a atividade simpática aumenta no estresse, a atividade
parassimpática predomina durante o repouso, e, a saciedade (15).
Embora os músculos ventriculares não sejam inervados pelo sistema
parassimpático, este sistema tem significativo controle no nodo sinoatrial, e, no nodo
atrioventricular. Assim, ambos os sistemas, em condições normais, exercem o
controle fisiológico contínuo de órgãos específicos. Ao estudarmos Farmacologia do
Sistema Nervoso Autônomo deve ser lembrado que a inibição farmacológica de um
sistema permite a predominância da atividade do sistema oposto, isso é bem comum
quando citamos fibras adrenergenicas e colinergicas atuando sobre a função cardíaca
(16).
Os principais neuotransmissores são: Acetilcolina (parassimpático), e, a
noradrenalina (simpático). Pois, a comunicação entre células nervosas, entre
neurônios e órgãos efetuadores, ocorre através da liberação químicos específicos
produzidos pelas terminações nervosas, denominados neurotransmissores. Esta
liberação depende de processos provocados pela captação de íons cálcio e regulados
pela fosforilação de proteínas plasmáticas. Existem receptores específicos para os
neurotransmissores, pois, como são hidrofílicos, portanto, não lipossolúveis, não
conseguem atravessar a membrana lipídica das células-alvo (17).
Embora sejam neurônios considerados simpáticos, nem todos os neurônios pós-
ganglionares simpáticos liberam a noradrenalina, como por exemplo, os neurônios
pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas, e, alguns vasos
sangüíneos nos músculos esqueléticos que liberam a acetilcolina em vez da
noradrenalina. A sinapse ganglionar é a que se situa nos gânglios nervosos entre os
neurônios pré- e pós-ganglionares, e, neurotransmissor das sinapses ganglionares,
tanto simpáticas como parassimpáticas, é a acetilcolina, que também é o
neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema parassimpático (18).
O neurotransmissor da sinapse neuroefetora simpático é a noradrenalina. Os
gânglios simpáticos consistem em duas cadeias de 22 gânglios dispostos laterais à
coluna vertebral, assim, as fibras pré-ganglionares simpáticas, geralmente, são
curtas, enquanto as fibras pós- ganglionares simpáticas, de modo geral, são longas,
pois, surgem nos gânglios vertebrais, e, seguem em direção às células efetoras
inervadas (18).
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O sistema parassimpático é formado por algumas fibras que estão contidas nos
pares cranianos III, VII, IX e X, e, por outras fibras que emergem da região sacra da
medula espinhal. Esses nervos podem correr separadamente ou junto com alguns
nervos espinhais (15).
O importante nervo parassimpático é o vago (pneumogástrico), de ampla
distribuição, que transporta as fibras parassimpáticas a praticamente todas as regiões
do corpo com exceção da cabeça. A acetilcolina, sintetizada no citosol do neurônio a
partir da acetil coenzima-A e da colina. A acetil coenzima-A possui origem
mitocondrial, mas, tem como substrato a glicose que leva ao piruvato, sendo este é
transportado para dentro das mitocôndrias onde é convertido em acetil-CoA. A colina
provém da fenda sináptica, extracelular. A colina atravessa a membrana do terminal
axônico por um mecanismo de transporte ativo específico, sendo que a combinação
da acetil-CoA à colina catalisada pela colina-O-acetil transferase ou conhecida
também como colina-acetiltransferase (CAT). Depois de formada, a acetilcolina se
armazena, por processo de transporte ativo para as vesículas pré-sinápticas (14).
No terminal axônico, as vesículas pré-sinápticas, contendo acetilcolina ficam
concentradas até que haja potencial de ação, propagado pelos canais de sódio
sensíveis à voltagem.A acetilcolina é inativada pela enzima acetilcolinesterase que
tem origem na membrana pós- sináptica da sinapse colinérgica. Esta enzima, provoca
a hidrólise da acetilcolina na neurotransmissão sináptica (16).
Foi identificada a pseudocolinesterase (também conhecida como colinesterase
inespecífica, colinesterase plasmática ou butiril colinesterase, mas, a sua função
fisiológica ainda não foi bem esclarecida, embora tenha ação sobre o metabolismo
da succinilcolina, procaína, e, muitos outros ésteres. No sistema cardiovascular,
doses pequenas de acetilcolina provocam vasodilatação nas redes vasculares mais
importantes do organismo, entretanto, esta vasodilatação depende de um
intermediário denominado óxido nítrico. A acetilcolina, assim, produz diminuição das
pressões sistólica e diastólica, além de gerar bradicardia (17).
No sistema respiratório, a acetilcolina, produz broncoconstrição e aumento da
secreção, o que pode desencadear crises asmáticas.
No sistema urinário, a acetilcolina provoca contração e redução da capacidade
da bexiga, enquanto no trato gastrintestinal provoca o aumento da motilidade e do
tônus da musculatura lisa, podendo provocar náuseas e vômitos. Através do sistema
autonômico simpático, a acetilcolina age nos receptores nicotínicos da medula supra-
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renal provocando a liberação de catecolaminas, como a adrenalina e a noradrenalina,
o que em situações de estresse, aumenta a produção destas catecolaminas,
provocando a vasoconstrição, elevação rápida da pressão arterial e aumento da
freqüência cardíaca. Os receptores colinérgicos são ou estão em macromoléculas
encontradas nas membranas pré e pós-sinápticas, apresentando estruturas de
proteínas específicas (19).
Administrando a atropina ocorre o bloqueio das ações estimuladas pela
acetilcolina nos receptores muscarínicos, ocorre a produção de efeitos semelhantes
aos da nicotina, assim, podemos afirmar que no sistema parassimpático ou
transmissão colinérgica existem dois tipos de receptores nos órgãos efetuadores que
são denominados de receptores muscarinicos, e, receptores nicotínicos (20).
Os receptores colinérgicos são classificados em dois grupos:

Receptores nicotínicos e muscarínicos, portanto, podemos associar as ações e
efeitos da nicotina, e, denominar de ações e efeitos nicotínicos de acetilcolina, quando
referimos aos seguintes locais: Sinapse colinérgica entrem neurônio e músculo
estriado (placa mioneral); e, sinapse colinérgica ganglionar, entre neurônio pré-
ganglionar e neurônio pós-ganglionar, tanto do sistema parassimpático como do
simpático (21).
Os receptores nicotínicos (ionotropicos) são classificados em dois grupos:
musculares, e, neuronais. Enquanto os receptores ou tipos musculares (Nm) são
encontrados na junção neuromuscular esquelética; os receptores ou tipos neuronais
(Nn) são encontrados principalmente no cérebro, e, em gânglios autônomos, e,
terminação nervosa sensorial. (Como estes receptores existem na junção
neuromuscular esquelética, portanto, na transmissão neuromuscular, as ações da
acetilcolina são inibidas pelos bloqueadores neuromusculares como a tubocurarina,
o pancurônio, o rocurônio) (22).
Os receptores muscarínicos (acoplados a proteína G) são classificados em: M1
ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular. O receptores M1 ou neurais
produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos e autônomos), das células
parietais (estômago), e, do SNC (córtex e hipocampo) (23).
O receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam
inotropismo e bradicardia atrial . Estes receptores também agem na inibição pré-
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sináptica. Os receptores M3 causam a secreção, contração da musculatura lisa
vascular, e, relaxamento vascular (24) .
O sistema simpático se origina em neurônios localizados na medula
toracolombar. Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a
noradrenalina. No sistema simpático, a noradrenalina, portanto, é o neurotransmissor
dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pós-ganglionares para os órgãos
efetuadores (25).
A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina, de origem alimentar,
que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, e às fibras
sinápticas através da corrente sangüínea. A tirosina é transportada para o citoplasma
do neurônio adrenérgico através de um carregador ligado ao sódio (Na+). A enzima
tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina). A DOPA é
transformada em dopamina através da enzima dopa descarboxilase. A dopamina
recebendo a ação da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina em
noradrenalina. A transformação da noradrenalina em adrenalina ocorre, em maioria,
na medula supra-renal através da enzima feniletanolamina-N-metil-transferase (25).
Depois de sintetizada, a noradrenalina é armazenada em forma ligada, no
interior das vesículas, com ATP e com um grupo de proteínas heterogêneas
chamadas cromograninas, constituindo um complexo que não se difunde, sendo,
portanto, inativo. Ao lado dessa noradrenalina ligada existe outra forma de
noradrenalina frouxamente ligada, ou mesmo livre, nos terminais axônicos e nas
vesículas de depósito (25).
As vesículas pré-sinápticas que armazenam a noradrenalina se concentram,
principalmente, no terminal adrenérgico. As vesículas que armazenam noradrenalina
podem ainda ser encontradas na medula supra-renal e até mesmo em certos órgãos
sem inervação adrenérgicas. Depois que interage com seus receptores, situados na
células pós-sináptica e na célula pré-sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve
ser inativado rapidamente. Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação,
destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo (25).
A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação. As
enzimas Monoaminaoxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT)
inativam a noradrenalina. A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento
NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina.
A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos não neurais, como
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o intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina transformando no ácido
vanilmandélico (25).
Os adrenoceptores reconhecem a noradrenalina, e, iniciam uma seqüência de
reações na célula, o que leva a formação de segundos mensageiros intracelulares,
sendo considerados os transdutores da comunicação entre a noradrenalina e a ação
gerada na célula efetuadora. São conhecidos 5 grupos de adrenoceptores : Alfa 1 –
alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3.
Estes adrenoceptores quando são ativados apresentam os seguintes efeitos:
Alfa 1: Vasoconstrição – aumento da resistência periférica – aumento da pressão
arterial – midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção
salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal.
Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina –
inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso
vascular.
Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força
cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.
Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da resistência
periférica – aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento da liberação de
glucagon – relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor muscular.
Beta 3 - Termogênese e lipólise.
Contração do músculo ciliar (o cristalino se acomoda para visão próxima)
parassimpático (contração da pupila ou miose) – parassimpático. Contração do
músculo radial da íris (dilatação da pupila ou midríase) - simpático (25).
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4 - FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS
Denomina-se de medicamento agonista o que possui afinidade produzindo ação

farmacológica, assim, no caso de fármaco ou medicamento agonista colinérgico,
portanto, são os caracterizados pelos efeitos que produzem de modo semelhante aos
da acetilcolina, e, agindo ao nível da sinapse colinérgica (parassimpático). Os
fármacos agonistas colinérgicos são também denominados de
parassimpaticomiméticos (27).
Geralmente, a acetilcolina não tem importância terapêutica, devido a sua
multiplicidade de ações, e, sua rápida inativação pela acetilcolinesterase. Em situação
ocasional, como agente local em Oftalmologia (principalmente para produzir miose
em cirurgia oftálmica), alguns autores sugerem como única possibilidade do uso
terapêutico da acetilcolina (27).
Secreção aquosa (abundante) da glândulas salivares atividade
parassimpático. Secreção viscosa (espessa) da glândulas salivares atividade
simpático. Diminuição da freqüência cardíaca e da contratilidade atividade
parassimpático. Aumento da freqüência cardíaca e da contratilidade atividade
simpático. Diminuição da pressão arterial atividade parassimpático. Elevação da
pressão arterial atividade simpático (aumento da resistencia vascular periferica).
Dilatação da traquéia e bronquíolos (broncodilatação) atividade simpático. Contração
da traquéia, bronquíolos, e, aumento das secreções brônquicas (broncoconstrição)
atividade parassimpático. Aumento do tonus muscular e da motilidade gastrintestinal
atividade parassimpático. Diminuição do tonus muscular e da motilidade
gastrintestinal atividade simpático. Contração de esfíncteres gastrintestinais atividade
simpático. Contração do músculo dextrusor da bexiga atividade parassimpático (28).
Relaxamento do trígono e do esfíncter (bexiga) atividade parassimpático. Relaxa
o músculo dextrusor e contração do esfíncter (retenção urinária) estimulação
simpático. Estimula a ereção (acetilcolina e óxido nítrico) atividade parassimpático.
Estimula a ejaculação atividade simpático (29).
Hiperglicemia estimulação simpático (adrenalina inibe a produção de insulina
pelo pâncreas). Liberação de ácidos graxos no sangue atividade simpático.
A injeção venosa de acetilcolina produz vasodilatação, e, queda da pressão
arterial, alem de um breve decréscimo da freqüência cardíaca e do volume sistólico,
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seguido de disparo do nó sinoatrial, pois, a atividade vagal regula o coração através
da liberação de acetilcolina ao nível do nó sinoatrial (30). A hipotensão arterial pode
ocorrer porque existem receptores colinérgicos nos vasos sangüíneos que, em
resposta, causam a vasodilatação (30).
Os fármacos agonistas colinérgicos ou parassimpaticomiméticos são
distribuídos em dois grupos:
1 - Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de colinérgicos
diretos ou colinomiméticos diretos ou parassimpaticomiméticos diretos, que agem nos
receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando
respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático.
2 - Agonistas colinérgicos de ação indireta, também denominados de
colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos ou parassimpaticomiméticos
indiretos, que embora não tenham ação direta sobre os receptores colinérgicos, são
drogas que proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina, inibindo a enzima que
tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os anticolinesterásicos. Estes
inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis.
Vale salientar que os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo não
agem de modo muito específico, portanto, com freqüência, provocam efeitos
colaterais em diferentes segmentos afetados (31).
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5 - OS FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA
São utilizados com maior freqüência: Betanecol, e, a pilocarpina. O betanecol

(Liberan)) é um éster da colina, que não é hidrolisado pela acetilcolina, e, possui
intensa atividade muscarínica, e, pouca ou nenhuma ação nicotínica. Devido a ação
de estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trígono e o esfíncter,
provocando a expulsão da urina, o betanecol é utilizado para estimular a bexiga
atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária não-obstrutiva pós-
operatória. Devendo ser lembrados os efeitos adversos da estimulação colinérgica
generalizada, como a queda da pressão arterial, a sudorese, a salivação, o rubor
cutâneo, a náusea, a dor abdominal, a diarréia e o broncoespasmo (32).
A via de administração do betanecol deve ser a oral ou subcutânea, não devendo
ser utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode provocar efeitos
adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a hipotensão arterial
e, é contra-indicado na úlcera péptica, asma, insuficiência coronária, e ,
hipertireoidismo (33).
A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a membrana
conjuntival, e, consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela
acetilcolinesterase. É muito menos potente do que a acetilcolina, possui atividade
muscarínica. Com a aplicação ocular, produz contração do músculo ciliar, provocando
a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta do canal de
Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do glaucoma,
principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a pressão
intra-ocular. Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente
em idosos com a idade avançada provocando confusão), e, produzir distúrbios de
natureza central, e, produzir sudorese e salivação profusas. A via de administração
da pilocarpina é unicamente ocular (34).
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6 - FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
Agonistas colinérgicos de ação indireta ou anticolinesterásicos inibem a enzima

acetilcolinesterase, prolongando a ação da acetilcolina. Portanto, provocam a
potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e
na junção neuromuscular. Estes anticolinesterásicos podem ser reversíveis, se a
ação não for prolongada, e, irreversíveis, se esta ação for prolongada. Os fármacos
anticolinesterásicos reversíveis utilizados são: Fisostigmina, neostigmina,
piridostigmina, edrofônio sao inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase
no SNC (35).
A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus), alcalóide que consiste em uma
amina terciária, bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase, potencializando a
atividade colinérgica em todo o organismo, possuindo grande número de atividades,
inclusive atingindo o SNC. A duração de ação da fisostigmina é 2 a 4 horas. Embora
seja menos eficiente do que a pilocarpina, também é utilizada por via ocular no
tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contração do músculo ciliar
permitindo a drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a pressão intraocular.
Entretanto, a fisostigmina é mais utilizada no tratamento da superdosagem de
fármacos com atividade anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e
antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos penetram no SNC), e, também é
utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes órgãos
(35).
Para tratamento sistêmico, a fisostigmina pode ser administrada IM e IV sendo
muito bem absorvida em todos os locais de aplicação, entretanto, distribui-se para o
SNC, e, pode provocar efeitos tóxicos, inclusive convulsões. A neostigmina
(Prostigmine), derivado do trimetilbenzenamínio, também inibe reversivelmente a
enzima acetilcolinesterase, entretanto é mais polar do que a fisostigmina e não
penetra no SNC, tendo atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa do
que a fisostigmina. A duração de ação da neostigmina é de 2 a 4 horas (36).
A neostigmina possui as seguintes indicações: Atonia do intestino e bexiga;
miastenia grave (prolongando a duração da acetilcolina na placa motora terminal,
conseqüentemente, aumentando a forca muscular); como antídoto a agentes
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bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina). A neostigmina é mais
útil no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a fisostigmina tem
menor potencia na junção neuromuscular do que a neostigmina. Entretanto, a
fisostigmina é mais útil do que a neostigmina em condições de etiologia central, como
por exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no
SNC, e, a neostigmina não atinge o SNC). Os efeitos adversos da neostigmina
consistem em estimulação colinérgica generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda
da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarréia e broncoespasmo (36).
A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutânea,
intramuscular e intravenosa. A doença miastenia grave consiste em um distúrbio que
afeta especificamente a junção neuromuscular, (ocorrendo em um para cada 2.000
indivíduos ou um em cada 25.000 em diferentes regiões), devido a falha da
transmissão neuromuscular, o que provoca fraqueza muscular, e, aumento da
fatigabilidade (fadiga rápida, e, intensa), além de resultarem na incapacidade dos
músculos produzirem contrações persistentes. Assim, a ptose palpebral constitui um
dos sinais dos pacientes astênicos. Trata-se de doença auto-imune onde anticorpos
interferem com a transmissão do impulso no receptor de acetilcolina, mais
especificamente nos receptores colinérgicos nicotínicos no músculo esquelético
causando a diminuição da quantidade de receptores funcionais, o que resulta em
diminuição da sensibilidade do músculo à acetilcolina (fármacos corticosteróides
podem ser também indicados no tratamento, pois, reduzem a resposta auto-imune).
Os medicamentos anticolinesterásicos (que inibem a enzima acetilcolinesterase,
o que aumenta a ação da acetilcolina) são importantes tanto no diagnóstico (utilizando
o edrofônio), como no tratamento (37).
As palavras "Myasthenia gravis" têm origem grega e latina, "mys" = músculo,
"astenia" = fraqueza, e, "gravis" = pesado, severo. Entretanto, deve-se lembrar que a
fraqueza muscular não tem que ser grave para se caracterizar a doença.
A piridostigmina (Mestinon), derivado do metilpiridínio, consiste em outro
inibidor da acetilcolinsterase com duração de ação 3 a 6 horas, portanto, maior do
que a neostigmina, e, a fisostigmina, também é utilizado no tratamento da miastenia
grave e como antídoto de agentes bloqueadores neuromusculares (37).
A piridostigmina, e, a neostigmina pertencem ao grupo dos carbamatos (ésteres
do ácido carbâmico), e, apresentam atividade agonista direta nos receptores
nicotínicos existentes no músculo esquelético.
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Os efeitos adversos são semelhantes aos da neostigmina, entretanto, com
menor incidência de bradicardia, salivação e estimulação gastrintestinal. A via de
administração é de acordo com a forma farmacêutica.
O edrofônio (Tensilon), que consiste em uma amina quaternária, tem ações
farmacológicas semelhantes às da neostigmina, entretanto, o edrofônio possui ação
de curta duração, entre 10 a 20 minutos, sendo utilizada em administração venosa,
geralmente para fins de diagnóstico da miastenia grave, provocando rápido aumento
da força muscular, entretanto, o excesso pode levar a uma crise colinérgica. Tem sido
também referido o uso do edrofônio para reverter os efeitos do bloqueador
neuromuscular após uma cirurgia (37).
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7 - INIBIDORES DA ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO SNC
Consistem nos fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer, pois,

tem facilidade em penetrar no SNC, e, com ação inibitória (reversível) da enzima
acetilcolinesterase, conseqüentemente, aumentando o nível de acetilcolina.
A Doença de Alzheimer consiste em doença neurodegenerativa de
desenvolvimento lento provocando a perda progressiva da memória, e, da função
cognitiva (a cognição), comprometendo também capacidade de auto cuidado dos
indivíduos, levando à demência. Estudos indicam que essas alterações funcionais
são resultantes inicialmente da perda da transmissão colinérgica no neocórtex (38).
Existem quatro medicamentos inibidores da enzima acetilcolinesterase
utilizados (até o momento) no tratamento da Doença de Alzheimer :
Tacrina (Cognex) (Tacrinal), donepezil (Eranz), galantamina(Reminyl),
rivastigmina (Exelon) (Prometax).
Os anticolinesterásicos irreversíveis correspondem aos compostos
organofosforados sintéticos que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente
com a enzima aceticolinesterase, com ação bastante prolongada, o que leva ao
aumento duradouro da concentração de acetilcolina em todos os locais onde esta é
liberada. As únicas drogas deste grupo utilizadas como terapêutica é o isofluorato ou
disopropilfluorfosfato (DFP). A tacrina é considerada hepatotóxica, e, todos os
fármacos atualmente utilizados no tratamento da doença, embora proporcionem
melhora da função cognitiva, principalmente, em pacientes com alterações discretas
a moderadas, mas, não retardam a evolução da doença. Estes fármacos não devem
prescritos (ou utilizados com muito cuidado) em pacientes com história de asma,
condução atrioventricular diminuída, obstrução urinária ou intestina, ecotiofato
(Phospholine iodide) utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do glaucoma
(37).
A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis foi desenvolvida com finalidade
bélica, e, são também utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem
provocado intoxicações. Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto
irreversível dura cerca de 100 horas (38).
Veja abaixo os sinais e sintomas mais freqüentes da intoxicação aguda por
organofosforados, e, carbamatos.
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Resumo da discussão sobre os conceitos de autacóides, hormônios, e,
neurotransmissores. O conceito de autacóide (do grego autos significando “si mesmo”
ou “próprio”, akos correspondendo a “remédio”) tem diferentes interpretações na
literatura científica.
Alguns autores conceituam como qualquer grupo substancias, como os
hormônios, que são produzidos em um órgão, e, transportadas pelo sangue ou linfa
como um meio de controlar um processo fisiológico em outra parte do corpo.
Outros consideram que essas substancias tanto tem atividade fisiológica quanto
fisiopatológica, e, os autacóides tem sido também denominados de hormônios locais,
hormônios teciduais ou agentes autofarmacológicos consistindo em um conjunto de
substancias naturalmente produzidas pelo organismo com estruturas, e, atividades
farmacológicas bem diferentes correspondendo a um grupo de mediadores da
inflamação, e, da alergia (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, histamina,
bradicinina, óxido nítrico, angiotensina, serotonina, fator de ativação das plaquetas,
e, as citocinas).
Portanto, o consenso é que os autacóides são mediadores químicos produzidos
pelo corpo humano. Alguns autores também denominam de “autacóides” ou
“secreções parácrinas” ou mesmo não citam essas substancias como pertencentes a
alguma categoria distinta porque acreditam que ainda não está bem esclarecida a
diferença entre os conceitos de hormônios, de neurotransmissores, e, de autacóides.
Inicialmente, os hormônios foram definidos como as substancias químicas secretadas
pelo organismo, sem o auxilio de ducto, e, que através da corrente sangüínea atuava
à distancia, quase sempre lentamente, sobre órgãos ou tecidos distantes. Enquanto
as substancias produzidas pelo organismo, e, que atuam com brevidade, e, à curta
distancia são classificadas em neurotransmissores porque são produzidos por
neurônios .
Tem sido, então, também definidas como autacóides as substancias que
também atuam com brevidade, e, à curta distancia, mas, não são produzidas por
neurônios. Entretanto, como existem substancias consideradas autacóides que, em
determinada situação clínica também pode agir à distancia, assim, a tendência atual
é classificar os mediadores químicos produzidos pelo corpo humano, como:
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Predominantemente hormônios - Insulina, TSH, somatostatina, e, outros
hormônios produzidos pelas glândulas; predominantemente neurotransmissores
como a Acetilcolina, adrenalina, e, noradrenalina.
Predominantemente autacóides como, prostaglandinas, leucotrienos,
tromboxanos, histamina, bradicinina, óxido nítrico, angiotensina, serotonina, fator de
ativação das plaquetas, e, as citocinas (derivados da destruição de células ou da
liberação de células ou de outras estruturas do organismo, e que, geralmente, que
não são neurônios, nem células específicas constituintes das glândulas).
Molécula transmissora (Acetilcolina, Serotonina, Ácido gama-aminobutírico
(GABA), Histamina, Adrenalina (epinefrina), Noradrenalina (norepinefrina),
Dopamina, Adenosina, Óxido nítrico (NO). Os neurotransmissores são derivados
respectivamente de Colina, Triptofano, Glutamato, Histidina, Tirosina, ATP, Arginina.
21
8 - FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos,

bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (reduzindo ou bloqueando a
ação da acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados
parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim,
diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinérgica. Portanto, reduzem ou anulam
o efeito de estimulação do sistema nervoso parassimpático (impede que a acetilcolina
estimule os receptores colinérgicos), e, em determinadas situações (indiretamente)
tem o efeito estimulante do sistema nervoso simpático (38).
Os antagonistas colinérgicos são agentes também chamados espasmolíticos ou
antiespasmódicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato
gastrintestinal, e, apresentam a fórmula R-COO(CH2)nN, sendo que R corresponde
ao grupo volumoso ligado ao nitrogênio básico através da ponte ou grupo isóstero –
COO-, e, a cadeia –(CH2)n.
De acordo o local da ação e efeitos, os antagonistas colinérgicos são
classificados em:
Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos – Bloqueadores ganglionares –
Bloqueadores neuromusculares – Anticolinérgicos centrais (39).
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9 - BLOQUEADORES OU AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS
Conforme foi estudado na Apostila anterior, os receptores muscarínicos são os

receptores colinérgicos (os que liberam a acetilcolina nos neurônios do sistema
nervoso autônomo parassimpático) que são estimulados pelo alcalóide muscarina, e,
bloqueados pela atropina. Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína
G) são classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular. Existem
mais dois tipos de receptores muscarínicos que ainda não estão bem caracterizados
(39).
O receptores M1 ou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos
e autônomos), das células parietais (estômago), e, do SNC (córtex e hipocampo). O
receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam redução da
freqüência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores também agem
na inibição pré-sináptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreção,
contração da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotélio
vascular) (40).
Os bloqueadores ou agentes antimuscarínicos são seletivos para o sistema
parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou
inibindo as ações da acetilcolina nestes receptores. Existem vários agentes
antimuscarínicos, entretanto, são mais utilizados:
Atropina – escopolamina ou hioscina – ipratrópio – propantelina - dicicloverina –
diciclomina – glicopirrolato – ciclopentolato - tropicamida.
A atropina é um alcalóide extraído, principalmente da planta Atropa belladona,
usado na forma de sulfato, consiste em um bloqueador muscarínico potente com ação
tanto central quanto periférica, com duração de quatro horas, exceto quando
administrado no epitélio ocular que pode durar alguns dias os seus efeitos. Todos os
receptores muscarínicos são bloqueados pela atropina. Embora seja um fármaco
relativamente seguro, em doses elevadas bloqueia as funções do sistema nervoso
parassimpático (41).
IPRATRÓPIO (Atrovent), Consiste em um derivado quartenário da atropina.
Os efeitos da atropina consistem em: Antiespasmódico (no trato gastrintestinal),
broncodilatador, midriático, anti-secretório do trato respiratório superior e inferior,
antiarrítmico (42).
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O efeito antiespasmódico é utilizado no tratamento de distúrbios gastrintestinais
espásticos funcionais ou neurogênicos (hipermotilidade gastrintestinal), utilizado por
via oral ou subcutânea. Na asma, como redutor da produção de muco é utilizado em
crises asmáticas via inalação diluído em 3 a 5 ml de solução salina através de
nebulizador. Como adjuvante da anestesia reduzindo as secreções, e, provocando a
broncodilatação, pode ser administrada por via oral ou intramuscular (42).
Utilizado no exame oftalmológico como midriático, pelo epitélio ocular, para
investigar melhor a retina (as ações midriáticas da atropina podem persistir por uma
semana após a aplicação ocular, assim, tem sido preferidas, atualmente, outras
drogas como ciclopentolato, e, a tropicamida, pois, a recuperação completa da
acomodação visual ocorre, respectivamente, entre 6 a 24 horas, e, 2 a 6 horas). Na
intoxicação por anti-colinesterásicos, a atropina é utilizada também como antídoto aos
efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase, praguicidas organofosforados e
muscarina, podendo ser administrada por via venosa (1 a 2 mg).É utilizada na
bradicardia, e, como antiarrítmico pode ser administrado por via venosa (43).
As contra-indicações da atropina consistem: glaucoma, pois, pode precipitar
crise de glaucoma em indivíduos predispostos; uropatia obstrutiva; doença obstrutiva
do trato gastrintestinal; íleo paralítico; atonia intestinal de pacientes debilitados ou
idosos; colite ulcerativa grave, especialmente se complicada por megacolo tóxico;
estado cardiovascular instável em hemorragia aguda; miastenia grave; hiperplasia da
próstata (44).
Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: Secura da boca, cicloplegia,
sede exagerada, dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar
confusão, inquietação, alucinações e delírio. Tem sido relatados casos de rubor,
principalmente, na área maxilar devido à vasodilatação. Em doses elevadas a
atropina pode provocar a taquicardia, e, isquemia cardíaca. Em crianças tem sido
relatados casos de rubor (“vermelhidão intensa”) da face, e, do tronco após 15 a 20
minutos da injeção IM de atropina sendo denominado de “rubor atropínico.”
ESCOPOLAMINA OU HIOSCINA (Buscopan). A associação com a dipirona
corresponde ao Buscopan composto. A escopolamina ou hioscina também é um
alcalóide da belladona. Apresenta efeitos semelhantes aos da atropina, porém, a
escopolamina tem ações e efeitos mais pronunciados no SNC, com a duração mais
prolongada do que a atropina. Apresenta também o efeito de bloquear a memória
recente. Também é utilizado na hipermotilidade gastrointestinal, e, tem sido indicada
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para a prevenção da cinetose, evitando náuseas e vômitos de origem labiríntica e
contra vômitos causados por estímulos locais no estômago, embora seja menos útil
após instalada a náusea (44).
Em Obstetrícia, a escopolamina é utilizada associada à morfina, para produzir
amnésia e sedação. As vias de administração da escopolamina são: Oral, parenteral
e transdérmica (na prevenção da cinetose, sendo o fármaco aplicado numa unidade
adesiva do tipo bandagem atrás da orelha). Não tem efeitos sobre o SNC, é utilizado
no tratamento da asma, bronquite e DPOC para a broncodilatação, principalmente
sob a forma de brometo de ipratrópio através da via de administração inalatória. As
reações adversas sistêmicas são reduzidas e confinadas principalmente à boca, e,
às vias aéreas. Geralmente, a via de administração do ipratrópio é a inalatória (44).
PROPANTELINA
Consiste em um antagonista muscarínico utilizado como antiespasmódico, na
rinite, na incontinência urinária, e, no tratamento da úlcera gástrica e duodenal. Em
altas doses apresenta efeitos nicotínicos que levam ao bloqueio da transmissão
neuromuscular.
DICICLOVERINA ou DICICLOMINA (Bentyl)
Antiespasmódico, e, espasmolítico derivado do ácido bicicloexilcarboxílico que
reduz a contratura da musculatura lisa do tubo digestivo e do trato urinário.
Indicado para cólicas intestinais, cólon irritável ou espasmódico, colopatias
fucionais agudas ou crônicas, e, incontinência urinária.
GLICOPIRROLATO
Um antagonista muscarínico utilizado como antiespasmódico, em alguns
distúrbios do trato gastrointestinal e para reduzir a salivação decorrente da utilização
de alguns anestésicos.
CICLOPENTOLATO e TROPICAMIDA
São utilizados em Oftalmologia como midriáticos. Orientações para o paciente
que utiliza fármacos anticolinérgicos, ingerir dieta rica em fibras para evitar a
constipação intestinal. Avisar imediatamente em caso de: Aumento da freqüência
cardíaca (palpitações, batimentos cardíacos rápidos), boca seca, visão turva, dor
ocular, dor à micção ou dificuldade de urinar, e, erupção cutânea.
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10 - BLOQUEADORES GANGLIONARES
Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando

os canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático,
tem sido utilizados mais de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois,
possui ações complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como
bloqueadores neuromusculares, e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo
alguns autores, a maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados
obsoletos.
Bloqueadores ganglionares: Toxina botulínica - Nicotina – Trimetafano –
mecamilamina (44).
TOXINA BOTULÍNICA (Botox) (Dysport)
A toxina botulínica é desenvolvida a partir de uma cultura de Clostridium

botulinum purificada e liofilizada em meio contendo amina N-Z e extrato de levedura,
e, interfere na liberação da acetilcolina na junção neuromuscular provocando a
paralisia do músculo esquelético, e, simultaneamente, o bloqueio ganglionar. A toxina
botulínica sem a purificação em laboratório pode provocar a morte resultante da
insuficiência respiratória causada pela incapacidade de contração dos músculos do
diafragma. A toxina botulínica é indicada para o tratamento do espasmo facial e
hemifacial, blefaroespasmo, alguns tipos de estrabismo, rugas faciais, hiperidrose
axilar e das palmas das mãos, e, tratamento complementar da espasticidade
dinâmica de membros superiores e inferiores em pacientes pediátricos com paralisia
cerebral. Entretanto, somente deve ser
administrada por profissional com experiência no seu manuseio, e, após
reconstituição em solução salina estéril. Os efeitos adversos são: Erupção da pele,
edema local, alterações da sensibilidade, febre, artralgia, cefaléia, fraqueza geral,
depressão, parestesia, diplopia, lacrimejamento, ptose palpebral (45).
NICOTINA (Nicotinell) (Niquitin)

A nicotina estimula os receptores neuronais (Nn) em baixas doses, e,
posteriormente, bloqueia predominantemente estes receptores em altas doses. Os
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estímulos dos gânglios vagais cardíacos (que provoca a bradicardia) é menor que a
estimulação simpática do coração (levando a taquicardia), assim como a ação
simpática sobre os vasos sangüíneos provocando a vasoconstrição. Na medula
adrenal, provoca estimulo da liberação das catecolaminas que levam a taquicardia e
vasoconstrição, e, conseqüentemente ao aumento da pressão arterial temporária.
Embora em baixas doses aumente a respiração, em doses elevadas pode provocar
paralisia medular e bloqueios dos músculos esqueléticos da respiração causando a
falência respiratória. A cardiopatia isquêmica, a bronquite crônica, e 90% dos casos
de câncer do pulmão têm como principal causa o uso do fumo, além de muitas outras
doenças. A única utilidade terapêutica da nicotina tem sido no tratamento da
interrupção do uso do fumo sob a forma de goma de mascar ou emplastros
transdérmicos (que freqüentemente tem provocado irritação e prurido locais).
TRIMETAFANO (Arfonad)
Consiste em um bloqueador ganglionar nicotínico competitivo, com ação curta,
utilizado em terapêutica ocasionalmente para produzir hipotensão controlada na
anestesia, embora possa ser utilizado em outras emergências na crise hipertensiva
(tratamento agudo da hipertensão arterial) principalmente provocada pelo edema
pulmonar ou aneurisma dissecante da aorta. Como bloqueia todos os gânglios
autônomos e entéricos, além da hipotensão, pode causar inibição das secreções,
paralisia gastrintestinal, e, comprometimento da micção.
MECAMILAMINA (Inversine)
Consiste reduz a atividade das ramificações simpática e parassimpática
bloqueando os receptores nicotínicos (Nn). Como o sistema nervoso simpático
controla a reatividade vascular, a mecamilamina bloqueia o tônus simpático para as
arteríolas, resultando em vasodilatação e diminuição da pressão arterial, assim, tem
sido utilizada no tratamento da hipertensão arterial moderada e grave, entretanto,
devido aos efeitos colaterais, principalmente ao bloqueio também das ações
parassimpáticas que predominam na maioria das estruturas efetoras, como o
coração, olhos, trato gastrintestinal, bexiga, glândulas salivares, a mecamilamina tem
sido menos utilizada como terapêutica atualmente. Pois, bloqueando a ações
parassimpáticas, aumentam as ações simpáticas destas estruturas.
Assim, no coração o sistema parassimpático tem a capacidade de reduzir a
freqüência e a contratilidade, bloqueando esta ação parassimpática, aumenta a ação
simpática o que leva a taquicardia.
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As ações parassimpáticas bloqueadas de outras estruturas referidas,
respectivamente, também podem provocar midríase, constipação, retenção da urina,
e, xerostomia (ressecamento da boca devido à diminuição da produção de saliva
aquosa).
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11 - BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Consistem em bloqueadores da transmissão colinérgica no sistema somático na

placa motora neuromuscular da musculatura esquelética. Assim, combinam-se com
os receptores nicotínicos bloqueando a ação da acetilcolina. Tem sido utilizados
principalmente na anestesia para produzir relaxamento muscular, sem a necessidade
de doses anestésicas mais elevadas. Estes bloqueadores não penetram nas células
com facilidade, sendo a maioria excretada pela urina de forma inalterada.
Bloqueadores neuromusculares: Tubocurarina (alcurônio) – atracúrio – mivacúrio -
rocurônio – vecurônio – pancurônio - succinilcolina. Estes bloqueadores são
considerados de ação local.
Existem também os bloqueadores neuromusculares de ação central, como o
diazepam, o dantrolene, e, o baclofeno, que serão estudados posteriormente. D-
Tubocurarina, atualmente substituído pelo ALCURÔNIO (Alloferine). Consiste em um
alcalóide vegetal, pouco utilizado na atualidade devido provocar broncoconstrição e
a hipotensão, relacionados a liberação de histamina. Tem sido substituído pelo
derivado semi-sintético alcurônio que provoca menos efeitos colaterais.
Anteriormente, foi utilizada a galamina (Flaxedil), outro derivado semi-sintético da
tubocurarina, entretanto, apresenta taquicardia sendo também pouco utilizado (47).
Atracúrio (Tracrium) (Tracur), apresenta inicio de ação rápida, sendo útil durante
a ventilação mecânica, em pacientes que se encontrem comprometidos,
principalmente pela degradação espontânea no plasma, podendo ser utilizada em
pacientes com insuficiência renal. O efeito colateral mais importante é a hipotensão
transitória. Mivacúrio (Mivacron), possui a velocidade do inicio de ação rápida, e,
tempo de recuperação mais rápida do que o atracúrio. Pancurônio (Pancuron),
considerado vagolítico (aumenta a freqüência cardíaca). Rocurônio (Esmeron),
consiste no bloqueador neuromuscular de inicio de ação mais rápida (um minuto), útil
na intubação da traquéia com estômago que não esteja vazio. Vecurônio (Norcuron),
útil em cirurgia de curta duração, e, apresenta inicio de ação rápida, sendo
amplamente utilizado (48).
Succinilcolina (Anectine), único bloqueador neuromuscular despolarizante, ou
seja, provoca a contração muscular, ligando-se ao receptor nicotínico e agindo como
a acetilcolina, provocando contrações transitórias (fasciculações). Entretanto, a
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succinilcolina não é destruída pela enzima acetilcolinesterase, permanecendo ligada
ao receptor por longo tempo, assim, posteriormente, a membrana repolariza-se
(relaxamento), e, impede a ação da aceticolina no receptor. A succinilcolina é
degradada pelas colinesterases plasmáticas, e, tem sido utilizada quando é
necessária a intubação endotraqueal rápida, evitando a aspiração do conteúdo
gástrico durante a intubação. Como efeitos colaterais, pode ocorrer a hipertermia
maligna, dores musculares pós-operatória, hipercalemia e aumento da pressão ocular
(49).
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12 - ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS
Os antipsicóticos (neurolépticos) são largamente usados para tratamento de

transtornos mentais crônicos. Entretanto, está associado a vários efeitos
colaterais, incluindo distúrbios do movimento. Muitos pacientes com transtorno
psicótico agudo que são medicados com neurolépticos também recebem drogas
anticolinérgicas para reduzir alguns dos efeitos colaterais motores também conhecida
como impregnação Neuroléptica como, por exemplo, provocada pelo haloperidol
(Haldol) que é um antipsicótico. Assim, são utilizados os anticolinérgicos centrais que
possuem a ação de bloquear a atividade parassimpática tanto no sistema nervoso
periférico quanto no central sendo utilizados no tratamento sintomático do
parkinsonismo (tremor, rigidez, bradicinesia ou acinesia, podendo apresentar outros
sinais psicomotores característicos como a diminuição dos reflexos posturais, e, a
salivação excessiva), e, no alívio de reações extrapiramidais provocadas por
fármacos antipsicóticos (50).
Os principais anticolinérgicos centrais comercializados no Brasil são: Biperideno
(Akineton), e, o triexifendil (Artane).
A prometazina (Fenergan) também tem forte ação antimuscarínica central, mas,
é classificada como anti-histamínico. Os efeitos adversos dos anticolinérgicos
centrais são: Agitação, confusão mental, euforia, secura da boca, midríase, retenção
urinária, e, constipação (51).
Portanto, se o paciente usar anti-psicótico, e, não utilizar anticolinérgico central
ou anti- histamínico (prometazina), portanto, pode ocorrer a reação distônica aguda
nas primeiras 48 horas de uso de anti-psicóticos em que se observa movimentos
espasmódicos da musculatura do pescoço, boca, e, língua, constituindo uma
emergência, sendo geralmente utilizado biperideno por via intramuscular. Também
pode ocorrer após a primeira semana de uso dos antipsicóticos.o parkinsonismo
medicamentoso com tremor de extremidades, rigidez muscular, hipercinesia, e, fácies
inexpressiva. O tratamento com anticolinérgicos centrais é igualmente eficaz tanto no
tratamento da reação distônica aguda, assim como do parkinsonismo medicamentoso
(53,54).
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13 - REATIVAÇÃO DAS ENZIMAS COLINESTERASES
Como foram estudados na apostila anterior, os anticolinesterásicos irreversíveis

(agonistas colinérgicos) correspondem aos compostos organofosforados sintéticos
que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente com a enzima
aceticolinesterase, com ação bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro
da concentração de acetilcolina em todos os locais onde esta é liberada.
Entretanto, para reativar as colinesterases inibidas pelos organofosforados
inibidores da colinesterase, é utilizada a pralidoxima (Contrathion), de uso parenteral,
que consiste em um composto piridínico sintético, com a capacidade de deslocar o
organofosforado através da fosforilação do inseticida ou composto relacionado, se a
pralidoxima for utilizada dentro de pouco tempo após o uso do organofosforado,
revertendo os efeitos dos inseticidas, como os efeitos sistêmicos do isofluorato,
exceto os efeitos no SNC.
A pralidoxima deve ser usada somente em conjunção com a atropina, após
oxigenação adequada.
A atropina é utilizada também no tratamento de paciente vítima de
envenenamento por espécies de cogumelos que contém altas concentrações de
muscarina, e, outros alcalóides relacionados. Os fármacos anticolinérgicos,
freqüentemente, provocam constipação podendo necessária a administração de
laxativos, e, como os medicamentos que afetam o sistema nervoso autônomo não
são muito específicos, os efeitos colaterais devem ser observados de acordo com o
segmento afetado, como por exemplo, ressecamento da boca (reduz a salivação),
náusea, vômito, diarréia, cólicas abdominais, taquicardia, dificuldade na deglutição,
retenção urinária, e, fraqueza. Portanto, podem ser importantes procedimentos para
aliviar alguns dos efeitos adversos.
ANTIDEPRESSIVOS
Grupo de fármacos associados aos distúrbios afetivos ou transtornos do Humor,

sendo caracterizado quando as flutuações diárias de nosso afeto se tornam
excessivas em termos de intensidade e/ou duração, passando a interferir de forma
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significativa em nosso cotidiano. A depressão pode ser clinicamente identificada por
seus aspectos clínicos, tais como (55).
Episódio Depressivo Maior apresentando cinco ou mais diferentes sintomas de
freqüência diária, com duração mínima de duas semanas (56).
� Humor deprimido ou irritado.
� Falta de motivação, interesse diminuído em atividades prazeirosas
(anedonia).
� Alterações significativas de peso (>5%) � Insônia ou hipersonia diárias.
� Agitação ou retardo psicomotor diários. �
Fadiga ou perda de energia.
� Sentimento de pouca valia e culpa.
� Capacidade de concentração diminuída,indecisão
� Pensamos recorrentes de morte e suícídio
A Teoria Monoaminérgica da Depressão é o resultado de uma deficiência na

neurotransmissão monoaminérgica (especialmente noradrenalina e serotonina) em
regiões corticais e límbicas. Observação dos leves efeitos antidepressivos da
anfetamina (57). Substâncias que depletam os níveis de monoaminas (reserpina)
induzem sintomas depressivos. Todos os antidepressivos disponíveis atuam via
alteração da neurotransmissão monoaminérgica. O Tratamento Farmacológico da
Depressão Maior incluem essas possibilidades terapêuticas (58).
� Inibidores da MAO - (tranilcipromina, moclobemida, L-seleginina)
Reações Adversas, Agitação, insônia, convulsões, Alucinações, Vertigens,

náuseas, cefaléia; Tremores, frio, cansaço dos membros inferiores; Hipotensão
ortostática, hipertensão, Secura da boca, turvação visual, disúria e constipação;
Ganho de peso; Distúrbios sexuais, dificuldade de ejaculação, anorgasmia, (59).�
Antidepressivos Tricíclicos - (Imipramina, clorpromazina, amitriptilina,

nortriptilina, clomipramina)
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Descobertos na década de 60 (imipramina), recebem esta nomenclatura devido
a estrutura química. Se mecanismo de ação similar (59).
� Apresentam latência para o início da ação – de 2 a 6 semanas de tratamento.
Sobre dosagem – Pode ser fatal!!! Arritmias (bloqueio da transmissão),

alterações da PA, agitação, episódios de mania, delírios, alucinações, convulsões
(diminuição do limiar), coma e morte (depressão respiratória/bloqueio cardíaco
progressivo).
Interações com receptores Anticolinérgicos, anti-histamínicos e anti-
hipertensivos, IMAO
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina - ISRS - década de 70
(fluoxetina) � ISRNS – 1995 (venlafaxina), (sertralina, paroxítona, escitalopram,
citalopram) (60).
� O mecanismo de ação mais seletivo - menor indução de efeitos adversos. O
Inicio da resposta – 3 a 8 semanas; remissão completa dos sintomas é mais freqüente

do que com tricíclicos.
�Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina
Baixa afinidade por receptores M1, ativação de receptores α1 e α2 adrenérgicos

pós-sinapticos na região cortico-limbíca.
� Alguns estudos sugerem que a reboxetina pode ser efetiva no tratamento de
alterações cognitivas e no funcionamento psicossocial durante a depressão.
� REAÇÕES ADVERSAS: cefaléia, insônia, boca seca, hesitação urinária e
constipação.
� Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina �Antagonistas 5-
HT2A/C
Nefazodona é mais potente e específica para serotonina que a trazodona.
�NEFAZODONA: mecanismo dual = bloqueia 5-HT2A e inibe SERT. Está associada
a hepatotoxicidade (61).
�TRAZODONA: forte bloqueador de receptor α1 = efeito sedativo, hipotensor e
ocorrência de priapismo.
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�REAÇÕES ADVERSAS: distúrbios da TGI, dificuldade de concentração e
letargia, pequena taxa epileptogênica e de disfunção sexual� Antidepressivos
atípicos
ANTIDEPRESSIVOS ATIPICOS (Bupropiona)
Mecanismo de Ação por inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina
�REAÇÕES ADVERSAS: agitação, insônia, perda de peso, boca seca,
constipação, cefaléia e tremor. Pode induzir convulsões (fórmulas de liberação

imediata). Vantagem em comparação aos ISRS é não estar associada com
disfunções sexuais nem sedação (62).
MIRTAZAPINE - Mecanismo de ação: antagonismo α2
� Aumento da atividade noradrenérgica e atividade serotoninérgica específica,
também bloqueia receptores serotoninérgicos (5-HT3), possui ação anti-histamínica

e sedação e aumento de apetite com aumento de peso (62).
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14 - FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
A ansiedade consiste em um estado que pode ser considerado normal ou

patológico, sendo muitas vezes difícil estabelecer um limite preciso entre a
normalidade e a anormalidade. Geralmente, fundamentamos em algumas
manifestações da ansiedade para melhor avaliação do paciente, por exemplo, a
informação de que se encontra ansioso, a agitação, a inquietação, distúrbios do sono
e/ou gastrintestinais, a taquicardia, e, a sudorese (63).
A ansiedade pode ser originada de temor e/ou de uma fonte imprecisa, levando
a um estado de apreensão ou tensão, denominada estado de ansiedade podendo
ocorrer com ou sem sintomas físicos. O distúrbio do pânico corresponde ao estado
de ansiedade em que ocorre episódio de medo insuportável associado a sintomas
somáticos mais intensos, como o tremor, a dor torácica e a sudorese, inclusive
interferindo nas atividades produtivas. Enquanto nos episódios de ansiedade
moderada, comuns na vida moderna, muitas vezes, não existe a necessidade do uso
de fármacos, quando ocorrem sintomas de ansiedade grave e crônica, inclusive
debilitante, sem melhora com aconselhamento médico e/ou terapias de
comportamento, torna-se necessário o tratamento farmacológico. O aumento do
tônus muscular constitui uma característica comum dos estados de ansiedade, o que
contribui para a ocorrência de dores musculares ou não, incluindo a cefaléia que
freqüentemente acometem os pacientes ansiosos (64). Embora existam muitos
estudos sobre os estados ansiosos, qualquer que seja o fator responsável e a
etiologia, a ansiedade é provocada pelo desequilíbrio entre os mediadores
estimulantes, e, depressores centrais. Os fármacos psicotrópicos também chamados
de psicofármacos, psicoativos ou psicoterápicos são os modificadores seletivos do
sistema nervoso central usados no tratamento de distúrbios psíquicos que podem
deprimir ou estimular seletivamente a atividade mental, exercendo a ação no
hipotálamo, no tronco cerebral, e, provavelmente em outras partes subcorticais do
cérebro compreendidas na coordenação do comportamento emocional. Os
psicofármacos mais usados pertencem às seguintes classes (65):
Ansiolíticos e hipnóticos antipsicóticos (também chamados neurolépticos)
antidepressivos fármacos para a sintomatologia neurovegetativa. Os fármacos
ansiolíticos e hipnóticos são também conhecidos como sedativos-hipnóticos.
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(alguns autores chamam de tensiolíticos ou ansiolíticos ou tranqüilizantes menores),
pois, o mesmo fármaco pode exercer ambas as funções (sedativo e hipnótico)
dependendo do método (66).
As principais classes destes fármacos correspondem aos benzodiazepínicos,
ciclopirrolonas, imidazopiridínicos, valepotriatos, derivados pirimidilpiperazínico, e,
outros fármacos hipnóticos não-benzodiazepínicos e não-barbitúricos, sendo a mais
importante a classe dos benzodiazepínicos, utilizada no tratamento da ansiedade e
da insônia. A classe dos barbitúricos que anteriormente pertencia ao grupo dos
fármacos ansiolíticos e hipnóticos, atualmente, encontra-se incluída entre os
fármacos que são utilizados no tratamento da epilepsia como o fenobarbital
(Gardenal), e, utilizados na anestesia como o tiopental (Thionembutal) (Thiopental).
Os barbitúricos não são mais recomendados como uso, e, da dose empregada. Em
doses elevadas são utilizados também para induzir a anestesia cirúrgica (67).
Os fármacos ansiolíticos são utilizados no tratamento dos sintomas da
ansiedade, enquanto os fármacos hipnóticos são utilizados no tratamento da insônia.
Apesar dos objetivos clínicos serem diferentes, as mesmas drogas são
frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se neste caso somente
a dose para cada fim, devido ao fato de que as drogas que aliviam a ansiedade
geralmente produzem certo grau de sedação e sonolência, que é um dos principais
inconvenientes do uso clínico dos ansiolíticos (68). Os principais grupos de agentes
ansiolíticos e hipnóticos são: os benzodiazepínicos, os agonistas dos receptores de
5- HT, os barbitúricos (obsoletos) e os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos
(propanolol) (68).
Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e hipnóticos (triazolam,

midazolam, zolpidem, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, diazepam,
clordiazepóxido, flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos não exercem
efeitos antidepressivos. Os benzodiazepínicos agem através de sua ligação a um sítio
regulador específico sobre o receptor GABAa potencializando, assim, o efeito
inibitório do GABA (69). O aumento na condutância dos íons de cloreto, induzido pela
interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a forma de um aumento na
freqüência de abertura dos canais. Afetam principalmente o sistema límbico (unidade
responsável pelas emoções) (70).
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O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, pois ao se ligar aos
seus receptores, aumenta a freqüência de abertura dos canais de cloreto (Cl-) (71).
A entrada de cloreto no neurônio ocasiona a sua hiperpolarização com conseqüente
queda da excitabilidade celular. Existem subtipos do receptor GABAa em diferentes
regiões do cérebro, que diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepínicos. Os
benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse local regulador. Outros
benzodiazepínicos, como por exemplo, o flumazenil, são antagonistas e impedem as
ações dos benzodiazepínicos ansiolíticos. O flumazenil pode ser usado no caso de
superdosagem de benzodiazepínicos, e para reverter a ação sedativa dos
benzodiazepínicos administrados durante a anestesia. O flumazenil não antagoniza
a ação dos barbitúricos e do etanol. Os benzodiazepínicos causam (72):
Redução da ansiedade e da agressão; sedação, resultando em melhora da insônia;

relaxamento muscular e perda da coordenação motora; supressão das convulsões
(efeito antiepilético) (73).
Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem principalmente quanto à

sua duração de ação. Os agentes de ação curta (lorazepam e temazepam) são
utilizados como pílulas para dormir. Alguns agentes de ação prolongada (diazepam e
clordiazepóxido) são convertidos em metabólitos ativos de ação prolongada
(convertidos em nordazepam). Relativamente seguros em superdosagem. Suas
principais desvantagens consistem em interação com álcool, efeitos prolongados de
ressaca e desenvolvimento de dependência. Em virtude dos sintomas físicos da
abstinência (aumento da ansiedade, tremor e vertigem), os pacientes têm dificuldade
em abandonar o uso dos benzodiazepínicos. A tolerância é diminuída em relação aos
barbitúricos. Além disso, eles se ligam fortemente às proteínas plasmáticas e muitos
se acumulam gradualmente na gordura corporal em virtude da sua elevada
solubilidade lipídica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem em
sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação motora. Quando
os benzodiazepínicos são administrados juntamente com outros depressores do SNC
(álcool e anticonvulsivantes), o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos
e depressores do SNC, incluindo perda da consciência, diminuição da coordenação
muscular, depressão respiratória e morte (74).
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Os Barbitúricos como (pentobarbital, fenobarbital e tiopental), exercem atividade
depressora sobre o sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos dos
anestésicos de inalação. Causam morte por depressão respiratória e cardiovascular
se forem administrados em grandes doses, constituindo um dos motivos pelos quais
são atualmente pouco utilizados como agentes ansiolíticos e hipnóticos. Os
barbitúricos que continuam sendo utilizados amplamente são os que exibem
propriedades específicas, como o fenobarbital utilizado por sua atividade
anticonvulsivante, e o tiopental amplamente utilizado como anestésico intravenoso.
Compartilham com os benzodiazepínicos a capacidade de potencializar a ação do
GABA; entretanto, ligam-se a um sítio diferente no receptor de gaba/canal de cloreto,
e sua ação parece ser muito menos específica. Parecem aumentar a duração da
abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA (75).
Além do risco da superdosagem perigosa, as principais desvantagens dos

barbitúricos residem no fato de que induzem um elevado grau de tolerância e de
dependência; além disso, induzem acentuadamente à síntese do citocromo P-450
hepático e das enzimas de conjugação. Portanto, aumentam a velocidade de
degradação metabólica de muitas outras drogas, dando origem a diversas interações
farmacológicas potencialmente incômodas (76). A tolerância que consiste numa
diminuição da responsividade a determinada droga após exposição repetida constitui
uma característica comum dos sedativos-hipnóticos. A tolerância pode ser explicada
em parte pelo aumento do metabolismo da droga no caso dos barbitúricos, e devido
a infra-regulação dos receptores de benzodiazepínicos no cérebro. A dependência
fisiológica pode ser descrita como um estado fisiológico alterado que exige a
administração contínua da droga para impedir o aparecimento de uma síndrome de
abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos essa síndrome caracteriza-se por
estados de maior ansiedade, insônia e excitabilidade do SNC, que podem progredir
para convulsões (77). Os sedativos-hipnóticos são em sua maioria capazes de
produzir dependência fisiológica quando utilizados de modo crônico (77).
Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona), Além da via

do GABA, muito outros neurotransmissores e moduladores foram implicados na
ansiedade e no distúrbio do pânico, particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os
neuropeptídeos. A serotonina possui efeitos inibitórios e excitatórios no SNC (78).
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Buspirona é um potente agonista (apesar de não ser seletivo) a nível do
receptores 5-HT1A (inibitórios da serotonina). Porém, ela não possui ação hipnótica,
anticonvulsivante ou miorelaxante (79). A ipsapirona e a gepirona são semelhantes.
Eles atuam sobre os receptores présinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação
de 5-HT e de outros mediadores. Além disso, inibem a atividade dos neurônios
noradrenérgicos do lócus celúreos, e desta maneira, interferem nas reações de
reatividade. Entretanto, são necessários dias ou semanas para que a buspirona
produza seu efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ação indireto mais
complexo, o que também torna o fármaco inapropriado para o tratamento da
ansiedade aguda (80). A buspirona é ineficaz nos episódios de pânico. Esses
medicamentos não causam sedação nem descoordenação motora, e não foram
relatados efeitos de abstinência. Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos
(propranolol), são fármacos utilizadas no tratamento de algumas formas de
ansiedade, particularmente quando os sintomas físicos são incômodos, como
sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficácia depende mais do bloqueio das respostas
simpáticas periféricas do que de qualquer efeito central (81). Algumas vezes são
usados por atores e músicos para reduzir os efeitos do medo do palco (81).
OBS: a injeção letal, utilizada nos EUA para a execução da pena de morte, é
composta por tiopental (para sedar) + brometo de pancurônio (para paralisar o
diafragma) + brometo de potássio (para paralisar o coração) (81).
Relaxantes Musculares de Ação Central
Classe de fármacos que atuam atenuando a dor e o desconforto causados por

enfermidades que atingem o SNC (82). Essa classe de fármaco apresentam ação
seletiva no SNC e são usados para combater espasmos musculares dolorosos ou
espasticidades resultantes de distúrbios músculo-esqueléticos e neuromusculares
(83). Relaxantes de ação direta, agem diretamente na musculatura esquelética e são
utilizados no alivio da espasticidade muscular. Bloqueadores neuromusculares,
atuam na junção neuromuscular principalmente como anestésicos e podem ser
despolarizantes ou adespolarizantes (83).
40
1. Parkinsonismo: degeneração dos neurônios dopaminérgicos levando a
bradicinesia, rigidez, tremores de repouso.
2. Distonia: contrações musculares sustentadas com movimentos repetidos e postura
anormal.
3. Tremor: oscilações rítmicas e involuntárias que podem atingir qualquer parte do
corpo.
4. Coréia: movimentos rápidos que ocorrem no repouso e no movimento
5. Mioclonia: movimentos rápidos semelhantes a choque que ocorrem
espontaneamente ou não.
6. Tiques motores: movimentos simples ou complexos que podem afetar a cabeça ou
face.
7. Agitação motora: acatisia quando afeta membros
8. Hipertonicidade: Rigidez: aumento do tônus muscular
Espasticidade: aumento velocidade-dependente tônus muscular associado com
hiperreflexia
Síndrome neuroléptica maligna : rigidez muscular, hipertermia, instabilidade
autonômica e redução do nível de consciência.
9. Espasmo muscular: contração involuntária dolorosa de um músculo.
10. Ataxia: incoordenação dos movimentos dos membros e da marcha
Baclofeno
Agonista dos receptores GABA B que quando ativados resultam em
hiperpolarização, restringindo o fluxo de Cálcio e portando a liberação pré-sináptica
de neurotransmissor. Atua também na redução da dor em pacientes com
espasticidade. Possui farmacocinética, possui boa absorção oral, sem interferência
alimentar. Pico plasmático de 1 a 3 horas e eliminação de 3 a 4 hs no plasma e 5h no
LCR. 15% é metabolizado no fígado e 70 a 80% no rim; excreção urinária. São dose-
dependentes. Sonolência, fraqueza, vertigens, náusea, vômitos,
hipotensão. Podendo causar outros efeitos como, úlcera péptica, retenção urinária,
broncoespasmo. Síndrome de abstinência pode ser causada pela suspensão abrupta
levando alucinações, espasticidade, taquicardia, confusão, convulsões
(84). Interações medicamentosas, como a exacerbação dos efeitos: álcool, lítio,
41
antidepressivos tricíclicos, antiparkinsonianos (85).
Usos clínicos
Soluço intratável; espasmos musculares; síndrome de espasticidade resultantes de
lesão medular, esclerose múltipla e AVE; e discinesia causada por psicóticos.
Carisoprodol
Bloqueio da atividade interneuronal na formação reticular descendente e na
medula espinhal. Sua farmacocinética apresenta absorção oral com efeitos em 30
min; pico plasmático de 4 hs com duração de ação de 4 a 6 hs e meia-vida de
eliminação de 8 horas. Metabolismo hepático com menos de 1% de excreção
renal. Alguns efeitos adversos podem ser observados como, fraqueza muscular,
hipotensão ortostática, taquicardia, febre, angiodema, broncospasmo. Tolerância e
dependência física pode ser causada pelo meprobamato (metabólito). Contra-
indicado na porfiria intermitente aguda. Podem causar sonolência potencializada por
álcool e depressores centrais. Seu uso clínico geralmente associado a analgésicos
como paracetamol (84).
Carbamato de clorfenesina
Efeito primário ao nível de medula espinhal e áreas subcorticais. Reduz o turnover

dopaminérgico no núcleo estriado e diminui a liberação neuronal de dopamina na
substância negra. Apresenta farmacocinética com absorção oral com pico plasmático
de 1 a 2 hs com pico plasmático de 3 a 4 hs e meia vida de eliminação de 1 h.
Metabolismo hepático pela via de citocromo P-450.
Os principais efeitos adversos sao, Vertigem; distúrbios do TGI; hipersensibilidade;
sonolência; efeitos exacerbados no uso concomitante com isoniazida e dissulfiran.
Clicamente é usado em condições com espasmos musculares dolorosos;
preparações associadas a analgésicos não é útil em distúrbios espásticos e
hipercinéticos (85).
Cloridrato de ciclobenzaprina
42
Ação agonista no receptor 5-HT2 em nível espinhal e tronco cerebral com inibição
de sistemas descendentes serotoninérgicos na medula espinhal. Apresenta
farmacocinética com boa absorção oral. Início de ação 1 h após ingesta e a meia-vida
é de 1 a 3 dias. Metabolismo por glicuronidação e a excreção é renal predominante.
Podem causar efeitos com propriedades colinérgicas (contra-indicado em glaucoma
e hiperplasia prostática); sonolência; Interações com álcool pode ser fatal; é contra
indicado em IAM, hipertireodismo, bloqueios de ramo, ICC.
Utilizado em casos de espasmos musculares dolorosos; fibromialgia; dor crônica não
oncológica (86).
Outros relaxantes de ação central
Metocarbamol: utilizado no tratamento dos espasmos musculares do tétano.
Cloridrato de Tizanidina: utilizada na esclerose múltipla e neuralgia do trigêmio.
Outros fármacos de atuação central utilizados nos distúrbios de movimento
• L-diidroxifenilalanina (L-DOPA, LEVODOPA)
• Inibidores periféricos da descarboxilase (carbidopa, benzerazida)
• Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida, lisurida)
• Depletores pré-sináticos dopaminérgicos (tetrabenazina)
• Anticolinérgicos
• Cloridrato de orfenesina
• Agentes glutaminérgicos (amantadina)
43
14 - OPIOIDES
O ópio é uma mistura alcalóide extraída da planta papoula – Papaver Somniferum.

Podemos dizer que Opióide: qualquer composto natural, semi-sintético ou sintético
que se ligue especificamente aos receptores opióides e possua propriedades
similares às dos opióides endógenos. Opiáceo é qualquer opióide natural derivado do
ópio (ex. morfina). Narcótico: do grego “torpor”. Termo utilizado como sinônimo de
opióides, porém pode referir-se a diversas outras drogas de abuso que não pertencem
à classe opióide (87).
Sua farmacodinâmica ocorre associando aos receptores opióides presentes em

todo sistema nervoso central (SNC), especialmente no núcleo do trato solitário, área
cinzenta periaquedutal, córtex cerebral, tálamo e substância gelatinosa da medula
espinhal (88). Receptores opióides podem também estar presentes em terminações
nervosas aferentes periféricas e em diversos outros órgãos. A eficácia de opióides
administrados diretamente ao compartimento central é evidente, porém em caso de
administração periférica em situações de pós-trauma ou estado inflamatório sua
eficácia não é tão confiável (89).
Os receptores opióides são ligados às proteínas G inibitórias. A ativação dessa

proteína desencadeia uma cascata de eventos: fechamento de canais de cálcio
voltagem dependentes, redução na produção de monofosfato de adenosina cíclico
(AMPs) e estímulo ao efluxo de potássio resultando em hiperpolarização celular.
Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução
da neurotransmissão de impulsos nociceptivos (90).
Agonistas opióides puros (morfina, diamorfina, petidina, fentanil) apresentam

alta afinidade com os receptores opióides e elevada atividade intrínseca a nível
celular. Agonistas parciais (buprenorfina, pentazocina) ao ligarem-se aos receptores
opióides produzem efeito submáximo quando comparados aos agonistas puros.
Antagonistas opióides (naloxone, naltrexone) possuem afinidade com os receptores,
porém nenhuma atividade intrínseca (91).
44
Desde sua identificação, diversas denominações foram utilizadas para os
receptores opióides. A nomenclatura atual, aprovada pela “União Internacional de
Farmacologia”, para a identificação dos receptores opióide é a seguinte (92):
 MOP (receptor peptídico opióide mu)
 KOP (receptor peptídico opióide kappa)
 DOP (receptor peptídico opióide delta)
 NOP (receptor peptídico FQ de nociceptinas orfanina)
 O receptor sigma não preenche todos os critérios para ser considerado um

receptor opióide, por isso atualmente não pertence a essa classe. Existem
diversos subtipos de receptores opióides, sendo dois MOP, três KOP e dois
DOP.
Opióides naturais são encontrados em plantas (morfina) ou produzidos pelo

corpo humano (opióides endógenos), onde são amplamente distribuídos por todo
SNC. Esses opióides endógenos são peptídeos que apresentam diferentes potências
e afinidades com cada grupo de receptores opióides. Suas ações incluem a
modulação da dor e controle do sistema cardiovascular, principalmente em situações
críticas (93). Embora a compreensão de sua farmacologia seja importante, os
opióides endógenos não possuem destaque clínico. Opióides sintéticos e semi-
sintéticos são amplamente utilizados na prática clínica, especialmente pela sua ação
analgésica. Os peptídeos opióides endógenos e drogas derivadas de opióides mais
utilizadas e sua afinidade com os diferentes tipos de receptores opióides (94).
CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES
Existem diversas classificações para os opióides. Tradicional: baseada na

potência analgésica. O grupo mais potente é composto por agonistas opióides puros,
enquanto o grupo intermediário é composto por agonistas parciais. Origem da droga:
quanto à etiologia natural ou sintética ou classificação funcional: quanto à ação no
receptor opióide (95).
Classificação dos opióides (96)
45
Tradicional Forte - Morfina Petidina Fentanil Alfentanil Remifentanil Sufentanil
Intermediário - Buprenorfina Pentazocina Butorfanol Nalbufina
Fraco - Codeína
Origem Natural - Morfina Codeína Papaverina Tebaína
Semi-sintético - Diamorfina Diidrocodeína Buprenorfina
Sintético - Fenilpiperidinas: petidina, fentanil, alfentanil, sufentanil Difenilpropilaminas:

metadona, dextropropoxifeno, Morfinas: butorfanol, levorfanol - Benzilmorfinas:
pentazocina.
Função (96)
Agonista puro - Morfina Fentanil Alfentanil Remifentanil Sufentanil
Agonista parcial - Buprenorfina
Agonista-antagonista - Pentazocina Nalbufina Nalorfina
Antagonista puro - Naloxone Naltrexone
AÇÕES AGONISTAS OPIÓIDES
Sistema nervoso central
 Analgesia: eficazes para alívio de dores leves, contínuas e sem localização

específica proveniente de órgãos internos, como intestinos. Menos eficaz para
dores superficiais tipo pontada. As dores neuropáticas podem ser resistentes,
porém os pacientes referem discreta redução na intensidade e melhora em
relação ao desconforto gerado pela dor.
 Sedação: dificuldade de concentração e sonolência são efeitos comuns. O

alívio da dor pode ocasionar o sono. Opióides não atuam como hipnóticos.
 Euforia e disforia: morfina e os demais opióides geram uma sensação de bem

estar (euforia). Caso não haja dor, a morfina pode causar agitação e
inquietação (disforia).
46
 Alucinações: principalmente após o uso de opióides agonistas KOP, porém
agonistas MOP, como a morfina, também podem desencadear alucinações.
 Tolerância e dependência: tolerância é a redução do efeito gerado por uma

mesma dose da droga, quando repetidas doses são administradas. O
mecanismo ainda não foi totalmente esclarecido, porém é provável que o
processo de down-regulation de receptores opióides ou que a redução da
produção de opióides endógenos estejam envolvidos. A dependência ocorre
quando após o uso prolongado de opióides a droga é suspensa abruptamente
desencadeando diversos sinais físicos e psicológicos, como a agitação,
irritabilidade, salivação excessiva, lacrimejamento, sudorese, cãibras, vômitos
e diarréia. Discreta bradicardia pela redução do tônus simpático e efeito direto
sobre o nó sinoatrial. Vasodilatação periférica causada pela liberação de
histamina e redução do tônus simpático que pode levar à hipotensão,
principalmente em caso de hipovolemia associada. Podendo causar depressão
respiratória mediada pelos receptores MOP localizados no centro respiratório
do tronco cerebral (97). Ocorre a diminuição na freqüência respiratória e a
dessensibilização dos quimiorreceptores centrais às alterações de pressão
parcial de dióxido de carbono. Os quimiorreceptores periféricos mantém sua
sensibilidade à hipoxemia, porém com a administração de oxigênio
suplementar pode haver piora do quadro ventilatório. O uso de opióides
associados a drogas depressoras do SNC, como benzodiazepínicos e
halogenados, pode agravar a depressão respiratória. Supressão do reflexo da
tosse. A Morfina e diamorfina são utilizadas no tratamento da dispnéia
paroxística noturna por causarem sedação, reduzirem a pré-carga e reduzirem
o drive respira- tório anormal. A codeína suprime a tosse tanto quanto a
morfina, porém possui menor potência analgésica (97).
A ativação de receptores opióides localizados na zona quimiorreceptora de

gatilho do vômito pode desencadear náuseas e vômitos. Aumento do tônus da
musculatura lisa e redução da motilidade, resultando em retardo na absorção,
aumento da pressão no sistema biliar (espasmo do esfíncter de Oddi) e
constipação. Inibição da secreção de ACTH, prolactina e hormônios
gonadotróficos, aumento na secreção de ADH. A estimulação do núcleo do
nervo oculomotor mediada pelos receptores MOP e KOP leva à miose (98).
47
Alguns opióides desencadeiam a liberação de histamina pelos mastócitos
resultando em urticária, prurido, broncoespasmo e hipotensão. O prurido, que
se manifesta principalmente em face, nariz e dorso, é um sintoma mediado
pelo SNC e sua incidência aumenta quando opióides são administrados via
intratecal. Pode-se reverter esse sintoma com a administração de antagonistas
dos opióides, como o naloxone (99).
Altas doses de opióide podem ocasionar rigidez muscular generalizada,

especialmente na musculatura da parede torácica o que pode interferir na
ventilação (99).
Opióides são bases fracas (pKa 6,5 a 8,7). Em solução, eles se dissociam em
fração ionizada e não ionizada em proporção dependente do pH do meio e do pKa do
opióide. A fração não ionizada é mais difusível que a ionizada. Em meios ácidos,
como o estômago, os opióides apresentam alto grau de ionização e baixa absorção.
Em contrapartida, em meios básicos, como intestino delgado, ocorre predomínio da
forma não ionizada dos opióides e alta absorção. Porém, muitos opióides sofrem
metabolismo de primeira passagem hepática e intestinal, resultando em baixa
biodisponibilidade oral. A elevada lipossolubilidade dos opióides facilita a sua
disponibilidade para a biofase (sítio efetivo), assim quanto maior a lipossolubilidade,
mais rápido o início de ação (100).
Drogas com elevada lipossolubilidade, maior fração não ionizada (baixo pKa) e
baixo grau de ligação protéica apresentam maior volume de distribuição. A maioria
dos opióides apresenta volume de distribuição muito acima do volume de água
corporal. O breve efeito de baixas doses endovenosas de opióides de curta duração
(alfentanil, fentanil, sufentanil) se deve à rápida redistribuição da droga, que leva à
queda da concentração plasmática e cerebral a níveis abaixo do seu limiar de ação.
Maiores doses de opióides produzem ação prolongada no organismo porque, mesmo
após a redistribuição da droga, os níveis plasmáticos são mantidos acima do limiar
de ação da droga e somente após o processo de metabolização e eliminação os
efeitos serão reduzidos (100).
Os opióides são metabolizados no fígado em metabólitos ativos e inativos que são

excretados na urina e bile. Alguns opióides, como a morfina, são excretados em parte
48
pela bile, pois são glucoronídeos hidrossolúveis. A flora intestinal metaboliza esses
glucoronídeos em compostos que podem ser reabsorvidos e direcionados para a
circulação entero-hepática. Os opióides com alta lipossolubilidade, como o fentanil,
podem então se difundir para o estômago onde o baixo pH leva ao aumento da
concentração da fração iônica. Mais tarde, esse opióide pode ser reabsorvido para a
circulação e haverá um segundo pico de ação (101).
Alguns opióides podem sofrer metabolização extra-hepática, como a morfina que

também é conjugada pelos rins e o remifentanil que é metabolizado pelas esterases
plasmáticas e teciduais. O tempo de ação dos opióides é variável, porém essas
variações não podem ser justificadas apenas pelo clearance e meia vida das drogas.
Por exemplo, uma dose analgésica de morfina apresenta maior duração que uma
dose analgésica equivalente de fentanil; todavia, a meia vida da morfina é mais curta
que a do fentanil. No caso da morfina, a baixa lipossolubilidade e lenta redistribuição
determinam uma ação prolongada (101).
49
15 - ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO ESTEROIDAL (AINES)
O uso de substâncias químicas para melhorar a dor e a inflamação é uma das

necessidades mais antigas da humanidade. Desde o isolamento da salicilina e a
demonstração dos seus efeitos antipiréticos em 1829 por Leraux, um longo caminho
de pesquisa vem sendo trilhado. O salicilato de sódio foi usado para tratar a febre
reumática como agente antipirético e no tratamento da gota em 1875. O enorme
sucesso do fármaco levou à produção do ácido acetilsalicílico. Depois de
demonstrado seus efeitos antiinflamatórios, este medicamento foi introduzi- do na
Medicina em 1899 por Dresser, com o nome de aspirina, imortalizando o seu nome
para sempre na história da medicina (102).
Devida a sua toxicidade (principalmente intolerância gastrointestinal), procurou-

se sintetizar outras substâncias com menores efeitos adversos e, assim,
desenvolveu-se o primeiro antiiflamatório não salicilato, a fenilbutazona, no início de
1950. No entanto, observou-se associado a este fármaco o aparecimento de casos
de agranulocitose, o que levou, progressivamente ao seu abandono, sendo raramente
utilizado. Em 1963 surge a indometacina, outro derivado não salicilado, com intensas
ações analgésica e antiinflamatória, desenvolvido para substituir a fenilbutazona. E,
a partir deste período, novos fármacos acídicos ou não, passaram a ser sintetizados,
procurando-se encontrar cada vez mais eficácia e menos efeitos indesejáveis,
principalmene gastrointestinal e, entre eles, estão: naproxeno, cetoprofeno,
ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac,
nimesulida, fentiazac, e muitos outros. Estes, nos dias atuais, têm sido denominados
de AINEs tradicionais (103). Em 1971, Sir John Vane e cols. estudando a atividade
antiinflamatória da aspirina conseguiram demonstrar que esta ação estaria ligada a
capacidade desta substância inibir a produção de prostaglandinas (PGs), através de
uma provável competição com o sítio ativo da enzima cicloxigenase (COX). Na
mesma época, Sérgio Ferreira, pesquisador brasileiro, que trabalhava conjuntamente
com Vane, levantou a hipótese de que haveria isoformas desta enzima (104). Foi
somente, em 1990, que se conseguiu demonstrar que a COX é efetivamente
constituída por duas isoformas principais, com características químicas e fisiológicas
50
bem definidas, a COX-1 (constitutiva ou fisiologica) e a COX-2 (induzida ou
inflamatória) (104).
Os anos seguintes testemunharam o desenvolvimento de inúmeros

antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), inibidores seletivos de COX-2, numa
tentativa de aumentar a aceitação dessas medicações pelos pacientes, reduzir a
toxicidade (principalmente gastrintestinal), e aumentar o efeito antiinflamatório (105).
A Tabela 1 mostra a classificação dos AINEs, baseada nas estruturas químicas de
fármacos convencionais ainda de uso corrente, ao lado daqueles considerados com
maior seletividade anti-COX-2 (meloxicam, nimesulida, celecoxibe, rofecoxibe,
etoricoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe). Os AINEs têm sido a classe de medicações
mais prescrita na área da Reumatologia, porém algumas preocupações a respeito da
segurança desses fármacos (agora na área cardiovascular) tornam esta prática
desafiadora. Desde 2004, com a retirada do rofecoxibe e valdecoxibe do mercado, as
prescrições dos AINEs tiveram uma queda de 15% nas prescrições (105).
Classificação química dos principais agentes antiinflamatórios não esteroidais

(AINEs)
Ácido salicílico e derivados
Ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, diflunisal
Ácidos indol e indol acéticos Indometacina, sulindaco, etodolac
Ácidos hetero aril-acéticos

Tolmetina, diclofenaco, aceclofenaco, cetorolaco
Ácidos arilpropiônicos
Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina
Ácidos antranílicos (fenamatos)

Ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico
Ácidos enólicos
Piroxicam, tenoxicam, meloxicam
Alcanones (não acídicos) Nabumetona
51
Furanona diaril-substituído Refecoxib
Pirazol diaril-substituído Celecoxib
Sulfonanilida Nimesulida
Fonte: Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed. 2001.
52
16 - FARMACOLOGIA
Os AINEs compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste de um

ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional. São ácidos
orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se ligam,
significativamente, à albumina plasmática. Pacientes com hipoalbuminemia têm
maiores concentrações da forma livre da droga, que corresponde à sua forma ativa.
Sua absorção é rápida e completa, depois de administração oral (exceto as
preparações entéricas e de liberação lenta) (106). Não atravessam imediatamente a
barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. A
indometacina, o meclofenamato e o sulindac apresentam recirculação hepática.
Essencialmente, todos AINEs são convertidos em metabólitos inativos pelo fígado e
são, predominantemente, excretados pela urina; embora o sulindac também possa
ser metabolizado no rim. Alguns AINEs e seus metabólitos têm excreção biliar.
Os salicilatos têm a meia-vida ampliada com o aumento da concentração

plasmática da droga. Isso se deve ao fato da aspirina apresentar cinética de ordem
zero, devido à capacidade limitada do fígado de biotransformá-la quando usada em
altas doses (107).
Os AINEs mais lipossolúveis como, cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno,

penetram no sistema nervoso central mais facilmente e estão associados com leves
alterações no humor e na função cognitiva (107).
MECANISMO DE AÇÃO
Sabemos que as PGs são produtos originados do ácido aracdônico, o qual é

obtido da dieta ou do ácido linoléico, encontrando-se presentes em todos os tecidos
animais exercendo várias funções. Quimicamente são parte de um grupo chamado
eicosanóides, derivados do ácido aracdônico e liberado de fosfolipídeos de
membrana de células lesadas, por ação catalítica da fosfolipase A2. As
cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e a hidroperoxidase catalisam as etapas
seqüenciais de síntese dos prostanóides (prostaglandinas clássicas e tromboxanos)
e as lipoxigenases transformam o ácido aracdônico em leucotrienos e outros
53
compostos. O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição
específica da COX e conseqüente redução da conversão do ácido aracdônico ou
araquidônico (AA) em prostaglandinas. Reações mediadas pelas COXs, a partir do
AA produzem PGG2, que sob ação da peroxidase forma PGH2, sendo então
convertidas às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (TXs) (108).
As prostaglandinas têm ação vasodilatadora. A PGD2 é liberada de mastócitos

ativados por estímulos alérgicos ou outros. A PGE2 inibe a ação de linfócitos e outras
células que participam das respostas alérgicas ou inflamatórias. Além de promoverem
vasodilatação, sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros
hipotalâmicos de termorregulação. A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no
endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade
plaquetária. O TX, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como
vasoconstrição e agregação plaquetária (108).
Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos

para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar
e ativam os receptores nocigênicos. Existem pelo menos duas isoformas de COX que
apresentam diferenças na sua regulação e expressão. A atividade de ambas as
isoformas são inibidas por todos os AINEs em graus variáveis. A COX-1 e COX-2
possuem 60% de homologia na sua seqüência de aminoácidos expressa em muitos
tecidos (Figura 3). As COX-1, ditas como constitutivas, auxiliam na manutenção da
integridade da mucosa gastroduodenal, homeostase vascular, agregação plaquetária
e modulação do fluxo plasmático renal (109).
A COX-2 é uma enzima indutível, geralmente indetectável na maioria dos tecidos,

sua expressão é aumentada em processos inflamatórios. Ela é expressa
constitutivamente no cérebro, rim, ossos e provavelmente no sistema reprodutor
feminino. Sua atividade é importante na modulação do fluxo sangüíneo glomerular e
balanço hidroeletrolítico. Sua expressão é inibida pelos glicocorticóides, o que
explicaria os seus efeitos antiinflamatórios (109).
Recentemente foi descoberta uma variante do gene da COX-1, descrito como

COX-3. Essa parece ser expressa em altos níveis no sistema nervoso central e pode
ser encontrada também no coração e na aorta. Essa enzima é seletivamente inibida
por drogas analgésicas e antipiréticas, como paracetamol e dipirona, e é
pontencialmente inibida por alguns AINEs. Essa inibição pode representar um
54
mecanismo primário central pelo qual essas drogas diminuem a dor e possivelmente
a febre. A relevância dessa isoforma ainda não está clara. A aspirina e os demais
AINEs inibem a síntese de PG mediante a inativação da COX A aspirina acetila as
isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversível e
não seletiva. A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as
mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINEs não
bloqueiam a via da lipoxigenase; não inibindo, desta forma, a produção de
leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eliminam completamente os
sinais e sintomas inflamatórios (110) .
A inibição de PG é responsável por seus principais efeitos colaterais: gastrite,

disfunção plaquetária, comprometimento renal e broncopespasmo. O efeito
antitrombótico ocorre pelo bloqueio da COX-1, inibindo a produção do TX e
ocasionando o predomínio da atividade de prostaciclina endotelial (110).
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Os AINEs tradicionais existentes apresentavam sérios efeitos colaterais que

limitavam a sua utilização, principalmente a médio e a longo prazo, em enfermidades
reumáticas crônicas. Todos, de forma mais ou menos constante, traziam sérios
transtornos gástricos e intestinais. Também nos rins as complicações eram tão sérias
que os antigos a denominavam de nefropatia analgésica, caracterizada por necrose
papilar, hipertensão arterial e, finalmente, insuficiência renal. Essas complicações,
freqüentemente observadas na primeira metade deste século, puseram em marcha
uma busca incessante de novos medicamentos que fossem eficazes e tivessem maior
margem de segurança com respeito aos inconvenientes mencionados. O primeiro
antiinflamatório lançado para comercialização a partir desse conceito foi o meloxicam,
desenvolvido a partir de uma molécula que apresenta atuação inibindo
preferencialmente a COX-2, mantendo um bloqueio parcial da COX-1. Outros AINEs
já em uso, como o etodolaco e a nimesulida, também se mostraram inibidores
preferenciais ou seletivos para COX-2. Atualmente dispomos de alguns inibidores
seletivos da COX-2: celecoxibe, lumiracoxibe, etoricoxibe (111).
55
Este grupo de medicamentos carece de um grupo carboxílico presente na
maioria dos AINEs e, por isso, são capazes de orientar-se na enzima COX-2 de
maneira seletiva, que difere daquela dos outros antiinflamatórios. Apresentam baixa
hidrossolubilidade, o que dificulta a sua administração parenteral (111).
Classificação atual dos AINEs
Inibidores seletivos da COX-1
Aspirina (em baixas doses)
Inibidores não seletivos da COX
Aspirina (em altas doses), piroxicam, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno,

nabumetona
Inibidores seletivos da COX-2
Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato
Inibidores altamente seletivos da COX-2
Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe
PERFIL CLÍNICO DOS AINEs E SEUS EFEITOS COLATERAIS
Todos AINEs convencionais têm a tendência de causar efeitos adversos

gastrointestinais que podem variar de dispepsia a sangramentos de estômago e
duodeno, ativar doenças inflamatórias intestinais e causar dano tecidual (como
úlceras) no trato gastrointestinal baixo, geralmente, após um longo período de uso.
Muitos AINEs são derivados do ácido carboxílico e se encontram na forma não

ionizada no lúmen gástrico e, dessa maneira, podem ser absorvidos pela mucosa
gástrica. Com a mudança de pH ácido para neutro, no interior da mucosa, a droga
ionizada é armazenada temporariamente no interior das células epiteliais, o que
56
causa dano às mesmas. Entretanto, esse dano “tópico” não parece ser de
fundamental importância para a patogênese da sintomatologia ulcerosa. Essa última
se deve principalmente a uma conseqüência da inibição sistêmica da atividade COX-
1 da mucosa gastrointestinal (GI) (112). Mesmo a administração intramuscular ou
intravenosa. Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas
gástricas, especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da
mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo a secreção ácida pelo estômago,
aumentando o fluxo sangüíneo na mucosa gástrica e promovendo a secreção de
mucocitoprotetor. A inibição da sua síntese, portanto, acarreta ao estômago uma
maior suscetibilidade às lesões; cujo aspecto característico, com infiltrado
inflamatório, levou ao uso da denominação de gastropatia por AINE. Além disso,
diminui a adesividade plaquetária, aumentando os riscos de sangramento. A
indometacina, o sulindac e o meclofenamato sódico apresentam acentuada
recirculação enteropática, o que aumenta os efeitos tóxicos destes fármacos (113).
Os efeitos moderados podem ser desencadeados devido ao uso de AINES,

dentre os efeitos podemos encontrar, dispepsia, erosões gastrointestinais (estômago
> bulbo duodenal), Anemia ferropriva, úlceras gastrointestinais (estômago e intestino)
(114). Alguns efeitos graves pode ser desencadeado pelo uso crônico, como
sangramento gastrointestinal severo (estômago > bulbo duodenal > esôfago >
intestino grosso e delgado) Perfuração aguda (bulbo duodenal > cólon), e obstrução
gástrica (115).
Associação com o óxido nítrico
O óxido nítrico (ON) pode ter um papel intermediário na citoproteção da mucosa

gástrica. Com papel similar a COX 1, a sintase constitutiva do óxido nítrico (sON) é
importante na manutenção da integridade da mucosa gástrica. Duas enzimas
contribuem para a atividade basal e constitutiva da sON: a sON neuronal (sONn, tipo
1) e SON endotelial (sONe, tipo 3).Os mecanismos citoprotetores do óxido nítrico são
paralelos aos efeitos das PGs e incluem mediação da liberação do muco gástrico,
manutenção da função da barreira epitelial e aumento do fluxo sangüíneo da mucosa.
Existe ainda a sintase indutiva do óxido nítrico (sONi, tipo 2) que está associada com
57
processos inflamatórios, similar a COX-2. Entretanto, a relação entre as várias
enzimas COX e sON não foram completamente elucidadas. Muitos estudos mostram
que ambas as enzimas estão envolvidas na manutenção da integridade da mucosa
gástrica, assim como na restituição epitelial. AINEs associados ao ON têm sido
desenvolvidos e estão sendo avaliados em estudos clínicos (116).
A maioria dos AINEs inibem a COX-1 e a COX-2 de forma não seletiva e assim
diminuem a produção de PGs gástricas em pequenas concentrações (<1μM). Os
inibidores seletivos da COX-2, assim como os inibidores da COX-3 (paracetamol)
preservam a proteção mediada por PGs gástricas. Entretanto, os inibidores seletivos
da COX-2 em altas doses podem perder sua especificidade e também bloquear a
COX-1 no estômago e duodeno causando danos (117).
O FDA (Food and Drug Administration), agência norte americana que controla
o uso de medicamentos, estima que úlceras gastrointestinais, sangramentos e
perfurações ocorrem em aproximadamente 1% a 2% dos pacientes usando AINEs
por três meses e, aproximadamente, 2% a 5% naqueles usando por um ano. A
maioria dessas complicações ocorrem em pacientes que não tinham história
pregressa de eventos gastrointestinais (118).
Há um grande número de fatores que aumenta o risco de sangramento intestinal

ou morte por causas gastrointestinais (GI). Os principais fatores de risco que estão
relacionados com o desenvolvimento de úlceras gastroduodenais, causadas pelo uso
de AINEs, são a idade avançada, sexo feminino, história de úlcera, uso concomitante
de corticosteróide, altas doses de AINEs (incluindo o uso de mais de um) uso
concomitante de anticoagulantes e a presença de doença sistêmica grave. Os
possíveis fatores associados são a infecção concomitante com Helicobacter pylori,
tabagismo e ingestão de álcool (119).
Aspirina em doses menores que 100 mg/dia pode inibir a geração de PGs e
causar dano gástrico. Após parada do uso de doses baixas de aspirina (<100 mg/
dia), o estômago necessita de cinco a oito dias para recuperar a atividade da COX-1
e a síntese das PGs protetoras. Estudos epidemiológicos placebos-controlado
mostram que existe um risco elevado de eventos graves com o aumento da dose da
aspirina (119).
58
Há controvérsias na literatura quanto à associação do H. pylori e os AINEs na
patogênese da úlcera gástrica. Em metanálises recentes e revisão sistemática da
literatura (um total de 21 estudos) se observaram que: o risco de úlcera péptica sem
complicações em usuários de AINEs foi significativamente maior entre os pacientes
com H. pylori positivo, comparados com os pacientes sem a bactéria; a doença
ulcerosa péptica foi mais comum em pacientes com H. pylori positivo comparados
com àqueles sem H. pylori, independente do uso de AINEs. A erradicação desta
bactéria deve ser reservada aos pacientes com história de doença péptica (119).
Os sintomas pépticos, bem como a prevenção de úlceras gástricas são

manejados com medidas gerais e a utilização de medicamentos. Cuidados simples
como a administração com as refeições podem minimizar os sintomas. Os
bloqueadores H2 se mostraram eficazes na prevenção da úlcera duodenal. Pode-se,
ainda, considerar o uso profilático de antiulcerosos, sobretudo em pacientes de alto
risco, como idosos, pacientes com história recente de ulceração péptica, os que
recebem outras drogas ulcerogênicas e os que desenvolveram anemia quando
previamente tratados com AINEs. Um estudo recente mostrou que o omeprazol foi
superior à ranitidina em cicatrizar, prevenir úlceras e erosões gastroduodenais, bem
como controlar sintomas dispépticos nos pacientes que faziam uso diário de AINEs.
Torna-se necessário suspender, ou não iniciar, o uso destes antiinflamatórios quando
os benefícios podem ser suplantados por efeitos gastrointestinais indesejáveis, cuja
morbidade comprometa a qualidade de vida (120).
Estudos randomizados controlados têm comprova- do a diminuição na incidência

de úlceras e de suas complicações com uso de inibidores da COX-2. Em idosos a
prevenção secundária de sangramento por úlceras induzidas por AINEs com uso de
inibidores seletivos da COX-2 teve resultados equiparáveis ao uso de AINEs
tradicionais com inibidores de bomba de prótons, embora o número de casos desse
estudo tenha sido pequeno (120).
O Colégio Americano de Gastroenterologia recomenda a profilaxia medicamentosa

nos pacientes com os seguintes fatores de risco: idade > 60 anos, história prévia de
evento gastrointestinal (úlcera, hemorragia), uso de altas doses de AINEs, uso de
glicocorticóides e uso associado de anticoagulantes.
59
Cardiovascular
Os inibidores seletivos da COX-2 (coxibes) vieram ao mercado com o objetivo de

promover ação antiinflamatória e alívio de sintomas, assim como os AINEs
tradicionais, porém com diminuição do risco de eventos gastrointestinais. No entanto,
alguns estudos clínicos evidenciaram uma ocorrência elevada de eventos
cardiovasculares e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação. Desde o
lançamento dos coxibes (celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe
e lumiracoxibe) se tem questionado se tais eventos estariam relacionados a eventos
de classe e/ou relação dose-efeito, como também se a aspirina poderia interferir
nesses eventos. Outra questão levantada foi se os AINEs tradicionais poderiam
apresentar riscos semelhantes aos coxibes (121).
No aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em

plaquetas e células endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção
de tromboxane A2 (TX A2), resultando em potencial efeito pró-trombótico,
promovendo o aumento na agregação e adesão plaquetária, estando ainda associada
à vasoconstrição e ao remodelamento vascular (121).
A COX-2 resulta na formação de prostaciclinas, promovendo efeito

antitrombótico, vasodilatação e redução da agregação e adesão de plaquetas. Mais
recentemente se identificou a COX-2 em amostras obtidas de placas ateromatosas
coronarianas e carotídeas, reforçando a participação dessa enzima no processo
inflamatório aterosclerótico. Dessa maneira, esses sistemas enzimáticos mantêm um
equilíbrio entre os processos hemorrágicos e a trombose (121).
Os inibidores da COX-2, reduzindo a produção de prostaciclina vascular,

poderiam afetar o equilíbrio entre TX A2 e prostaciclinas, levando a um aumento de
eventos trombóticos e cardiovasculares. Essas alterações da fisiologia da cascata do
ácido aracdônico teoricamente explicam um aumento na ocorrência de eventos
cardiovasculares associados ao uso de coxibes (121).
Grandes estudos clínicos prospectivos e observacionais apontam diferenças

entre os coxibes e o risco cardiovascular. Tais diferenças não estão apenas
associadas a eventos trombóticos, mas também à retenção de sódio e água, elevação
da pressão arterial e ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Grandes estudos
60
clínicos prospectivos e observacionais apontam diferenças entre os coxibes e o risco
cardiovascular. Tais diferenças não estão apenas associadas a eventos trombóticos,
mas também à retenção de sódio e água, elevação da pressão arterial e ao
desenvolvimento de insuficiência cardíaca, devido a alterações na formação de PGs
alterando as trocas de sódio e água no nível tubular renal na formação de PGs
alterando as trocas de sódio e água no nível tubular renal (121).
No ano 2000, o estudo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research),

desenvolvido pela Merck Sharp & Doheme, ao comparar rofecoxibe com naproxeno
em pacientes com artrite reumatóide (AR), observou um número maior de eventos
adversos graves cardíacos e trombóticos com rofecoxibe. A incidência de infarto
agudo miocárdio foi menor no grupo do naproxeno, 0,1% versus 0,4% do grupo
rofecoxibe. O risco relativo cardiovascular foi de 1,1% no grupo do rofecoxibe versus
0,5% no grupo naproxeno. Os eventos cardiovasculares incluíram: infarto do
miocárdio fatal/não fatal, angina instável, morte súbita de origem cardíaca, evento
cerebrovasculares e eventos vasculares periféricos (121).
Acredita-se que diferenças na estrutura química dos coxibes sejam fatores

determinantes do perfil farmacológico de cada um deles; entretanto, a relação entre
doses e efeitos adversos têm mostrado linearidade comum a todos os coxibes.
Questiona-se o papel dos coxibes na terapia antiinflamatória e analgésica, já que a
eficácia é similar a dos AINEs não seletivos, a custo consideravelmente mais alto e
menor segurança cardiovascular. Parece prudente adotar uma atitude de cautela em
relação aos representantes que permanecem no mercado, evitando seu uso como
medicamentos de primeira linha. A prescrição de coxibes deve ser reservada a
pacientes com alto risco gastrointestinal, sendo contra-indicado na doença
coronariana e cerebrovascular estabelecida (122).
Renal
Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes

maneiras: hemodinamicamente mediada ou por nefrite intersticial (freqüentemente
acompanhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão diretamente relacionados
à redução da síntese de PGs induzida pelos AINEs. Embora as PGs renais sejam
61
primariamente vasodilatadoras, elas não apresentam papel principal na regulação da
hemodinâmica renal, já que a síntese basal é relativamente baixa. Entretanto, a
liberação desses hormônios (particularmente a prostaciclina e a PGE2) está
aumentada em doenças glomerulares subjacentes, insuficiência renal, hipercalcemia
e por substâncias vasoconstritoras (angiotensina II e norepinefrina). A secreção
desses últimos hormônios é aumentada em estados de depleção de volume (como
insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e perda de água e sal pelo trato
gastrointestinal ou renal). Nesses contextos, as PGs vasodilatadoras agem
preservando o fluxo renal sangüíneo e a filtração glomerular por diminuição da
resistência pré-glomerular. Isto é particularmente importante quando existe depleção
de volume efetivo, situação em que as PGs antagonizam o efeito vasoconstritor da
angiotensina II e da norepinefrina. Na doença glomerular, entretanto, o aumento na
produção de PGs parece manter a taxa de filtração glomerular na presença de
importante redução na permeabilidade do capilar glomerular (122).
Inibição da síntese de PGs por AINEs nesses pacientes pode levar a uma
isquemia renal reversível, um declínio da pressão hidrostática glomerular e
insuficiência renal aguda. O aumento da creatinina plasmática é visto durante os três
a sete primeiros dias da terapia, tempo necessário para alcançar níveis estáveis da
droga e máxima inibição da síntese de prostaglandinas. Os inibidores seletivos da
COX-2 também podem precipitar IRA em alguns pacientes. A freqüência relativa
desta ocorrência, comparada com os AINEs não seletivos ainda é desconhecida. Há
evidências de que alguns AINEs não seletivos tenham um menor potencial
nefrotóxico que os outros AINEs. Baixas doses de aspirina (40 mg/dia) e de ibu-
profeno parecem ser seguras, pois inibem menos a síntese de PG renal. A segunda
forma de IRA induzida por AINEs tem dois componentes, um ou ambos podem estar
presentes no mesmo paciente: uma nefrite intersticial aguda (NIA) (com um infiltrado
intersticial composto primariamente por linfócitos T) e a síndrome nefrótica (SN),
devido à liberação de linfocinas tóxicas por células T ativadas; e, a nefropatia
membranosa que pode ser encontrada em muitos pacientes que foram tratados com
AINEs. Estas desordens ocorrem mais comumente com o fenoprofeno, mas
provavelmente pode ser induzida por qualquer AINE não seletivo e inibidores da COX-
2. Ainda não se conhece o mecanismo pelo qual os AINEs induzem NIA ou SN. É
62
possível que a inibição da COX por AINEs resulte na conversão preferencial do ácido
aracdônico em leucotrienos, que poderia então ativar células T helper (122).
Pacientes afetados podem apresentar hematúria, piúria, proteinúria e um

aumento agudo na creatinina plasmática. Um quadro típico de reação alérgica (febre,
rash, eosinifilia e eosinofilúria) está tipicamente ausente, mas um ou mais desses
achados podem estar presentes. Recuperação espontânea geralmente ocorre
durante semanas a poucos meses após o término do tratamento. Não existe evidência
que a terapia com corticóides seja benéfica nesse contexto. Entretanto, um curso de
prednisona pode ser considerado em pacientes com in- suficiência renal que persiste
por mais de uma a duas semanas após a retirada do AINE. Esses pacientes devem
evitar subseqüentes administrações de AINEs. Tem sido proposto que o uso diário
de AINE por um período prolongado pode estar associado com risco aumentado de
doença renal crônica, provavelmente devido a necrose papilar, um mecanismo
semelhante àquele visto com outros analgésicos (123).
Há evidências de que alguns AINEs não seletivos tenham um menor potencial
nefrotóxico que os outros AINEs. Baixas doses de aspirina (40 mg/dia) e de
ibuprofeno parecem ser seguras, pois inibem menos a síntese de PG renal (123).
Hepático
Elevações de transaminases são comumente associadas com o uso de AINEs;

entretanto, insuficiência hepática é muito rara. Pacientes com AR quando
comparados com pacientes com OA, ambos em uso de AINEs, têm um risco dez
vezes maior de injúria hepática aguda. Exposição concomitante com outras
medicações hepatotóxicas provavelmente aumentam o risco de dano hepático em
pacientes com AR. Hepatite tem sido relacionada ao uso do diclofenaco, incluindo
também FAN positivo e evidência histológica de hepatite crônica ativa (124).
Recomenda-se a dosagem das enzimas e testes de função hepáticas oito

semanas após o início da terapia crônica com AINE. A monitorização sintomática não
é suficiente já que sintomas hepáticos são raros. Os AINEs devem ser suspensos nas
seguintes situações: aumento das aminotransferases maior que três vezes o valor de
63
normalidade, queda sérica da albumina (sugestivo de defeito de síntese induzido pela
droga) ou se o tempo de protrombina estiver prolongado (124).
Pulmonar
Os AINEs raramente induzem problemas pulmonares, embora a atual

incidência de eventos adversos seja desconhecida. As principais reações pulmonares
que podem ocorrer incluem: broncoespasmo (em indivíduos sensíveis a aspirina) e
infiltrados pulmonares com eosinofilia. Os infiltrados pulmonares têm uma típica
apresentação de: febre, tosse, dispnéia e eosinofilia periférica absoluta. Na avaliação
patológica são encontrados granulomas mal definidos com infiltração eosinofílica.
Glicocorticóides são necessários ao longo da interrupção da droga e para reversão
do processo (125).
Hematológico
A neutropenia é uma complicação infreqüente com o uso de AINEs, ocorrendo

em menos de 1% dos pacientes. Os AINEs devem ser evitados em pacientes com
defeitos plaquetários prévios (secundários a uremia ou doença de von Willebrand) e
naqueles com trombocitopenia (contagem < 50.000/μL). AINEs não acetilados ou
inibidores seletivos da COX-2 são uma alternativa segura para esses pacientes.
AINEs devem ser suspensos no período pré-operatório por um tempo equivalente a
quatro a cinco vezes o tempo de meia-vida (126).
Sistema nervoso central
Os efeitos dos AINEs no sistema nervoso central (SNC) incluem meningite

asséptica, psicose e disfunção cognitiva (127). Esses dois últimos são mais comuns
em pacientes idosos, particularmente com o uso da indometacina. Meningite
64
asséptica parece ser mais prevalente em paciente com lúpus eritematoso sistêmico
em tratamento com AINEs (em geral, ibuprofeno e naproxeno). Manifestações
oculares por uso de AINEs não tem relevância clínica. Podem ocorrer deposição de
cristais da droga na córnea e, raramente, desenvolvimento de edema de córnea. Esse
último é reversível, embora possa afetar a visão (127).
Pele
Várias reações de pele podem ocorrer com o uso de AINEs. Reação severa como
a síndrome de Steven-Johnson é incomum. Rash mobiliforme e urticária também são
encontradas com o uso desta classe de drogas (128).
65
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SUMÁRIO:

Um conceito fundamental em farmacologia é que, para se iniciar um efeito em

O Sistema Nervoso controla, coordena as funções de todos os sistemas do

Os receptores colinérgicos são classificados em dois grupos:

Denomina-se de medicamento agonista o que possui afinidade produzindo ação

São utilizados com maior freqüência: Betanecol, e, a pilocarpina. O betanecol

Agonistas colinérgicos de ação indireta ou anticolinesterásicos inibem a enzima

Consistem nos fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer, pois,

Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos,

Conforme foi estudado na Apostila anterior, os receptores muscarínicos são os

Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando

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A toxina botulínica é desenvolvida a partir de uma cultura de Clostridium

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Consistem em bloqueadores da transmissão colinérgica no sistema somático na

Os antipsicóticos (neurolépticos) são largamente usados para tratamento de

Como foram estudados na apostila anterior, os anticolinesterásicos irreversíveis

Grupo de fármacos associados aos distúrbios afetivos ou transtornos do Humor,

� Humor deprimido ou irritado.

� Falta de motivação, interesse diminuído em atividades prazeirosas

� Alterações significativas de peso (>5%) � Insônia ou hipersonia diárias.

� Agitação ou retardo psicomotor diários. �

Fadiga ou perda de energia.

� Sentimento de pouca valia e culpa.

� Capacidade de concentração diminuída,indecisão

� Pensamos recorrentes de morte e suícídio

A Teoria Monoaminérgica da Depressão é o resultado de uma deficiência na

� Inibidores da MAO - (tranilcipromina, moclobemida, L-seleginina)

Reações Adversas, Agitação, insônia, convulsões, Alucinações, Vertigens,

Ganho de peso; Distúrbios sexuais, dificuldade de ejaculação, anorgasmia, (59).�

Antidepressivos Tricíclicos - (Imipramina, clorpromazina, amitriptilina,

� Apresentam latência para o início da ação – de 2 a 6 semanas de tratamento.

Sobre dosagem – Pode ser fatal!!! Arritmias (bloqueio da transmissão),

(fluoxetina) � ISRNS – 1995 (venlafaxina), (sertralina, paroxítona, escitalopram,

� O mecanismo de ação mais seletivo - menor indução de efeitos adversos. O

Inicio da resposta – 3 a 8 semanas; remissão completa dos sintomas é mais freqüente

�Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina

Baixa afinidade por receptores M1, ativação de receptores α1 e α2 adrenérgicos

� Alguns estudos sugerem que a reboxetina pode ser efetiva no tratamento de

alterações cognitivas e no funcionamento psicossocial durante a depressão.

� REAÇÕES ADVERSAS: cefaléia, insônia, boca seca, hesitação urinária e

� Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina �Antagonistas 5-

�NEFAZODONA: mecanismo dual = bloqueia 5-HT2A e inibe SERT. Está associada

�TRAZODONA: forte bloqueador de receptor α1 = efeito sedativo, hipotensor e

letargia, pequena taxa epileptogênica e de disfunção sexual� Antidepressivos

�REAÇÕES ADVERSAS: agitação, insônia, perda de peso, boca seca,

constipação, cefaléia e tremor. Pode induzir convulsões (fórmulas de liberação

� Aumento da atividade noradrenérgica e atividade serotoninérgica específica,

também bloqueia receptores serotoninérgicos (5-HT3), possui ação anti-histamínica

A ansiedade consiste em um estado que pode ser considerado normal ou

Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e hipnóticos (triazolam,

Redução da ansiedade e da agressão; sedação, resultando em melhora da insônia;

Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem principalmente quanto à

Além do risco da superdosagem perigosa, as principais desvantagens dos

Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona), Além da via

Relaxantes Musculares de Ação Central

Classe de fármacos que atuam atenuando a dor e o desconforto causados por

Efeito primário ao nível de medula espinhal e áreas subcorticais. Reduz o turnover

O ópio é uma mistura alcalóide extraída da planta papoula – Papaver Somniferum.

Sua farmacodinâmica ocorre associando aos receptores opióides presentes em

Os receptores opióides são ligados às proteínas G inibitórias. A ativação dessa

Agonistas opióides puros (morfina, diamorfina, petidina, fentanil) apresentam

 MOP (receptor peptídico opióide mu)