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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE LISBOA

1 Semestre
2013/14
Farmacologia Traduzida
Mdulo II.III Sistemas Orgnicos e Funcionais

J OA NA C A B R I T A
2

Ol
Desta vez decidi aventurar-me pelos meandros da Farmacologia. Em suma, esta
sebenta rene o contedo da programao terica da disciplina, pela ordem das aulas.
Tem como fontes os powerpoints das aulas, as desgravadas existentes acerca de cada
um dos temas e alguns apontamentos.
Ainda que englobe grande parte da matria, obviamente que os livros recomendados
(entre outras fontes) so sempre recomendados, ficando ao critrio de cada um a sua
utilizao, bem como a realizao de perguntas para testar conhecimentos.
Caso encontrem algum erro ou tenham sugestes para melhorar algum aspecto, por
favor contactem-me: joana.cabrita@campus.ul.pt



Enfim, espero que seja til a todos aqueles que desejem estudar por aqui! s mais
um esforo, visto tratar-se da recta final (o 1 semestre est mesmo a despedir-se)!


Joana



A Medicina a cincia da incerteza e a arte da probabilidade
William Osler





3

NDICE

1. O Objecto da Farmacologia4
2. Farmacodinamia8
3. Farmacocintica..34
4. Formas e vias de administrao..55
5. Transporte e metabolismo dos frmacos.65
6. Farmacogentica e farmacogenmica...69
7. Sistema Nervoso Autnomo..80
8. Paratiride e Osso..108
9. Farmacologia das Hormonas Sexuais...118
10. Corticoesterides....125
11. Anti-inflamatrios127
12. Antigotosos..135
13. Antibacterianos.139
14. Farmacologia do Envelhecimento.151
15. Quimioterapia das micobacterioses...160
16. Imunomoduladores169
17. Antifngicos.179
18. Antivirais.182
19. Anti-retrovirais..186
20. Toxicologia Geral.193




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1. O Objecto da Farmacologia

Farmacologia - cincia que estuda os frmacos, promovendo o seu uso racional.
Frmaco substncia qumica com estrutura conhecida (que no um nutriente ou
elemento de dieta) que produz um efeito biolgico quando administrada num
organismo vivo. So obtidos por sntese qumica, purificados a partir de extractos
de plantas ou animais ou por engenharia gentica.

Frmaco vs medicamento:
Um medicamento pode conter apenas um ou vrios frmacos (para alm do
excipiente) e utilizado para fins teraputicos, portanto, como modificador de doena.
Logo, um frmaco com aco teraputica comprovada (ferramenta para corrigir uma
disfuno).
Todos os medicamentos contm frmacos (princpio activo)
MAS h frmacos que no so medicamentos.
FRMACOS DROGAS
Os frmacos que no so usados como medicamentos servem como ferramentas de
estudo:
- Para obteno de novos frmacos que podem vir a integrar-se em medicamentos;
- Para interferir com organismos vivos, permitindo estudar funes especficas
(perceber a fisiologia interferindo sobre ela, perceber patologia interferindo sobre
modelos de doena)
A Farmacologia transversal a muitas cincias biolgicas ( necessrio saber usar as
ferramentas: dose, tempo, mecanismos, uma vez que existem efeitos secundrios).
Constitui uma interface entre as Cincias Funcionais (Fisiologia, Bioqumica) e as
disciplinas clnicas (aqui direccionamo-nos para a patologia e para a teraputica).
Relaciona-se com outras reas do conhecimento.
Nomes que um frmaco pode ter: nome comercial (ex: Valium), nome
farmacolgico (ex: Diazepam identifica o princpio activo), nome qumico (ex: 7-
cloro-1,3 dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona).
Caractersticas do frmaco ideal:
5

-Aco biolgica selectiva
-Sem efeitos laterais (secundrios)
-Sem toxicidade
-De fcil administrao
-Eficaz para o perodo em que necessrio estar presente
Sntese de um frmaco (at sua aprovao):
1 Sntese/obteno
2 Rastreio activao em geral (existe efeito biolgico?); rastreios
farmacolgicos especficos (ex: cardiovascular, renal, oncolgico)
3 Farmacologia clnica
4 Teraputica

O principal objectivo da Farmacologia no nosso curso aliar a compreenso do uso
racional dos frmacos a boas prticas de prescrio mdica prescrever est sob
escrutnio mdico, poltico e social. Tudo isto porque: a maioria das interaces
doente-mdico (aproximadamente 65% das consultas) termina com uma
prescrio farmacolgica; os custos dos frmacos aumentam constantemente
(aceleradamente)!
Importncia de perceber como os frmacos actuam:
-Ajuda na relao mdico-doente uma vez que o doente confia mais na
teraputica, respeitando-a; o doente, ao compreender a teraputica, mais
facilmente se torna um participante activo no tratamento da patologia;
-Aumenta a confiana do mdico relativamente a estar a fazer o seu uso
apropriado;
-Permite o uso adequado do medicamento (dose, intervalo e modo de
administrao, previso de efeitos adversos, etc).

Como actuam os frmacos?
A maioria interactua com protenas endgenas (ex: receptores, transportadores,
enzimas) principais alvos dos frmacos.
Alguns frmacos activam protenas endgenas.
Outros antagonizam ou inibem protenas endgenas.
A maioria actua sobre protenas da membrana celular.

Rever aula mdulo II.I

Diferentes reas de estudo em Farmacologia:
Mecanismos de aco do frmaco alvos (molecular, celular, rgo, sistema);
farmacodinamia (selectividade, concentrao eficaz, resposta mxima); efeitos
adversos (em consequncia do prprio mecanismo de aco ou off target);
Farmacocintica absoro, distribuio, eliminao;
6

Farmacogentica variabilidade na aco; variao com a idade ou patologias
associadas;
Toxicidade

Base cientfica experimental da Farmacologia:
1. Relao dose-efeito
2. Afinidade para o alvo (ex: receptores)
3. Intervir sobre a causa e no sobre os sintomas
4. Ensaio clnico (Farmacologia Clnica)

Nem sempre foi assim (nem sempre foi esta a base da Farmacologia) um pouco
de Histria
2700 a.C. Tratado de Pen Tsao (1 Farmacopeia- tratado chins sobre ervas e
suas propriedades curativas);
Sculo I Pedanius Discordis; Matria Mdica;
Sculo II Galeno e a Teoria dos Fluidos; Preparaes galnicas forma adequada
de preparar, dosificar e administrar os frmacos;
Sculo XVI:
Garcia de Orta actualizao da Matria Mdica aps os Descobrimentos
Portugueses; colquios dos simples e drogas e cousas medicinais da ndia;
Amato Lusitano (Joo Rodrigues) comenta e acrescenta a Matria Mdica;
Paracelsus concebeu a doena como resultado de alteraes qumicas e que
portanto, deveria ser corrigida com agentes qumicos;
Sculo XVII Johann Wepfer inicia a Farmacologia Experimental (o 1 a usar a
experimentao animal em Farmacologia);
Sculos XVIII XIX Franois Magendie iniciou a Neurofarmacologia Experimental
(estriquinina e pio papoilas sonorferas);
Sculo XIX:
Claude Bernard o 1 a demonstrar e explicar que como que os frmacos
produzem as suas aces no organismo (ex: tubocurarina) Pai da Medicina
Cientfica (usou frmacos com ferramentas para elucidar funo);
Rudolph Buchheim 1professor de Farmacologia e o 1 a criar um laboratrio
exclusivamente dedicado Farmacologia Experimental em Dopart (Estnia);
James Blake o 1 a estabelecer a correlao entre a estrutura do frmaco e os
seus efeitos biolgicos;

Sculo XX Sir James Black Prmio Nobel 1988 pela descoberta de princpios
importantes no tratamento farmacolgico (propranolol antagonisma de R, com
aco cardaca - e cimetidina antagonista de RH
2
, aco na lcera gstrica);
Sculos XIX XX Oswald Schmiedeberg: o 1 a constituir um instituto
exclusivamente dedicado Farmacologia em Strasbourg;
7

A Farmacologia em Portugal (como disciplina individualizada na Medicina):
Lisboa UL: Slvio Rebello Toscano Rico J M Toscano Rico (Peres-Gomes)
J. Alexandre Ribeiro;
UNL: Silva e Sousa Emlia Monteiro;

Coimbra (Peres-Gomes) Tice Macedo Fontes Ribeiro

Porto FMUP: Malafaya Baptista J A Garrett W Osswald S Guimares
Daniel Moura;
ICBAS: J. Alexandre Ribeiro Paulo Correia de S





















8

2. Farmacodinamia
Mecanismos celulares e moleculares de aco dos frmacos
Importncia dos receptores como alvo de muitas teraputicas a teraputica
de muitas patologias avanou significativamente aps se terem percebido os
mecanismos que estavam alterados e de se ter identificado o receptor
especfico de membrana alterado na patologia (ex: teraputica no tratamento
da hipertenso arterial mudou desde que se perceberam os mecanismos de
activao de receptores -adrenrgicos; tratamento da lcera duodenal a partir
da descoberta dos mecanismos de activao dos receptores de histamina H
2
).
Receptores de histamina prmio Nobel a Sir James Black;
Interessa perceber como que os frmacos so selectivos para um
determinado receptor;
Existem concentraes eficazes e concentraes que no provocam nenhum
efeito;
Em Farmacologia invlido o princpio quanto mais melhor. Isto porque os
frmacos so selectivos para uma determinada gama de concentraes, a
partir da qual podem despoletar efeitos inespecficos e no-selectivos;
Os frmacos raramente so especficos (ter aquela aco e mais nenhuma);
Geralmente fala-se de selectividade ser selectivo para um determinado
receptor e uma determinada gama de concentraes;
necessrio ter sempre em conta 3 conceitos:
-Qual o receptor;
-Qual o frmaco;
-Que concentraes.

Interaco entre frmacos e os seus alvos (receptores):
Falamos sobretudo dos receptores de membrana;
Quando as concentraes so muito elevadas podem estabelecer-se outros
tipos de ligaes (um ligando pode estabelecer ligaes qumicas com lpidos e
protenas das membranas biolgicas basta que a concentrao seja
9

suficientemente elevada, sem ter que ser uma ligao especfica para aquele
receptor). Os frmacos tm carga elctrica e as membranas biolgicas so
sensveis carga elctrica (por modificaes da carga elctrica podemos alterar
as propriedades de uma clula). Podem ser estabelecidas ligaes fsico-
qumicas de vrios tipos:
-Ligaes covalentes: as que tm maior energia de ligao. Irreversveis,
excepto em biologia (so originarem outra ligao que rompe aquela ligao
covalente). A maioria dos frmacos no estabelece ligaes covalentes com os
seus alvos. Em toxicologia diferente, pois atravs de ligaes covalentes
alguns txicos podem inactivar receptores e enzimas. Em Farmacologia, ao
pretendermos obter um medicamento (frmaco com aco teraputica
especfica), queremos ligaes fracas entre o ligando e o alvo.
-Ligaes fracas entre o ligando e o alvo (ligaes de natureza bioelctrica
fraca): tipo dipolo-dipolo, ligaes por pontes de H, dipolo-dipolo induzido,
foras de van der Waals; na maioria dos casos as ligaes entre um frmaco e
o seu receptor so tnues, fracas e facilmente reversveis.
Receptor protena de membrana (no interface dos meios intracelular e
extracelular) que reconhece uma substncia (que usualmente endgena). Por
vezes conhece-se o receptor mas no se sabe qual o ligando designado
por receptor rfo. As ligaes ligando-receptor so especficas;
objectivo da Farmacologia encontrar ligandos exgenos que vo modificar um
receptor para podermos intervir, externamente, com a funo biolgica que
esse receptor desempenha;
Caracterizao de receptores numa perspectiva farmacolgica e aproximaes
funcionais (como atravs de estudos funcionais podemos caracterizar e
identificar receptores, aproximaes moleculares com uso de radioligandos):
Aproximao funcional EC
50
, E
mx
, pA
2
, K
ANT
Aproximao molecular com uso de radioligandos K
D
, B
Mx
Aproximao morfolgica

Agonista: substncia (ligando) que se liga ao receptor e desencadeia uma resposta
biolgica. Para que tal acontea o agonista tem que se ligar ao receptor com uma
10

determinada afinidade (K
D
) e uma eficcia (E
mx
efeito mximo) ser capaz de
desencadear uma resposta biolgica. Existem 3 tipos de agonistas (consoante a
eficcia - E
mx
):
-Agonista total eficcia=1
-Agonista parcial eficcia entre 0 e 1 (no desencadeia resposta total)
-Agonista inverso eficcia negativa
Antagonista: substncia que se liga a um receptor mas no desencadeia uma
resposta biolgica tem afinidade (porque se liga ao receptor) mas no tem
eficcia. O facto de no ter eficcia no a torna intil. Muitos frmacos so
antagonistas de receptores, prevenindo a aco do ligando endgeno. Vrias
disfunes esto relacionadas com uma hiperactividade do ligando ou do receptor
leva a uma hiperfuno. Tal pode ser corrigido com antagonistas (que, ao
bloquearem o receptor reduzem essa actividade). Assim, conclui-se que os
antagonistas, ainda que no tenham eficcia, tm interesse teraputico (estes 2
conceitos no so sinnimos). Eficcia = resposta biolgica que uma determinada
substncia desencadeia.
Quando temos muitos agonistas num meio e pensamos intervir, os antagonistas
tm uma resposta oposta como espelho da preveno da resposta;
Antagonistas competitivos
-reversveis
-irreversveis
Antagonistas no competitivos

Afinidade (pensamos no grau de ocupao do receptor para cada momento e para
cada concentrao de ligando) eficcia (pensamos na resposta biolgica, na
quantidade de resposta que conseguimos obter para determinada ocupao de
receptores);
Quantificao da afinidade:
11

Aplicao aos receptores da lei da aco das massas (que j havia sido aplicado s
enzimas, cintica de ligao entre a enzima e o substrato). Temos um ligando (D, de
drug) e um receptor (R) mesmo tipo de raciocnio.
D + R estabelecem uma ligao reversvel, formando-se um complexo frmaco-
receptor (DR), que posteriormente desencadeia um efeito.
Para se aplicar esta lei necessrio o cumprimento de uma srie de postulados, em
que a maioria se verifica (apesar de uma situao experimental estar sempre aqum
da situao ideal). Percebendo a situao terica ideal podemos adaptar a nossa
situao experimental.

1. A ligao frmaco-receptor reversvel (se no for reversvel no se aplica) a partir
daqui falamos s em ligaes reversveis (as mais frequentes);
2. Todos os R so idnticos e igualmente acessveis ao frmaco este postulado j no
to fiel realidade, pois nem todos os receptores so igualmente acessveis ao
frmaco, podendo ser mais ou menos idnticos (podem estar mais ou menos
fosforilados, glicosilados). A acessibilidade varia porque h tecidos/clulas em que o
acesso a tais receptores muito mais difcil do que o acesso a outros. Estamos mais
prximos da realidade quanto mais permevel for o tecido ou, em situao
experimental, quanto mais prximo estivermos do tubo de ensaio. Porm, em registos
reais no se obtm registos to diferentes daqueles que se esperaria;
3. O efeito obtido proporcional ao n de receptores ocupados pelo frmaco
verdade s quando aplicado a uma determinada gama de concentraes;
4. A quantidade de frmaco ligada ao receptor diminuta comparativamente
quantidade total de frmaco o nr de receptores de uma membrana muito reduzido
face ao nr de molculas de frmaco que circula, at mesmo em concentraes muito
reduzidas do frmaco.
Em relao ao ponto 2 existem rgos e tecidos cuja acessibilidade bastante difcil
aos frmacos, sendo necessrio aumentar a concentrao para aumentar a
12

k1
acessibilidade (temos que nos preocupar com a concentrao que chega
efectivamente ao tecido, para alm da concentrao plasmtica).

Existe uma velocidade de formao e uma velocidade de dissociao do complexo DR,
representadas pelas constantes de velocidade k1 (K+1) e k2 (K-1), respectivamente. No
equilbrio, estas velocidades so iguais (k1 x [D] x [R] = k2 x [DR]).
D + R DR

K
D
(constante de dissociao em equilbrio) = k2/k1 = ([D]x[R])/[DR]
K
D
uma medida de afinidade;

Concentrao total de receptores concentrao total dos receptores ocupados em
complexos DR + total de receptores livres.
A proporo de receptores ocupados sobre o total de receptores igual
concentrao de frmaco sobre K
D
+ [D]:
[DR]/[R
T
] = [D]/(K
D
+ [D]) = receptor ocupancy (medida de ocupao dos receptores,
proporo dos receptores que esto ocupados, quando no estamos na presena de
antagonista)
R
T
= DR + R
Exerccio: situao em que 50% (1/2) dos receptores esto ocupados.
= [D]/(K
D
+ [D])
K
D
+ [D] = 2[D]
[D] = K
D

Assim, K
D
no mais do que a concentrao de frmaco que ir ocupar 50% dos
receptores ( a concentrao de um ligando que ocupa 50% dos receptores, uma
medida de afinidade).
k2
13

Quanto maior for a concentrao de frmaco que preciso utilizar para ocupar 50%
dos receptores, menor ser a afinidade (a afinidade inversamente proporcional ao
K
D
: K
D
afinidade).

Concentrao-resposta ou dose-efeito:
Concentrao de um frmaco versus percentagem de efeito






E
mx
: efeito mximo/eficcia
[D]: concentrao de frmaco
EC
50
: concentrao de frmaco que produz 50% de efeito

Grfico A representao linear da relao frmaco-efeito temos uma hiprbole que
vai saturar no infinito (temos o E
mx
). Quando se atinge este E
mx
, por mais que se
aumente a concentrao no se obtm mais resposta. Nesta representao linear
difcil tirar uma concentrao que produza 50% do efeito, uma vez que verificamos
uma ascenso muito rpida (no uma representao muito confortvel). Na maioria
das vezes utilizada a representao semilogartmica: Log [D] versus resposta mxima
numa escala linear.
Grfico B representao semilogartmica da relao frmaco efeito traduz-se numa
sigmide que tem vantagens: mais fcil identificar o E
mx
, uma vez que tem mltiplos
de concentraes (permite representar concentraes reduzidas e elevadas de uma
14

forma mais harmoniosa na escala de efeitos), torna mais fcil representar as
concentraes que causam 50% do efeito () possvel linearizar uma sigmide sem
cometer um grande erro (e por interpolao calcular as concentraes que causam
determinado efeito). Mesmo em situaes experimentais, com um relativo
afastamento de uma situao terica (dos postulados), possvel obter sigmides que
no aparecem s nos livros de texto.

K
D
e EC
50
(diferenas):
Quando se mede a funo (em estudos funcionais) no se sabe quantos receptores
perfazem 50% de ocupao. Tudo o que se pode medir so concentraes que tm
efeitos o que se mede o produto do efeito com a concentrao (EC
50
). O K
D
fixo
(do frmaco); A EC
50
varia consoante o rgo/local;
EC
50
concentrao eficaz 50: a concentrao de frmaco que origina 50% de efeito.
quase sempre diferente do K
D
, uma vez que estamos a medir a funo, a medir uma
resposta biolgica (que no s afectada pela ocupao de receptores, mas tambm
pela eficcia capacidade de o frmaco e o receptor desencadearem uma resposta
biolgica e pelo nr de receptores quantos esto presentes e com que intensidade
se expressam, pois um mesmo receptor pode expressar-se com intensidades
diferentes em diferentes tecidos). O K
D
s tem a ver com a ocupao de receptores, ao
contrrio da EC
50
, em que outros factores podem interferir e influenciar a resposta
biolgica/efeito.

K
D
= EC
50
Situao rara na prtica, em que 50% de efeito corresponde a 50% de
ocupao dos receptores;

K
D
> EC
50
Temos mais receptores do que aqueles que so necessrios (h 50% de
efeito numa situao em que ainda no esto 50% dos receptores ocupados)
mecanismos de segurana da biologia, para que as funes a desempenhar estejam
15

asseguradas; como h receptores a mais, 100% do efeito atingido com uma
populao de receptores inferior a 100% e, portanto, 50% de efeito atingido para
uma ocupao inferior a 50%; situao muito frequente;

K
D
< EC
50
Menos frequente. Tal ocorre quando o processo limitante no a
ocupao de receptores, ou seja, os receptores podem estar ocupados mas a eficcia
reduzida (uma vez que esta tambm resulta dos processos que ocorrem aps a ligao
do frmaco ao receptor e sua activao ex: sistemas de transduo do sinal
acoplados aos receptores, produo de 2s mensageiros). Se tais processos no
forem eficazes a resposta tambm no ser. Pode haver sempre mais ocupao do que
aquela que se depreende atravs do efeito.

Em suma, em estudos funcionais aquilo a que podemos recorrer ao EC
50
reflecte o
K
D
mas no o K
D
. O mais frequente que EC
50
seja diferente do K
D
.


No podemos calcular a relao do EC
50
e do K
D
pois trata-se de uma funo de, no de
uma multiplicao algbrica dos vrios parmetros (concentrao do ligando, K
D
do
ligando, eficcia, nr de receptores) depende dos vrios parmetros, como por
exemplo o estadio metablico da clula.

16

Aqui estamos a comparar 2 agonistas com afinidades aparentes diferentes:








Falamos de afinidade aparente ou potncia relativa (pois no temos acesso
afinidade em si quando estamos a fazer estudos funcionais com agonistas no mesmo
tecido, para o mesmo efeito e para agonistas diferentes).

Na presena de um frmaco, quando sabemos determinados parmetros, como o K
D
e
a sua afinidade aparente para um determinado rgo, ou seja, a sua capacidade de
desencadear uma resposta naquela clula e/ou no tecido em que queremos intervir, j
temos vrios factores que nos guiam quanto concentrao a usar, em laboratrio ou
num doente. Geralmente prescreve-se uma dose porque outros profissionais
prescreveram aquela dose consultando documentos cientficos relacionados com ela
(embora devamos sempre olhar de forma crtica para essas prescries). Depende
tambm do nosso objectivo: se activar completamente um sistema, ou bloquear
completamente, e ou bloquear/activar ligeiramente.
Ex: frmacos digitlicos ou bana inibem a bomba de Na
+
/K
+
, sendo muito
potentes em vrias patologias cardacas. No entanto, a margem teraputica nestes
frmacos muito reduzida (a diferena entre a dose que eficaz e ajuda o doente e a
dose que provoca a morte do doente muito reduzida). Isto porque, como estes
frmacos inibem a bomba de sdio e potssio, se bloquearmos completamente esta
bomba, as clulas morrem; se o bloqueio for parcial, origina-se uma pequena
17

despolarizao das clulas, nomeadamente das clulas do miocrdio consegue-se
controlar/manipular disfunes do ritmo cardaco.
Este exemplo permite-nos perceber a importncia de conhecer as doses eficazes
(tanto no laboratrio como na prtica clnica, na monitorizao das doses plasmticas
ao nvel dos doentes no esquecer que cada pessoa uma pessoa, e metaboliza os
frmacos de forma diferente).

H situaes em que queremos activar/bloquear ligeiramente o sistema (e no
totalmente);
Para activar/bloquear totalmente um receptor/molcula Normalmente suficiente
administrar cerca de 100 x K
D
(porque verificamos que, entre o incio e o fim de uma
curva dose-resposta, uma sigmide, vo cerca de 2 unidades logartmicas 100x no
logaritmo de base 10, pois se log
10
X=2, X=100. Como KD a concentrao de frmaco
que ocupa 50% dos receptores, percebe-se que 100 x KD suficiente para ocupar a
totalidade dos receptores, se quisermos bloquear ou activar completamente o
sistema). H-que ter em conta os conceitos selectividade do frmaco e densidade
relativa de receptores.

Os frmacos so selectivos para um determinado receptor numa determinada
gama de concentraes (com um aumento muito grande de concentrao pode
perder-se selectividade). A selectividade do frmaco pode ser to reduzida que, ao
administrarmos 100 x K
D
perdemos a selectividade, comeando este a atingir
outros alvos (indesejados). Portanto quanto mais melhor no pode ser aplicado
neste contexto, para bloquear ou activar completamente um sistema, pois
corremos o risco de perder selectividade e de activar/bloquear outros sistemas que
no o alvo;
Densidade relativa dos receptores importante perceber quais os alvos dos
receptores, que outros alvos (receptores) esto presentes no tecido em questo
se existem em abundncia ou s so ligeiramente expressos (por exemplo,
18

podemos ter um grande nr de receptores no tecido que no so o nosso alvo,
tendo um sistema de transduo muito eficiente, que seria um alvo que viria a
seguir ao nosso). Num receptor muito expresso basta atingi-lo ligeiramente para o
efeito ser considervel. Tal influencia a selectividade aparente;
Quando apenas queremos manipular (activar ou bloquear ligeiramente) um
sistema podemos comear pela administrao do frmaco em valores volta do
K
D
. Tal no significa que estejamos muito prximos do EC
50
, teremos que l chegar
por tentativa-erro (aumentar a concentrao caso no haja efeito, diminuir caso o
efeito seja em demasia).

Afinidade vs Afinidade Aparente

Eficcia actividade intrnseca (funo do efeito mximo)
Potncia relativa vs Eficcia relativa um frmaco pode ter menos eficcia mas ser
mais potente ou ter mais afinidade para o seu receptor. Quando estamos a trabalhar
com valores de EC
50
falamos de afinidade aparente (ou potncia relativa).

Dose vs Concentrao
Dose refere-se a uma situao in vivo, o que se administra a um doente uma dose
de determinado medicamento. A unidade mais utilizada na literatura mol/Kg de peso
(unidade possvel; por exemplo, o tecido adiposo capta muito frmaco na maioria das
vezes, apesar de no nos indicar se o frmaco mais ou menos acessvel ao tecido em
causa). Tambm muitas vezes medida em mg/Kg de peso, embora seja muito
redutor, pois estamos a referir-nos ao frmaco apenas em valor absoluto. Se no
pretendemos comparar frmacos aceitvel, no entanto, inaceitvel quando se
esto a comparar vrios frmacos (ex: se tivermos um frmaco com um peso
molecular muito baixo e outro frmaco com elevado peso molecular, os mesmo mg
tm um nr de moles de cada frmaco completamente diferente e vo ser as moles a
19

interagir com o receptor). Um mg pode ser uma dose enorme ou uma dose muito
pequena consoante o peso molecular do frmaco.
ED
50
Dose eficaz para 50% da populao
TD
50
dose txica para 50% da populao
LD
50
dose letal para 50% da populao

Concentrao situao in vitro (muito redutora) ou ex vivo (rgo isolado, clulas
vivas que j no se encontram no organismo a que pertenciam inicialmente) moles/L
(M ou molar)

Concentrao plasmtica o que realmente interessa, uma vez que esta
concentrao que nos permite perceber que quantidade de frmaco existe em
circulao no paciente ao fim de um determinado tempo (aps a administrao e
metabolizao do que fora administrado) relao com a farmacocintica. uma
estimativa possvel da concentrao do frmaco junto do receptor (o mais prximo
que temos para estimar). impossvel sabermos quanto medicamento chega
realmente ao alvo e, portanto, inferimos a partir da concentrao plasmtica, valor
que reflecte, pelo menos, o que se encontra disponvel para alcanar o alvo.

Agonistas parciais
Aqueles que no so capazes de desencadear a resposta mxima do receptor;
Para que so produzidos frmacos com baixa eficcia? Porque os agonistas
parciais tm uma capacidade intrnseca de ter potencialmente uma boa
selectividade para determinados tecidos (e no para outros);
Um receptor que esteja fracamente acoplado ao seu sistema de transduo
uma pequena ocupao do receptor no vai desencadear uma grande resposta.

20

Exemplo:
Frmacos A, B e C tm actividade intrnseca/eficcia diferente; B e C so
agonistas parciais face a A.
* Num caso em que o receptor est muito eficientemente acoplado ao seu
sistema de transduo, os agonistas parciais no so capazes de activar muito
bem o seu receptor, mas como o receptor est muito eficientemente acoplado,
consegue desencadear a resposta biolgica (desde que seja activado, ainda que
no totalmente). A barreira inicial ultrapassada e a resposta desencadeada;

*Num caso em que o receptor est fracamente acoplado ao seu sistema de
transduo e em que se aplique um agonista parcial, muito provavelmente no
ser possvel que se desencadeie uma resposta biolgica;

Jogando com os agonistas parciais possvel jogar com a possibilidade de
afectar determinados rgos sem afectar outros rgos com o mesmo tipo de
receptores;
Por exemplo, relativamente barreia hemato-enceflica: h ligandos que
conseguem atravessar esta barreira e atingir o SNC, e outros que no o
conseguem fazer. Jogando com este facto, possvel desenhar frmacos que s
tenham aco perifrica sem ter aco central;
Mesmo a nvel perifrico, importante que possam ser desenhados frmacos
que afectem determinados rgos e no outros, por exemplo, ao nvel do SNA
(com os receptores -adrenrgicos e -adrenrgicos);
So utilizados em teraputicas de substituio de substncias de abuso.

Agonistas inversos
Todos os receptores tm um equilbrio entre receptores activos e inactivos (as
molculas podem activar-se espontaneamente e ter uma dinmica intrnseca
prpria). Enquanto que os agonistas totais ou parciais tm preferncia pela
forma do receptor que est pronta a ser activada (por exemplo, que est ligada
21

sua protena G, se forem GPCRs receptores acoplados a protenas G), e os
antagonistas se ligam com igual afinidade forma inactiva e forma activa do
receptor (no distinguem entre receptores activados e inactivados), os
agonistas inversos tm preferncia pela forma inactiva do receptor;
Tm maior afinidade para a forma do receptor que no activada
desequilibram a relao entre receptores inactivados e activveis (mais formas
de receptor ficam na forma inactivada, pois esta est ligada ao seu agonista,
desequilibrando o sistema);
Quando os agonistas inversos esto na presena de um agonista (total ou
parcial) comportam-se como antagonistas previnem a aco dos mesmos,
ocupando o receptor e mantendo-o na sua forma inactiva;
Este conceito diferente do conceito de antagonista, pois o antagonista no
tem preferncia por nenhuma forma, ligando-se ao receptor e impedindo a
ligao do agonista ao mesmo;
O agonista inverso prefere a forma que no desencadeia nenhuma resposta
biolgica, alterando a dinmica do prprio receptor;

Podemos identificar os agonistas pelas curvas sigmides que apresentam;
Os agonistas parciais podem comportar-se, de certa forma, como antagonistas, pois
ocupam receptores e so menos eficientes do que um agonista total. Assim, quando
temos agonistas totais e agonistas parciais juntos, o que acontece que o agonista
parcial vai atenuar a resposta do agonista total porque ocupa receptores, liga-se em
vez de se ligar o agonista total, mas depois no consegue desencadear o mesmo tipo
de resposta.

Antagonistas
Conceitos a relembrar: bioqumica e cintica enzimtica, curvas de Michaelis-
Menton;

22

Competitivos reversveis competem com o agonista para o mesmo local de ligao e
no deixam que o agonista se ligue. Se aumentarmos muito a concentrao de
agonista conseguimos deslocar o antagonista e ultrapassar a inibio ( o que se passa
tambm com as enzimas em cintica enzimtica se aumentarmos muito a
concentrao de substrato conseguimos ultrapassar a inibio enzimtica), obtendo
um efeito mximo. O Emx no se altera, uma vez que se aumentarmos muito a
concentrao de agonista este consegue sempre desencade-lo. O EC
50
na presena de
antagonista altera-se, pois como vamos precisar de maior concentrao de agonista
para ter o mesmo tipo de efeito, a concentrao necessria para produzir 50% do
efeito mximo fica aumentada.
Competitivos pseudo-irreversveis antagonistas que competem para o mesmo local
do agonista, no entanto dissociam-se de forma muito lenta ( como se fossem
praticamente irreversveis). So competitivos porque se ligam ao mesmo local a que o
agonista se liga (competem por esse local), e pseudo-irreversveis porque a sua
dissociao to lenta que, na prtica, o agonista no vai conseguir deslocar o
antagonista do seu local de ligao (o antagonista liga-se de uma maneira muito mais
forte). O E
mx
do agonista fica muito afectado. Em termos moleculares uma
competio, no entanto, na prtica, uma competio desleal, pois um muito mais
forte do que o outro. Num estudo funcional muito dificilmente se identifica se estamos
na presena deste tipo de antagonismo (em alguns livros de texto aparece como no-
competitivo).
No competitivos (ou alosterismo negativo) antagonistas que impedem a ligao do
agonista atravs da ligao a outro local do receptor, que altera a conformao do
mesmo. Mesmo que se aumente muito a concentrao do agonista no conseguimos
ter o mesmo tipo de efeito. O E
mx
do agonista altera-se (fica diminudo) no uma
questo de competio, mas sim de alterao da conformao do receptor. Pode falar-
se tambm em alosterismo positivo, em que ligandos se ligam ao receptor e
aumentam a afinidade do receptor para o seu ligando.

23

Graficamente:
Antagonista competitivo A (mesmo
local de ligao, vrias curvas sigmides;
o mesmo agonista em concentraes
crescentes na ausncia e na presena de
antagonista utilizam-se concentraes
cada vez maiores para obter o mesmo
efeito. H uma deslocao para a direita
da curva dose-resposta. Quanto maior a
concentrao de antagonista, maior essa
deslocao. E
mx
do agonista no se
altera; EC
50
do agonista aumenta).

Antagonismo competitivo pseudo-irreversvel B (mesmo local de ligao, mas
lentido na dissociao do antagonista. O agonista no o consegue deslocar. E
mx
do
agonista diminudo).
Alosterismo negativo C (v-se na curva que temos cada vez menos resposta do
agonista medida que se aumenta a concentrao de antagonista, at que o E
mx

esteja extremamente diminudo).
Selectividade do antagonismo do ponto de vista farmacolgico:
Se num tecido tivermos a mesma resposta biolgica a 2 receptores diferentes
(ex: o leon contrai por aco da histamina e tambm por aco de acetilcolina
a resposta biolgica a mesma, a contraco) podemos antagonizar
selectivamente a aco de um ou de outro receptor fcil desenhar
antagonistas que actuem num receptor e no no outro;
Os antagonistas so muito teis para bloquear respostas biolgicas a um
determinado ligando (aqueles que queremos bloquear e no o outro). As
funes do tecido associadas aos outros receptores mantm-se (no sendo
bloqueadas);
24

Os antagonistas no tm eficcia (=0) mas tm afinidade. Podemos definir um
K
A
para o antagonista, tal como definimos um K
D
para o agonista. H livros que
falam em K
D
tanto para agonistas como para antagonistas, pode usar-se o
mesmo nome, uma vez que K uma constante de dissociao em equilbrio,
que mede a afinidade do ligando para o seu receptor (concentrao de
agonista/antagonista que ocupa 50% dos receptores, sendo inversamente
proporcional sua afinidade);
Quanto temos um antagonista presente (e o K
A
presente), ou seja, quando h
uma afinidade do antagonista para o receptor e temos uma determinada
concentrao definida de antagonista presente (cada concentrao de
antagonista tem uma constante de afinidade determinada), a relao j
descrita ([DR]/[R
T
] = [D]/(K
D
+ [D])) fica alterada:




A percentagem de receptores ocupados pelo agonista encontra-se agora tambm em
funo da afinidade do antagonista e da sua concentrao (temos mais parmetros em
jogo, que originam o efeito que se verifica no agonista).
No caso dos antagonistas competitivos, o K
A
dado pela [A] para a qual se torna
necessrio 2 x [D] para obter o mesmo efeito.
Exemplo:
Um agonista desencadeia determinado efeito com uma concentrao de 5 nM;
Na presena de um antagonista com a concentrao de 1 M, para que se verifique o
mesmo efeito so necessrios 10 nM do agonista;
Ento o K
A
do antagonista 1 M (pois a concentrao de antagonista que obriga a
duplicar a concentrao de agonista para se obter o mesmo efeito).
25

A relao demonstrada (quando existe antagonista) necessria para se perceber
como se pode calcular a afinidade do antagonista, mesmo em estudos funcionais. Nos
antagonistas podem medir mesmo a sua afinidade, mesmo em estudos funcionais (o
que no acontece com os agonistas, em que s podemos ter uma noo da sua
afinidade aparente e da sua afinidade relativa).
Nos antagonistas competitivos (isto s se aplica a eles, daqui para a frente) que
representam a maioria dos antagonistas:
O K (afinidade), K
D
ou K
A
(mas aqui estamos a utilizar K
A
), a cte de dissociao
em equilbrio, e dada pela concentrao de antagonista na presena da qual
necessrio duplicar a concentrao de agonista para obter o mesmo efeito,
sendo inversamente proporcional afinidade do antagonista. tambm a
concentrao de antagonista que ocupa 50% dos receptores (esta definio
mantm-se);
Esta relao foi desenvolvida por Shild, atravs do Mtodo de Shild;
[D]
A
concentrao de agonista que produz um efeito E determinado, que podemos
medir, na presena de uma concentrao A de antagonista;
[D]
0
concentrao de agonista que produz exactamente o mesmo efeito, mas na
ausncia de antagonista;
Estamos a comparar 2 concentraes diferentes de agonista que produzem o mesmo
efeito, um na presena e outro na ausncia de antagonista;
Na presena de antagonista percebe-se que [D]
A
>[D]
0
( necessrio aumentar a
concentrao para obter o mesmo tipo de efeito);
Podemos estabelecer a relao entre as 2 concentraes o que Shild percebeu foi
que, trabalhando a equao anteriormente exposta se consegue chegar a esta outra
relao. Isto , a relao entre estas 2 equaes equificazes de agonista (na presena e
ausncia de antagonista) menos 1 igual concentrao de antagonista sobre a
afinidade do antagonista:
CR 1 = [A]/K
A

26

CR: concentration ratio
Shild reparou que, se aplicasse logaritmos a esta relao,
log (CR-1) = [A]/K
A
, ou seja, log (CR-1) = log [A] log K
A
----- isto uma recta

y = mx + b
Aqui temos m=1 isso um pressuposto e uma condio que tem de ser verificada
sempre;
Este mtodo s se aplica no caso de antagonistas competitivos, e sempre que falamos
destes, m=1;
Se m for 1 porque o antagonista no competitivo, ou porque as condies que
estamos a usar no so as adequadas;
Exerccio:
Quando CR=2, ficamos com log (1) no 1 membro, que igual a 0. Ento log [A] = log
K
A
Demonstra porque dizemos que o K
A
de um antagonista a concentrao de
antagonista que torna necessrio utilizar o dobro da concentrao de agonista para se
obter o mesmo efeito.
Quanto ao grfico: log (CR-1) em ordenadas e log [A] nas abcissas, temos uma recta
em que, dado que m=1, log K
A
dado na interseco do eixo (do x), quando y=0:



27

Outro conceito:
Uma soluo de pH 8 corresponde a uma [H
+
] de 10
-8
Ento, aqui a mesma coisa: p
A2
o logaritmo negativo de K
A
; se K
A
= 10
-8
M, p
A2
= 8
*Tem que se transformar sempre em molaridade

Podem comparar-se vrios antagonistas cada antagonista tem o seu valor de p
A2

(porque tem a sua constante de afinidade para aquele receptor concreto)
Basicamente, o agonista total, o agonista parcial, o agonista inverso e o antagonista
so ligandos que se ligam ao receptor e, de uma forma mais ou menos eficiente,
conseguem ou no activ-lo.

Em suma:
Antagonista no desencadeia nenhuma resposta;
Agonista total desencadeia uma resposta mxima total;
Agonista parcial desencadeia uma resposta mxima parcial;
Agonista inverso desencadeia uma resposta inversa.

Binding Studies
Mtodo, para alm dos estudos funcionais, muito usado para estudar receptores e
determinar as afinidades de receptores Estudos de Ligao Especfica;
Estudos em que se avalia a ligao de um determinado ligando a um determinado
receptor directamente (olhamos s para a ligao entre o ligando e o receptor);
Muito teis para perceber as afinidades de agonistas e de antagonistas; d-nos
acesso tambm ao nr de receptores que existe no tecido; permite-nos distinguir
entre 2 possibilidades: de uma patologia resultar da diminuio da afinidade dos
28

receptores para o seu agonista ou de resultar da diminuio do nr de receptores
que existe no sistema;
So abordagens em tubo de ensaio e podem ser feitas em tecidos humanos de
bipsias (post-mortem) grande vantagem;
Usam uma quantidade de tecido muito reduzida;
O que necessrio?
-Ligando para o receptor (facilmente quantificvel), geralmente radioactivo. A
radioactividade muito fcil de medir os detectores de radioactividade tm uma
sensibilidade muito elevada, conseguindo medir pequenos nrs de molculas que
permanecem ligadas ao seu receptor;
-Suspenso do tecido geralmente membranas em suspenso, se estamos a
trabalhar com receptores de membrana;
Estamos o mais in vitro possvel, para estarmos mais prximos do receptor.

Destruimos o tecido, mantemos as membranas biolgicas;
Incubamos o ligando com as membranas e vamos medir quanto ficou ligado s
mesmas;
Para alm das ligaes do frmaco ao receptor, tambm existiro outras ligaes
estabelecidas. Como podemos ento tirar concluses? Podemos faz-lo porque
existe um outro tubo de ensaio com a mesma concentrao de membrana, a
mesma concentrao de ligando e um outro factor: a presena de uma quantidade
excessiva (ordem das 1000x) de um competidor no marcado radioactivamente;
O competidor ir ocupar os poucos receptores que existem na membrana. Assim, o
ligando marcado radioactivamente no ir ter a possibilidade de se ligar aos seus
receptores toda a ligao que temos na situao experimental uma ligao
no-especfica (so os artefactos do sistema, as ligaes que aquela concentrao
de ligando capaz de estabelecer com mltiplos locais);
Depois ter que se filtrar tudo isto, ficando s com as membranas com o seu
ligando marcado; subtraindo o total que tnhamos obtido da no especfica,
conseguimos obter a especfica;
29

Este o raciocnio, assim temos s a molcula de ligando e a molcula de
receptor presentes; medimos a radioactividade e verificamos qual o tipo de
curvas que se obtm;

Vamos ver qual a ligao que obtemos medida que aumentamos a
concentrao ( medida que a percentagem de ligando radioactivo, a
percentagem de ligao) vai competir com o competidor pelos locais de
ligao aos receptores, s nos receptores;






Graficamente a ligao no especfica geralmente linear, no satura (quanto mais
aumentamos a concentrao, maior ligao inespecfica vamos ter). A hiprbole total
tem tambm uma componente quase linear, mas quando se subtrai uma outra
obtm-se uma saturao.
Aqui no temos efeito (temos uma hiprbole, uma escala linear temos a
percentagem de ligao ou a ligao em valor absoluto nas ordenadas). Se
transformssemos isto numa escala dupla logartmica teramos uma sigmide
teramos o efeito nas ordenadas.
A radioactividade rapidamente pode ser transformada em concentrao (se
soubermos qual a concentrao a que corresponde uma determinada
radioactividade) cada mol x DPMs (desintegraes por minuto medida de
radioactividade);
Pode estabelecer-se o nr mximo de ligao atravs do valor para onde a hiprbole
tende (as curvas de assentamento do esse valor) em mol/mg representa o
nr total de receptores que temos;
30

Se temos 1 molcula de ligando para 1 molcula de receptor, o nr mximo de
molculas de ligando que se consegue ligar igual ao nr mximo de molculas de
receptor que temos presente temos acesso ao nr total de receptores no tecido;
Temos, assim, acesso ao K
D
(concentrao de ligando que ocupa 50% dos
receptores, metade do valor mximo) temos acesso directo ao K
D
, quer de
agonistas, quer de antagonistas s se sabe o K
D
por este mtodo, o nico pelo
qual se pode saber.
Exemplo estudo: animal, diversas idades. Pretendia-se perceber se durante o
processo de envelhecimento (normal e patolgico) existiam variaes de determinado
tipo de receptores da afinidade dos receptores ou do nr mximo de receptores.
Verificou-se que, para a mesma quantidade de tecido, um determinado receptor
estava bastante diminudo em determinadas reas cerebrais numas e no em outras;
Estas membranas, para alm do ligando e do receptor, tm protenas G (molculas
transdutoras da informao) e um efector, que uma molcula que tambm est
na membrana os receptores esto acoplados aos seus sistemas efectores na
membrana. Os agonistas tm maior afinidade para receptores acoplados ao seu
sistema efector do que para desacoplados, uma vez que os acoplados esto
prontos a desencadear o sistema;
Os receptores encontram-se num equilbrio entre a alta afinidade (GPCRs) e a baixa
afinidade (receptores no acoplados a protenas G); os antagonistas tm igual
afinidade;
Se no tubo de ensaio juntarmos muito GTP, promovemos um desacoplamento (a
desacoplada est ligada ao GTP, a acoplada ao GDP);
O GTP influencia tanto mais quanto maior a proporo de receptores a que estiver
acoplado. Se tivermos quase todos os receptores acoplados a protenas G, vamos
desacoplar tudo temos um muito maior delta de variao da afinidade do
agonista do que se estiverem todos desacoplados (se estiverem desacoplados no
tem nenhum efeito).O GTP diminui a afinidade para agonistas (aumenta o K
D
), mas
no tem efeito para antagonistas;
31

Podemos perceber se o problema est na diminuio da afinidade dos receptores
para os ligandos, ou se est na diminuio do nr de receptores ou ainda no
desacoplamento de receptores;

Dessensibilizao de receptores
uma diminuio da resposta a um agonista quando expomos um receptor muito
tempo a esse agonista (a resposta vai decaindo);
Ao pormos de novo o agonista no se recupera totalmente a resposta;
Se esperarmos um tempo suficiente conseguimos ter uma ressensibilizao
(recuperao da resposta). No entanto, o padro pode manter-se: diminuir a
resposta;





Muitas vezes verifica-se que um determinado medicamento muito eficaz na 1
toma e depois com o tempo ocorre uma diminuio da resposta pode ter sido
por dessensibilizao dos receptores por excesso de presena do frmaco; pode
dever-se tambm a outros factores (de natureza farmacocintica, relacionados
com a metabolizao do medicamento);
Existem 2 tipos:
Dessensibilizao homloga dessensibiliza-se um receptor e no outro (ex: se
tivermos um receptor A, com um agonista A, e um receptor B, com um agonista B,
ambos com a mesma resposta num determinado tecido, se aplicarmos durante
muito tempo o agonista A temos uma dessensibilizao do receptor A e no do B);

32

Dessensibilizao heterloga ex: temos um receptor A e um agonista A, e um
receptor B e um agonista B, ambos com a mesma resposta na clula. Expomos
durante muito tempo os receptores ao agonista A vamos ter uma reduo da
resposta, quer do receptor A, quer do B. Isto explica-se pela partilha do mesmo
sistema de transduo pelos 2 receptores (falamos deste ponto da cascata). Como
tm a mesma resposta celular, com alguma probabilidade partilham sistemas de
transduo (protena G, por exemplo). Aqui, causamos alteraes de tal forma no
sistema de transduo que afectamos ambos os receptores. Podemos ter uma
exposio pouco prolongada, pouco intensa, que no afecta o sistema de
transduo, s afectando o par receptor-agonista d. homloga;

As cinases (enzimas que fosforilam protenas) tm capacidade, quando
sobreactivadas, de fosforilar os prprios receptores que deram origem sua
activao induzindo uma menor capacidade de resposta do receptor; ex: uma
PKA capaz de, se o sistema estiver sobreactivado, induzir a fosforilao do
receptor;
Pela dessensibilizao um receptor fica incapaz de reconhecer os agonistas se a
exposio for durante um tempo suficiente internalizado e fica indisponvel, sai
da membrana. Ainda pode ser reinserido na membrana se entrarem em aco
fosfatases, que removem os grupos fosfato e reinserem o receptor;
Se o sinal continuar a dessensibilizao continua e os receptores entram num
ciclo de degradao, sendo destrudos;
Com o desacoplamento h um K
D
para os agonistas (estes tm menos capacidade
de se ligar ao receptor) tm menos capacidade de activar o sistema; tal processo
rapidamente reversvel, pela aco de fosfatases, ficando o receptor acoplado;
O K
D
constante para os antagonistas e quase constante para os agonistas (h um
K
D
para a forma acoplada e outro para a forma desacoplada, que no diferem
muito) os agonistas distinguem as 2 formas, enquanto os antagonistas no;
Quando o receptor fica internalizado, temos uma diminuio do efeito. Podemos
distinguir entre vrios estadios temos diminuio do B mximo; se houve
variao ou no do K
D
depende da poro de receptores em questo. No h
33

variao de K
D
para os antagonistas (estes no distinguem as 2 formas), mas o K
D

varia ligeiramente para os agonistas;
Quando h destruio de receptores, s h uma forma de pr outra vez os
receptores na membrana sintetiz-los de novo. Se inibirmos a sntese proteica,
nunca conseguimos recuperar o sistema experimentalmente podemos identificar
facilmente;
Estes mecanismos de dessensibilizao de receptores so muito importantes e tm
importncia na prtica clnica exposio de um rgo a determinado agente
durante muito tempo. So tambm muito importantes ao nvel dos mecanismos de
habituao a frmacos, toxicodependncia razo pela qual preciso cada vez
mais concentrao para ter o mesmo efeito;











34

3. Farmacocintica

Tratar eficazmente um doente: diagnstico correcto + prescrio farmacolgica
correcta;
Para uma prescrio farmacolgica correcta necessrio seleccionar
adequadamente o frmaco, prescrever a dose correcta, a via de administrao e
monitorizar adequadamente o doente sobretudo com frmacos de janela
teraputica curta;
Janela teraputica espectro (intervalo de dosagem) no qual o frmaco tem um
efeito teraputico controlado;
Objectivo teraputico: alcanar o efeito benfico desejado com o mnimo de
efeitos adversos. Deve examinar-se a dose que mais se aproxima deste objectivo.
Uma abordagem racional engloba a combinao de princpios farmacodinmicos e
farmacocinticos, para esclarecer a relao dose-efeito;
Enquanto a farmacodinamia rege a rea concentrao-efeito, a farmacocintica
envolve a dose-concentrao (o que o corpo faz ao frmaco);
necessrio saber, aquando da prescrio, quais os efeitos txicos produzidos pelo
mesmo frmaco no exerccio do seu efeito teraputico;
Cada frmaco possui, numa dada dose e concentrao, um determinado efeito
teraputico no organismo. Ao aumentar a concentrao podem verificar-se efeitos
txicos, relacionados com a sua janela teraputica;
ndice teraputico factor que relaciona a concentrao na qual o frmaco
produz efeitos txicos (dose txica) com a concentrao na qual o frmaco
teraputico (dose teraputica):
ndice Teraputico = [F. txico] / [F. teraputico]
Para um frmaco ser seguro, necessita de ter um ndice teraputico elevado
(necessita de ser administrado em grande concentrao para ter efeito txico).
Considera-se que seguro quando possui IT > 2 ( necessrio o dobro da
concentrao para a qual tem efeito teraputico para produzir efeito txico);

35

Temtica da farmacocintica:
1. Conceitos gerais da farmacocintica clnica
2. Processos de absoro, distribuio, metabolizao e excreo
dos frmacos

1.
Processos da teraputica farmacolgica (fases):
1) Fase farmacutica o objectivo principal compreender quais as
formas farmacuticas e vias de administrao mais eficazes para a
aco do frmaco estar o frmaco a entrar para o doente?;
2) Fase farmacocintica o objectivo perceber qual a forma mais eficaz
de o frmaco chegar ao local de aco (o frmaco passa por vrias sub-
fases: absoro, distribuio, metabolizao e eliminao; estes
processos determinam a rapidez/por quanto tempo permanecer no
rgo-alvo) estar o frmaco a chegar ao seu local de aco?;
3) Fase farmacodinmica o objectivo descobrir o modo mais eficaz de o
frmaco produzir o efeito farmacolgico desejado estar o frmaco a
produzir o efeito farmacolgico pretendido?;
4) Fase teraputica o objectivo compreender se o efeito farmacolgico
est a traduzir-se num efeito teraputico, de uma forma correcta.

Farmacocintica estuda a evoluo temporal das concentraes dos frmacos e dos
seus metabolitos nos diferentes fluidos e tecidos, procurando estabelecer relaes
matemticas necessrias para o desenvolvimento de modelos adequados sua
interpretao. Permite fazer a individualizao posolgica para um dado doente e a
36

optimizao de tratamentos de doentes concretos para evitar possveis efeitos
txicos e aumentar a eficcia do tratamento.
2.
Quando administramos um determinado frmaco numa dada forma farmacutica
(comprimido, cpsula, xarope, injectvel, etc), o 1 fenmeno a ocorrer a
absoro (passagem das substncias da periferia para a circulao sangunea)
esta ordem no se verifica com a administrao IV (porque realizada
directamente na corrente sangunea). O mesmo acontece em caso de aplicao
tpica, quando o objectivo verificar-se apenas um efeito tpico;
De seguida a distribuio das substncias farmacolgicas pelos tecidos-alvo.
Pode verificar-se a ligao destas substncias a protenas plasmticas ou
tecidulares que as transportam at ao local de aco;
Posteriormente (por vezes quase em simultneo) a metabolizao as
substncias administradas so transformadas em substncias mais hidroflicas para
depois serem excretadas;
Por fim, a eliminao.

ABSORO
Para que ocorra necessrio que se d libertao do frmaco a partir da forma
farmacutica, disperso de fluidos no local de absoro e posterior dissoluo
progressiva desse frmaco a este conjunto de processos d-se o nome de
absoro;
A absoro, bem como a sua rapidez, podem ser influenciadas por diversos
factores. Esses factores so:
Forma farmacutica do frmaco a substncia activa precisa de ser
dissolvida nos fluidos, dando-se assim a absoro. Exemplos: para que uma
substncia formulada sob a forma de comprimido seja absorvida
necessrio que haja, em 1 lugar, uma desintegrao daquela forma
farmacutica. No caso de uma cpsula necessria a sua abertura. Se for
uma forma farmacutica lquida apenas necessrio que se d a mistura
37

com os fluidos e consequente absoro a absoro de solues mais
rpida do que de comprimidos. No apenas a forma farmacutica do
frmaco que influencia a sua absoro as suas caractersticas como, por
exemplo, o facto de ser um comprimido revestido gastro-resistente (no
absorvido no estmago, sendo absorvido numa poro mais distal do tracto
GI), tambm infuenciam;
Velocidade de absoro de frmacos: soluo > suspenso > cpsula >
comprimido (excepto os de libertao modificada);

Via de administrao aqui falamos fundamentalmente da rea de
contacto do frmaco e da durao do contacto com a estrutura
absorvente.rea de contacto = absoro no intestino a rea de
contacto enorme (vilosidades intestinais), sendo a absoro bastante
rpida nessa zona. durao do contacto = absoro se a forma
farmacutica for uma soluo, a passagem pelo esfago to rpida que
nesse local no se verifica absoro;
A intimidade de contacto tambm influencia a absoro: quanto ,
absoro (h uma maior absoro no caso de uma soluo, relativamente a
um comprimido, visto esta ter uma maior intimidade de contacto com os
fluidos);
O factor intensidade de irrigao do local de absoro tambm influencia a
absoro do frmaco. intensidade de irrigao = absoro (+ rpida) ex:
num frmaco administrado por via intra-muscular, ao massajar-se o local a
absoro mais rpida (temos uma maior irrigao) porm, existem
situaes em que no se pretende este efeito, pretendendo-se uma
absoro gradual;
A espessura do local atravs do qual se d a absoro tambm influencia -
espessura = absoro, sempre que o frmaco no possuir a capacidade
eficaz de atravessar o local. Ex: pomada no transdrmica aplicada na pele
h uma grande dificuldade ao nvel da passagem de substncias (a
absoro reduzida), devido ao nr de camadas de clulas da pele e
incapacidade de o frmaco a atravessar;
38


Grfico representativo das diferentes taxas de absoro de frmacos para vrias
vias de administrao (apresenta as concentraes plasmticas dos mesmos ao
longo do tempo)

Caractersticas fsico-qumicas do frmaco aqui temos em considerao o
tamanho da molcula, a sua solubilidade e o seu grau de ionizao.
Quanto ao tamanho da molcula - dimenso = absoro (h uma maior
dificuldade em fazer a molcula atravessar a membrana). Quanto
solubilidade da molcula, h que considerar a lipossolubilidade e a
hidrossolubilidade - lipossolubilidade = facilidade em atravessar a
bicamada lipdica da membrana = absoro. Porm, o frmaco deve
possuir uma hidrossolubilidade considervel para poder dissolver-se nos
fluidos no local de aco;
H frmacos que so excessivamente hidroflicos (hidrossolveis) ex:
atenolol ou demasiado lipoflicos (lipossolveis) ex:aciclovir, para serem
absorvidos facilmente;
Um frmaco excessivamente hidroflico no conseguir atravessar a
bicamada fosfolipdica (membrana celular). Um frmaco excessivamente
lipoflico no ser suficientemente solvel para atravessar a camada de
gua adjacente clula;
Quanto ao grau de ionizao da molcula, este depende do seu pKa e varia
com o pH do meio no qual se dissolve a molcula forma ionizada +
hidrossolvel;

Natureza das membranas que tm que ser ultrapassadas factor
importante por ter influncia no tipo de transporte realizado. Existem 2
39

tipos de transporte: transporte passivo (que pode ser a difuso
simples/passiva ou a difuso facilitada) e transporte activo (tem gasto de
energia, o que no se verifica no passivo);
Difuso simples/passiva mecanismo utilizado para a maioria dos
frmacos, sendo proporcional ao gradiente de concentrao. No inibido
por outras molculas. No saturvel ( da difuso facilitada) e no implica
consumo de energia;
Difuso facilitada envolve a existncia de protenas transportadoras
(permeases), que facilitam a passagem das substncias de um lado para o
outro da membrana;
Transporte activo ocorre contra o gradiente de concentrao,
requerendo o consumo de energia. Pode ocorrer saturao e competio
com outras molculas. Esto envolvidas ATPases;
Pinocitose requer energia (ATP); processo pelo qual a clula, graas a
expanses do citoplasma, engloba gotculas de lquido, formando vacolos
que o contm. Permite s molculas atravessar a membrana celular;

Factores fisiolgicos aqui destaca-se: a motilidade intestinal que, quando
alterada, pode comprometer a absoro dos frmacos (ex: ocorrncia de
diarreia, que impede a absoro no TGI, levando a ineficcia de
medicamentos, como a plula); o pH no local de absoro, dado interferir
com o grau de ionizao das substncias, interferindo assim com a sua
solubilizao se o pH leva ionizao da substncia, a solubilizao
desta, a absoro; o fluxo sanguneo (quanto , absoro); a rea da
superfcie de contacto - extenso da superfcie de contacto = absoro
nesse local;
tambm relevante a administrao do frmaco com ou sem alimentos no
estmago existem frmacos que so mais facilmente absorvidos se forem
ingeridos com as refeies; outros devem ser preferencialmente tomados
sem alimentos no estmago;
Influncia de patologias na absoro do frmaco;

40

Biodisponibilidade (F) fraco inalterada do frmaco (fraco da dose administrada)
que alcana a circulao sistmica aps a sua administrao por qualquer via. Na
prtica:
F = Quantidade de frmaco absorvido / Dose
possvel calcular a biodisponibilidade a partir de outra frmula AUC (rea sob a
curva, area under the curve) da via de administrao utilizada (oral, por exemplo),
sobre a AUC da via de administrao IV:
AUC
via de adm utilizada
/ AUC
IV
A rea sob a curva concentrao sangunea tempo uma medida comum da
extenso da biodisponibilidade de um frmaco administrado por uma via especfica.


Apenas com a via de administrao IV que a biodisponibilidade assume um valor
igual a 100% (ou a 1). Para um frmaco administrado por outra via, F geralmente <
100%, por 2 motivos:
- extenso incompleta da absoro;
- eliminao/efeito de 1 passagem.


41

A AUC/biodisponibilidade influenciada:
Pela extenso da absoro, dada por c
mx
(extenso = AUC), a qual, por sua vez,
influenciada pelos factores j referidos;
Pela velocidade de absoro (o t
mx
o tempo ao qual se atinge a concentrao
mxima do frmaco);
Pela eliminao/efeito de 1 passagem prende-se com um obstculo associado a
determinadas vias de administrao, que provoca a distribuio do frmaco para
outro local que no o seu local de aco. o caso da via oral aps a absoro
intestinal, o sangue do sistema porta-heptico pode transportar o frmaco ao
fgado antes da sua entrada na circulao sistmica. O frmaco pode ser
metabolizado na parede intestinal, no sistema portal ou, mais frequentemente, no
fgado. Deste modo, existe perda de alguma quantidade de substncia que
poderia exercer o seu efeito teraputico, que acaba por no o realizar (pois aps a
sua metabolizao pode ser excretada na blis ou eliminada directamente na
urina);
Surge uma nova frmula para calcular F, que considera a influncia da absoro
(f) mas tambm do extraction ratio (ER), a eliminao de 1 passagem:
F = f x (1-ER)

Em determinadas vias de administrao possvel evitar a eliminao de 1 passagem:
-Comprimidos sublinguais a absoro sublingual proporciona o acesso directo s vias
sistmicas (e no ao sistema porta);
-Formulaes transdrmicas mesma vantagem;
-Supositrios rectais (50%) ao nvel da poro inferior do recto h comunicao com
os vasos que drenam para a VCI, no passando pelo fgado. Porm, os supositrios
tendem a mover-se no recto em direco ascendente, para a regio onde h
predomnio de veias que vo para o fgado. Ento, apenas 50% de uma dose rectal
deve ser capaz de no passar pelo fgado;
-Via inalatria embora evite o efeito de 1 passagem pelo fgado, o pulmo tambm
pode servir como local de eliminao de 1 passagem por meio da excreo e possvel
metabolismo dos frmacos por vias no gastrointestinais (parentricas);
42

As vias intra-muscular, sub-cutnea, posologia oral () apresentam biodisponibilidades
variveis.

DISTRIBUIO
Quando o frmaco chega circulao sistmica comea a sua distribuio pelo
organismo, para o seu local de aco, mas tambm para outros locais;
A distribuio depende de factores fisiolgicos semelhantes aos da absoro
propriedades fsico-qumicas do frmaco (peso molecular, pKa, lipossolubilidade e
hidrossolubilidade da molcula), ligao s protenas plasmticas, funo
cardaca, fluxo sanguneo, tamanho do rgo, natureza das membranas que tm
que ser ultrapassadas, barreiras fisiolgicas (como a placenta e a BHE, que
protege o SN tanto de substncias txicas como de substncias teraputicas);
O crebro (2% do peso corporal) um dos rgos mais irrigados de todo o
organismo ao dar-se a livre distribuio de um frmaco, verifica-se rapidamente
um pico de concentrao no crebro (irrigao de 60 ml/min/100 g);
Em seguida apresenta-se o msculo esqueltico e outros rgos menos irrigados
(77% do peso corporal), menos irrigados e mais lentamente (irrigao 2-3
ml/min/100g);
Por fim o tecido adiposo (14% do peso corporal) ainda menos irrigado e com
maior espao de tempo decorrido (irrigao de 0,5 ml/min/100g);
Interaco do frmaco com as protenas plasmticas: os frmacos em circulao
nem sempre se encontram livres, podendo encontrar-se ligados a protenas
plasmticas. As 2 protenas plasmticas mais importantes so a albumina e as -1
glicoprotenas. A estas protenas ligam-se frmacos com caractersticas qumicas
distintas albumina frmacos com caractersticas cidas; s -1 glicoprotenas
frmacos alcalinos;
43


Os frmacos encontram-se em equilbrio no estado entre a sua forma livre e a sua
forma ligada na forma livre conseguem exercer a sua funo, atravessam as
membranas biolgicas, activam os receptores, desempenhando a sua funo
farmacolgica; na forma ligada tal no acontece. Assim, importante saber o tipo
de ligao dos frmacos s protenas plasmticas quando o fazem numa
percentagem muito elevada (como os anticoagulantes, de que exemplo a
varfarina ligam-se a 99%) deste modo, apenas uma reduzida poro do frmaco
poder exercer o seu efeito; o metabolismo/eliminao so mais lentos;
Varfarina agente anticoagulante, anti-trombtico. um dos frmacos mais
prescritos, utilizado por cerca de 1,5 milhes de indivduos. geralmente
administrada na forma de sal sdico, com uma biodisponibilidade de 100%; mais
de 99% liga-se albumina plasmtica;
Em caso de patologia, h diminuio das protenas plasmticas o frmaco que,
em circunstncias normais, se ligaria s protenas plasmticas, no o faz
permanece livre para exercer o seu efeito. Tal tambm se verifica no caso da toma
de um frmaco que tambm se liga quelas protenas plasmticas, podendo at
verificar-se competio entre frmacos;
Apenas a forma livre do frmaco tem a capacidade de ser distribuda, atravessar as
membranas, ser metabolizada e excretada apenas os frmacos na forma livre
tm aco farmacolgica;
Uma extensa ligao do frmaco s protenas plasmticas torna o metabolismo,
eliminao, excreo processos mais lentos, pois no h capacidade de eliminao
(o volume de distribuio varia inversamente com a extenso da referida
ligao);
V
d
(volume de distribuio) relaciona a quantidade absoluta de frmaco no
organismo com a concentrao de frmaco (C) no sangue ou plasma:
44

V
d
= quantidade de frmaco no organismo / [frmaco] no sangue

Factores que alteram a fraco de frmaco ligado:
-Hipoalbuminmia diminuio dos nveis de albumina no sangue, o que se
verifica na sndrome nefrtica e em cirroses hepticas leva a uma
quantidade de frmaco na forma activa, que desempenha um maior efeito
farmacolgico;
-Gravidez e idade no recm-nascido as albuminas encontram-se ligadas
bilirrubina o que, semelhana de uma hipoalbuminmia, permite uma
quantidade de frmaco na forma activa no sangue;
-Situaes patolgicas como a malnutrio, m absoro, desidratao,
alguns tipos de psicose (), que podem estar envolvidas em alteraes das
concentraes das protenas plasmticas, tanto implicadas na como no da
sua concentrao;
-Interaco com outros frmacos;
-Interaco com tecidos diversos por exemplo, a quinacrine, que se liga ao
fgado, e a cloroquina melanina. As tetraciclinas ligam-se ao osso e dentes
(causa do aparecimento de manchas nos dentes de alguns indivduos);


Aps a sua distribuio, parte do frmaco encontra-se na circulao ligado s
protenas plasmticas, outra parte nos tecidos e rgos para ser metabolizado
necessrio encontrar o modo de o tornar mais hidrossolvel para,
posteriormente, poder ser eliminado pela urina, por exemplo.


45

METABOLIZAO OU BIOTRANSFORMAO
Geralmente envolve 2 fases: fase I e fase II, normalmente sequenciais. Porm,
podem existir situaes em que a metabolizao se d apenas numa fase ou
em que a sequncia reversa;
Fase I h normalmente uma introduo ou remoo dos grupos funcionais e
perda de funo farmacolgica; pode ocorrer a alterao da funo
farmacolgica ocorre nos pr-frmacos (substncias que so administradas
mas que por si s no possuem efeito teraputico, necessitando de ser
metabolizadas e transformadas para possurem funcionalidade teraputica
produzem metabolitos activos). Geralmente nesta fase do-se oxidaes
atravs das enzimas microssomais (enzimas metabolizadoras de
frmacos/drogas, como o citocromo), bem como hidrlises. As hidroxilaes e
redues so raras;
Fase II reaces de conjugao com o cido glucornico, actico e sulfrico
normalmente formam-se substncias mais inactivas e mais hidrossolveis;
O citocromo p450 encontra-se bastante envolvido nas reaces de
metabolizao e possui vrias isoformas, que tm substratos diferentes;
Induo e inibio existem substncias ou situaes ambientais que podem
ser indutoras ou inibidoras da aco destas enzimas. Tal facto torna-se
importante, pois podero existir frmacos que sejam indutores enzimticos,
aumentando a actividade de determinada enzima. Se a enzima estiver
envolvida na degradao de outro frmaco, o frmaco inicial pode ser indutor
da degradao do 2, levando a uma deste ltimo em circulao, com perda
do seu efeito. Existem substncias inibidoras que diminuem a aco de
determinadas enzimas, inibindo as substncias de serem metabolizadas pelas
referidas enzimas. Se estas enzimas tiverem a sua funo diminuda, os
frmacos encontram-se mais tempo em circulao, despoletando efeitos
secundrios que no seriam esperados;
A actividade das enzimas microssomais determina se ocorre induo ou
inibio (actividade das enzimas microssomais = induo; actividade das
enzimas microssomais = inibio). Esta actividade pode ser influenciada pela
46

exposio a determinados factores ambientais ou com a administrao de
certos frmacos podemos considerar o tabaco um indutor enzimtico;
Existem vrios indutores enzimticos e inibidores enzimticos (com respectivos
frmacos em questo);
necessrio que haja alterao da frmula qumica dos frmacos para que
estes possam ser eliminados tm de ser metabolizados, transformados em
substncias farmacologicamente inactivas, na maior parte das vezes mais
hidrossolveis, para serem eliminados. Nem sempre ocorre desta forma.
Podem ser metabolizados em metabolitos mais activos, podem ser
transformados em frmacos inactivos, mas tambm podem ser transformados
em substncias txicas;
Em relao aos que podem ser transformados em metabolitos activos, existe o
caso particular dos pr-frmacos, j referidos. Ex: diazepam (ansioltico -
ansiedade e tenso) exerce o seu efeito, metabolizado noutra substncia
(nordazepam, tambm ansioltico), que por sua vez transformado em
oxazepam (tambm com efeito teraputico sedativo). Ento, este
metabolizado noutra substncia, rapidamente eliminada. Este frmaco tem um
considervel tempo de vida (tempo que se encontra no organismo at atingir
uma concentrao igual a metade da inicial).

ELIMINAO
Os frmacos so eliminados do organismo, inalterados ou na forma de
metabolitos;
Vias de eliminao:
-Suor;
-Saliva;
-Lgrimas;
-Leite;
-Cabelo (em algumas intoxicaes possvel determinar a altura da intoxicao
pela presena da substncia na ponta do cabelo (ocorreu h mais tempo) ou na
raiz do cabelo (ocorreu h menos tempo);
47

-Urina (o rim rgo mais importante na eliminao de frmacos);
-Pele;
-Via biliar (os frmacos e metabolitos presentes na blis so libertados no
intestino, podendo ocorrer tambm reabsoro, sendo fundamental a
circulao entero-heptica);
-Fecal;
-Respirao.

Na excreo renal, poder ocorrer filtrao glomerular, secreo tubular e reabsoro
tubular. A funo renal diminui ao longo da vida, tendo um indivduo idoso maior
dificuldade em excretar frmacos por esta via que um indivduo mais jovem. Apenas
substncias livres, no ligadas s protenas, so capazes de ser filtradas e eliminadas.
As formas no ionizadas de cidos e bases fracas, bem como substncias com elevadas
lipossolubilidade, sofrem reabsoro. Existe um sistema de transporte para cidos e
outro para bases;
Forma ionizada hidrossolvel excreo na urina;
Equao de Henderson - Hasselbach
Problema: Um indivduo chegou ao hospital aps ter tomado uma dose excessiva de
aspirina (C
8
H
7
C00H). Para que se aumente a excreo renal desta molcula qual ser a
melhor estratgia para o fazer?

48


Tambm podemos ter excreo biliar e fecal, cujos sistemas so muito semelhantes ao
do rim;
Monitorizao Teraputica
A monitorizao farmacocintica de frmacos, na prtica clnica, um processo
que utiliza dados das concentraes plasmticas de frmacos, juntamente com
critrios farmacocinticos e farmacodinmicos com o objectivo de optimizar os
tratamentos farmacolgicos em doentes concretos;
A optimizao consiste em minimizar a possvel toxicidade e aumentar a eficcia
do tratamento estabelecendo o regime posolgico mais adequado para cada
doente, mediante ajuste individualizado da dose, orientado por determinao
analtica de concentraes sricas do frmaco no doente;
ndice Teraputico = [F. txico] / [F. teraputico]


Variabilidade nas respostas
Diferenas na capacidade de metabolizao e eliminao (p.e. alteraes
genticas);
Variao na absoro;
Patologias e estado fisiolgico (idade);
Interaces medicamentosas.
49



A monitorizao teraputica feita atravs da concentrao plasmtica de um
frmaco bem-sucedida quando:
Existe uma boa correlao entre as respostas farmacolgicas e a concentrao
plasmtica;
Quando o frmaco tem um ndice teraputico pequeno.

A monitorizao teraputica est comprometida quando:
No existe um intervalo de concentrao teraputica de frmaco bem definida;
Quando ocorre a formao de um produto do metabolismo
farmacologicamente activo;
Quando no existem consequncias significativas associadas a concentraes
altas ou baixas.

Modelos Famacocinticos

Monocompartimentais, bicompartimentais ou multicompartimentais (no so
abordados);
Ao administrar uma determinada dose de substncia ao organismo, esta poder
apresentar vrios comportamentos;
50

Modelo monocompartimental considerando o organismo com um nico
compartimento, a substncia ter um comportamento de distribuio num s
compartimento. O frmaco administrado distribui-se homogeneamente pelo
organismo, sendo depois eliminado;
Modelo bicompartimental o frmaco distribudo por 2 compartimentos, um
central e outro perifrico. Aps a administrao, este distribudo para um
compartimento e depois para outro. A digoxina, quando administrada IV, um
exemplo de frmaco bem descrito por um modelo de 2 compartimentos;
Frmacos que no se distribuem extensivamente para os tecidos extravasculares,
como os aminoglicosdeos, so geralmente descritos por modelos
monocompartimentais;
Frmacos mais lipoflicos, como as benzodiazepinas, so melhor descritos por
modelos mais complexos.


Parmetros Farmacocinticos
Clearance ou depurao (CL) mede a capacidade que o organismo tem para
eliminar um frmaco. o volume de sangue depurado do frmaco por unidade de
tempo (no o volume de urina depurado por unidade de tempo);
Volume de distribuio (V
d
)/volume aparente de distribuio relaciona a
quantidade de frmaco no corpo com a concentrao de frmaco (C) no sangue ou
plasma. Volume no qual o frmaco se encontra distribudo (mL);
51

Tempo de semi-vida () tempo necessrio para que a quantidade de frmaco
em circulao seja reduzida a 50% da inicial (durante a eliminao ou durante a
infuso contnua); K
e
- Fraco de frmaco removido por unidade de tempo;


Biodisponibilidade (F) relao com velocidade e extenso com que uma
substncia activa absorvida e se torna disponvel no local de aco;
Constantes de velocidade dos diferentes processos.

Volume aparente de distribuio
Volume de lquido necessrio para conter a quantidade total de frmaco no corpo,
na mesma concentrao, presente no plasma;
Quando administrada uma determinada substncia, esta chega circulao e a
partir da comea a sair para outros locais, ou seja, o frmaco no se encontra s
no plasma mas tambm em muitos outros stios;
V
d
= quantidade de frmaco no corpo (D) / C

Depende das ligaes pptido-plasmticas, da idade do doente e de patologias,
que podem alterar a quantidade de protenas plasmticas;
Frmacos que se ligam muito s protenas plasmticas esto dentro do sistema
circulatrio, portanto, tm um volume de distribuio reduzido.



52

Clearance
Representa o volume de sangue depurado do frmaco por unidade de tempo (L/h
ou mL/min). No fundo, a capacidade que o organismo tem para eliminar o
frmaco;
A depurao a soma de todas as depuraes que vo sendo realizadas no
organismo:
CL
total
= CL
renal
+ CL
heptica
+ CL
biliar
+ CL
outros

possvel calcul-la atravs da equao:
CL = Velocidade de remoo do frmaco (mg/min) / Concentrao plasmtica do
frmaco (mg/mL)


Depurao de um rgo = fluxo sanguneo (Q) x taxa de extraco (E)


Cinticas de eliminao modelo monocompartimental
Os frmacos podem ser eliminados por 2 tipos de cinticas diferentes:
-Cintica de ordem 0 a velocidade de eliminao
independente da concentrao de frmaco;
eliminada uma quantidade fixa de frmaco por
unidade de tempo; Ex: fenitona, AAS, etanol


-Cintica linear ou de 1 ordem a velocidade de
eliminao proporcional concentrao de
frmaco.

Na maioria dos frmacos a eliminao ocorre segundo uma cintica de 1 ordem.
53

Esquemas teraputicos mltiplos
A maioria dos frmacos necessita de ser administrada durante algum tempo para
atingir o efeito teraputico desejado. Esta administrao pode ser efectuada
atravs de uma infuso contnua IV (blus) ou por esquemas teraputicos de
doses mltiplas, de maneira a atingir uma concentrao de estado estacionrio
(min/h/dias). Por exemplo, numa situao reumatolgica, faz algum sentido que o
doente tenha algum anti-inflamatrio constantemente em circulao, para que os
seus nveis inflamatrios estejam numa situao aceitvel;
Um frmaco dado numa nica dose tem uma concentrao mxima e depois vai
sendo eliminado, vai desaparecendo a sua concentrao plasmtica vai
diminuindo ao longo do tempo. Se for administrada uma 2 dose do frmaco num
tempo relativamente curto, a substncia que existia no organismo anteriormente
no vai ser eliminada por completo da circulao, atingindo-se com essa nova dose
uma concentrao mxima ligeiramente superior concentrao mxima inicial;

Na clnica interessa garantir que o doente tenha uma concentrao que queiramos
que tenha em circulao concentrao em estado estacionrio (Css) ocorre
quando a taxa de entrada do frmaco igual sua taxa de sada, e vai depender da
clearance, do volume de distribuio, da dose e do intervalo de tempo entre doses.
possvel calcul-la atravs de: dose/ (intervalo de doses/clearance);
A concentrao do estado estacionrio pode ser aumentada:
- a dose do frmaco, mantendo o intervalo entre as administraes (picos
mais acentuados);
- mantendo a dose do frmaco, diminuindo o intervalo entre as administraes
(picos e vales menos acentuados);
Em situaes em que no necessrio que haja picos e vales muito acentuados,
prefervel manter a dose e diminuir o intervalo de administrao;
54

Quando se pretende que o doente atinja muito rapidamente a concentrao no
estado estacionrio mas tal no acontece, necessrio dar uma dose inicial
(loading dose) calculada como a concentrao do estado estacionrio (Css)
pretendida x V
d
do respectivo frmaco;
A dose seguinte denomina-se dose de manuteno. Isto , 1 damos uma dose
inicial e depois diminumos, dando a dose de manuteno, sendo esta:
velocidade de administrao x intervalo entre as doses.

Infuso contnua
administrado um frmaco que vai atingir o seu estado estacionrio e no fim da
infuso ser eliminado;
Concentrao no estado estacionrio = infuso / (K
e
xV
d
)
K
e
constante de eliminao

No estado estacionrio: velocidade de entrada do frmaco = velocidade de sada
do mesmo. A velocidade de entrada a velocidade de infuso (mg/min). A
concentrao no estado estacionrio vem em mg/L.












55

4. Formas e vias de administrao

Formas farmacuticas:
Forma farmacutica- estado final que as substncias activas apresentam depois de
submetidas s operaes farmacuticas necessrias, a fim de facilitar a sua
administrao e obter o maior efeito teraputico desejado.

-Composio da forma farmacutica (forma galnica)
Na maioria das vezes no possvel administrar a substncia activa de forma
isolada necessrio acrescentar alguma coisa o que se adiciona para se obter a
forma farmacutica o excipiente;
A forma farmacutica pode ser: um comprimido, um xarope, um supositrio
Os excipientes podem ter vrias funes: ser desagregantes, emulsionantes,
edulcorantes, corantes, entre outras. Podem mesmo limitar-se a tornar possvel a
produo da forma farmacutica (como um comprimido, por exemplo, na
compresso do p);

-Classificao das formas farmacuticas podem ser classificadas segundo:
A operao farmacutica principal que leva sua obteno por diviso mecnica,
por extraco mecnica, por disperso mecnica, por disperso molecular, por
dissoluo e evaporao, por destilao ou por operaes complexas e mltiplas;
A forma de libertao do princpio activo libertao convencional, modificada,
prolongada, retardada ou sequencial;
O seu estado fsico slidas, lquidas e semi-slidas esta a classificao aqui
utilizada.


56

Formas farmacuticas slidas
Vantagens (em relao s lquidas):
-Boa estabilidade medicamentosa;
-Pequeno volume (importante na adeso teraputica) mais incmodo trazer
connosco um grande volume, como um xarope, do que um comprimido;
-Baixa sensao de gosto (excepto no caso dos ps ou granulados para uma
soluo ou disperso) se tomarmos algo que possa ser rapidamente engolido
com gua no teremos tanta sensao se gosto, ao contrrio do que acontece com
a toma de um xarope, por exemplo;
-Facilidade de administrao nem sempre, como acontece nas crianas, em que
mais fcil administrar um supositrio do que um comprimido, por exemplo. Neste
caso, o mais fcil ser administrar uma forma farmacutica lquida;
-Possibilidade de se executarem revestimentos externos comprimidos revestidos
(vantagem importante);

Exemplos:
-Ps tm como desvantagens: fraca estabilidade medicamentosa (embora
actualmente, vindo em saquetas, estejam mais protegidos, sobretudo da
humidade), alta sensao de gosto (se forem destinados a ser dissolvidos na gua)
e impossibilidade de se realizarem revestidos externos (no se podendo utilizar
esta forma para administrar uma substncia sensvel ao baixo pH do estmago,
pois iria ser degradada).

-Granulados podem ser administrados directamente ou permitir a preparao de
outras formas farmacuticas (comprimidos, cpsulas). Podem ser utilizados
grnulos com diferentes espessuras e dimetros, sendo que os mais espessos
levaro mais tempo a libertar o seu contedo. Podem ser: no revestidos,
efervescentes, destinados preparao de lquidos para administrao oral,
revestidos, gastro-resistentes (permitindo que se liberte o princpio activo numa
rea especfica; permite que substncias mais susceptveis no sejam degradadas
57

no estmago, e que substncias potencialmente agressivas para o estmago no
sejam libertadas neste rgo), de libertao modificada.
Vantagens em relao aos ps:
-Mais estticos (no libertam p aquando da armazenagem e administrao);
-Mais agradveis de ingerir;
-Posologia facilmente mantida;
-Possibilidade de se executarem revestimentos externos (vantagem
importante).

-Comprimidos podem ser no revestidos, efervescentes, solveis, dispersveis,
revestidos, gastro-resistentes, de libertao modificada. Vantagens: dosagem rigorosa,
administrao simples, estabilidade, libertao regulvel (utilizando grnulos de s
espessuras).

-Drageias ou comprimidos revestidos vantagens: administrao do princpio activo
sem qualquer aroma ou sabor desagradvel, possibilidade de utilizao de substncias
que poderiam atacar as mucosas, libertao controlada, fcil deglutio, proteco
eficaz/conservao dos princpios activos e melhor apresentao/aspecto.
Curiosidade: doentes costumam perguntar aos mdicos se podem partir um
comprimido (ou drageia) que no conseguem engolir inteiro. Se o revestimento
apenas existir para mascarar sabores ou para facilitar a deglutio, no tem problema.
Porm, a sua funo poder ser conferir gastro-resistncia, por exemplo. Nesse caso,
partir o comprimido leva a que a substncia esteja sujeita ao reduzido pH do
estmago, podendo ser degradada ou ter efeitos indesejados na mucosa.

-Pastilhas destinam-se a ser dissolvidas na boca. So preparadas por moldagem e
constitudas muitas vezes por acar associado a princpios activos especial ateno
com diabticos, tal como no caso dos xaropes.

58

-Cpsulas existem vrios tipos: duras (as que tm 2 subunidades que encaixam uma
na outra, contendo no interior p ou grnulos), moles (vantagem de poder conter no
interior lquidos, slidos ou semi-slidos), de libertao modificada, gastro-resistentes.

-Supositrios podem ter aco tpica ou sistmica. Vantagens: indicados para
doentes que se encontram a vomitar; tambm indicados para administrao de
substncias que so degradadas pelo pH cido do estmago.

-vulos so de aplicao vaginal. Geralmente tm aco tpica. Muito parecidos aos
supositrios, mas um pouco mais largos e achatados.

-Transdrmicos cada vez mais utilizados. Exemplos: contraceptivos, patches de
nicotina, opiides, nitroglicerina Podem ser slidos ou semi-slidos. Desvantagem:
no podem conter no interior grande quantidade de substncia s so formulados
quando no necessria uma elevada quantidade de substncia activa nessas formas.
O local de aplicao varivel, sendo normalmente colocados em zonas de reduzida
pilosidade.

Formas farmacuticas lquidas
Tipos:
-Solues sacarleos lquidos-gua + acar. Exemplo: xaropes;
-Suspenses fase lquida + partculas slidas em suspenso. fundamental agitar
antes da administrao;
-Emulses contm 2 fases lquidas imiscveis. Podemos ter emulses de leo em
gua e de gua em leo. Nas primeiras temos uma fase oleosa dispersa numa fase
aquosa; nas segundas o contrrio. Indicadas para conter na mesma forma
farmacutica uma substncia hidroflica e outra lipoflica.
Uma emulso de leo em gua mais fcil de administrar por via oral. Vantagem
desta: o contedo lipoflico ficar numa regio mais interna, havendo assim menor
59

percepo do sabor da substncia, pois a mucosa oral contactar
preferencialmente com a fase aquosa.

Formas farmacuticas semi-slidas
Exemplos:
-Pomadas propriamente ditas normalmente de aco tpica. S se forem
transdrmicas que tm aco sistmica. Untuosas e preparadas com excipientes
gordurosos ou com polietilenoglicois;
-Cremes so emulses, de gua em leo ou de leo em gua. Os O/A so +
penetrantes e + facilmente removidos da pele e das roupas. Os A/O so
penetrantes e facilmente removidos da pele e das roupas;
-Geles formulados com subst. gelificantes (ex: goma adraganta, amido e
derivados da celulose) hidrfobas ou hidrfilas;
-Pastas pomadas com uma quantidade de ps bastante elevada, tendo um efeito
secante, absorvendo exsudados cutneos. Pouco penetrantes, actuando apenas na
epiderme;
-Sistemas transdrmicos vantagens: evitam problemas associados absoro
gastrointestinal, possibilidade de se administrarem produtos mal suportados por
via oral, substituio da via oral quando esta est contra-indicada ou inacessvel,
evitam o efeito de 1 passagem, no invasivos, favorecem teraputicas
prolongadas com uma nica aplicao aumenta a adeso teraputica, a
interrupo da teraputica rpida, em situaes de emergncia so rapidamente
identificados. Desvantagens: s aplicvel com frmacos relativamente potentes,
alguns pacientes desenvolvem dermatite por contacto.

Vias de administrao de frmacos:
A forma farmacutica condiciona a via de administrao (ex: um supositrio
tem que ser dado por via rectal e no oral);

60

Dependem da natureza fsico-qumica do frmaco, do local de aco do
frmaco (ex: se pretender ter um efeito tpico no olho no administro um
comprimido, mas sim um colrio ou uma pomada oftlmica);
A via de administrao pode ser sistmica ou tpica;
Existem 2 grandes grupos de vias de administrao na administrao
sistmica:
-Entrica (oral, bucal/sublingual e rectal);
-Parentrica (IV, subcutnea, intramuscular, intra-arterial, inalatria,
drmica);

-Via de administrao entrica:
Administrao oral a absoro ocorre de acordo com a forma farmacutica.
Numa cpsula/comprimido: desintegraodissoluoabsoro; numa subst.
lquida: absoro pode ocorrer logo aps a ingesto;
Vantagens: fcil administrao (auto-administrao), absoro ao longo do tubo
digestivo e facto de ser barata;
Desvantagens: absoro parcial de frmacos, efeito de 1 passagem, eventual
irritao da mucosa, sabor desagradvel de algumas substncias, efeito mais lento
(o que no muito til em situaes de urgncia), degradao pelos sucos
gstricos (apesar de se conseguir colmatar muitas destas situaes), no poder
aplicar-se a doentes inconscientes (e em crianas e bebs tambm difcil);

Administrao bucal/sublingual tanto pode haver efeito tpico (tratamento de
aftas, por exemplos) como sistmico (ex: via sublingual).
Vantagens: rpida absoro, no ocorre efeito de 1 passagem;
Desvantagens: sabor desagradvel e vlida apenas para pequenas doses.

Administrao rectal pode existir aco tpica ou sistmica. Atravs desta via
podem ser administradas formas farmacutica semi-slidas, slidas e lquidas.
Vantagens: no h alteraes qumicas por contacto com sulcos digestivos,
possibilidade de administrar substncias mal suportadas por via oral, substituio
61

da via parentrica (quando a oral esteja contra-indicada ou inacessvel) e facto de
poder ser dado a crianas (via muito importante em Pediatria).

-Via de administrao parentrica:
Muitas vias;
Geralmente so dadas substncias estreis com pH e tonicidade
compatveis e apirognias (no causam febre);
Podem ser administradas solues e suspenses aquosas ou oleosas,
emulses de leo em gua e comprimidos que se implantam por via
subcutnea;
Via intradrmica volumes muito pequenos, de 0,1 a 0,5 mL. Usada em
reaces de hipersensibilidade;
Via subcutnea volumes at 1 mL. Para administrao de vacinas,
anticoagulantes, insulina;
Via intramuscular volumes de 1-5 mL de solues aquosas, oleosas e
suspenses. Grande vantagem: absoro rpida, pois a zona bastante
irrigada;
Via IV podemos dar bolus (tudo de 1 s vez) ou em perfuso. Volumes de
1-1000 mL (grandes), sobretudo se for perfuso contnua. So utilizadas
suspenses aquosas e emulses de leo em gua. As partculas das
suspenses tm que ser muito pequenas, para que no ocorra obstruo;
Via intrarraqudea ou intrarraquidiana muito conhecida devido famosa
epidural, utilizada nos partos. Administram-se solues aquosas, isotnicas,
estreis e apirognicas;
Via intraperitoneal ex: dilise peritoneal;
Via intrapleural em situaes muito especficas.

-Outras vias de administrao:
Administrao traqueopulmonar permite a absoro de compostos
volteis ou de disperso de slidos e lquidos numa fase gasosa (aerossis).
62

No caso das disperses de slidos, o dimetro das partculas vai influenciar
bastante o local onde o medicamento vai ser absorvido. Partculas na
ordem dos 100 M retidas na nasofaringe; partculas de 1 M podem
atingir os brnquios e os alvolos. A indstria farmacutica joga com o
estes dimetros para fazer chegar as substncias ao local pretendido;

Administrao nasal pode ter aco tpica ou sistmica. Podem ser
administrados aerossis e formas lquidas (gotas, por exemplo);


Administrao ocular via importante. Podem ser administradas solues
aquosas, solues oleosas, suspenses ou pomadas. necessrio um
especial cuidado na utilizao desta via, uma vez que as formas
farmacuticas utilizadas vo sendo contaminadas, uma vez abertas
(inicialmente so estreis) no se deve utilizar a mesma embalagem
durante mais de 28-30 dias;

Administrao auricular no to vulgar ( mais utilizada em meio
hospitalar ou em consultrio). Podem ser administradas solues,
suspenses, aerossis e pomadas;


Administrao genitourinria, vaginal e uterina situaes bastante
especficas, que no so realizadas por auto-administrao. Muitas vezes
so utilizadas em situaes oncolgicas (no so muito vulgares);
Limitaes das formas farmacuticas (galnicas) clssicas: necessidade de
administraes frequentes, m adeso, efeito de 1 passagem, nveis sricos elevados
e variao da quantidade absorvida;

Alternativas: novas formas farmacuticas e novas tecnologias na administrao de
frmacos - sistemas de libertao controlada, microemulses, lipossomas, terapia
gentica, vectorizao de frmacos;
63

Administrao tpica:
Iontoforese mtodo electroqumico que aumenta o transporte de algumas
molculas por criar uma diferena de potencial atravs da pele por aplicao de uma
corrente elctrica;
Fonoforese transporte de frmacos atravs da pele utilizando ultra-sons

Administrao oral:
Comprimidos mastigveis dispersveis
Sistemas mucoadesivos sistema de bomba osmtica inalao oral

Administrao vaginal:
Sistemas de distribuio intravaginal
Sistemas de distribuio intrauterino

Oftalmologia:
Geles
Ophthalmic inserts

Administrao parentrica:
Long-acting parental systems
Lipossomas

Implantes

64

fundamental explicar pessoa a importncia de cumprir a prescrio, sobretudo de
cumprir correctamente (por exemplo, no aumentar inicialmente a frequncias de
administraes s para poder estar mais tempo sem o fazer).

Efeito tpico: a substncia actua no local onde foi aplicada;
Efeito sistmico: os efeitos ocorrem num rgo ou sistema distante do local de
administrao;
Efeito entrico: a substncia recebida atravs do tracto digestivo;
Efeito parentrico: a substncia recebida atravs de outras vias que no o tracto
digestivo.













65

5. Transporte e metabolismo dos frmacos

Transporte de frmacos

Transportadores so protenas de membrana presentes em todos os organismos.
Controlam o influxo de nutrientes essenciais e ies e o efluxo de desperdcios da clula
e toxinas;

Tipos de transportadores:
ABC (ATP binding cassette) maioritariamente transportadores activos;
SLC (solute carrier) transportadores facilitadores; transportadores ion-coupled
secundary active; 43 famlias com cerca de 300 transportadores;

Mecanismos bsicos de transporte membranar:
-Transporte passivo difuso passiva e difuso facilitada;
-Transporte activo: primrio e secundrio (simporte e antiporte);

Transporte vectorial:
Absoro intestino;
Transporte hepatobiliar fgado;
Secreo tubular rim;
Barreira capilares cerebrais;

Transportadores (no efeito farmacolgico):
-Farmacocintica transportadores hepticos, transporte facilitado ou transporte
activo secundrio: transportadores renais (transporte de caties/anies orgnicos);
absoro, distribuio, metabolizao e eliminao;
66

-Farmacodinamia os transportadores so o alvo teraputico em diversas patologias.
Frmacos utilizados em: doenas neurolgicas e psiquitricas, doenas
cardiovasculares, cancro, doenas metablicas
-Resistncia a frmacos anti-cancergenos, anti-virais e anti-convulsivantes;

Transportadores e efeitos adversos controlam a exposio das clulas a agentes
qumicos carcinogneos, toxinas e frmacos;
rgos envolvidos na eliminao de frmacos: fgado, rim;

Metabolizao de frmacos j foi abordada fase I e fase II;

Frmaco/pr-farmaco prednisona, enalapril, azatioprina, zidovudina;


Enzimas e reaces:


Induo e inibio da actividade de enzimas microssomais:
A actividade das enzimas microssomais pode aumentar (induo) ou diminuir
(inibio) com a administrao de certos frmacos ou com a exposio a factores
ambientais;
67

A induo pode originar interaces farmacolgicas devido diminuio da
concentrao plasmtica de frmacos e, consequentemente, dos seus
efeitos.
A inibio pode originar interaces farmacolgicas devido ao aumento da
concentrao plasmtica de frmacos e, consequentemente, dos seus
efeitos.

Isoformas do citocromo P450

Frmacos aco nas enzimas microssomais
Induzem a actividade das enzimas
microssomais
Inibem a actividade das enzimas
microssomais
Benzopireno Alopurinol, cloranfenicol e isoniazida
Carbamazepina Clorpromazina
Cloriciclizina Cimetidina
Etclorvinol Dicumarol
Glutetimida Dietilpentenamida
Griseofulvina Disulfiram
Fenobarbital e outros barbituratos Etanol
Fenilbutazona Cetoconazol
Fenitona Itraconazole
Rifampina Ritonavir
Ritonavir Saquinavir
() ()

Janelas teraputicas curtas (problema)

68





Um inibidor, levando acumulao de substncias no organismo, pode ser txico;

Diazepam tempo de semi-vida de 20-40h; metabolitos activos durante cerca de 60h
(aco teraputica prolongada);













69

6. Farmacogentica e farmacogenmica

Farmacogentica estudo das variaes hereditrias/factores que influenciam o
funcionamento dos frmacos;
Farmacogenmica aparentemente uma nova cincia, que faz uma identificao
sistemtica de todos os genes humanos, dos seus produtos e variabilidade
interindividual, com o objectivo de prever o tratamento certo para um
determinado indivduo e desenhar novos frmacos;

Introduo:

Se tentarmos estudar um frmaco em relao sua biodisponibilidade, sua actuao,
ao lugar onde actua e porque que funciona, com as devidas comparaes, referimo-
nos farmacogentica.
necessrio existir uma rea na farmacologia que se ocupe desta temtica, para
tentar melhorar o tratamento clnico, ao perceber os mecanismos atravs dos quais as
doenas ocorrem ou, muitas vezes, porque que algumas pessoas se apresentam
refractrias a alguma teraputica ou apresentam reaces adversas. Ao conseguirmos
perceber qual o gene, qual a protena, conseguimos desenvolver um frmaco e tentar
orientar a pesquisa nessas direces desenvolver frmacos mais seguros e mais
eficazes;

Na clnica, alguns dos frmacos utilizados tm janelas teraputicas muito estreitas.
Estas abordagens permitem caracterizar o porqu de alguns pacientes, com as mesmas
doses, sarem destas janelas possvel depois efectuar um ajuste teraputico mais
eficaz.

Qual o potencial destas 2 reas?
-Reduo do efeito adverso das interaces e reaces aos frmacos;
-Reduo da toxicidade;
-Reduo das reaces inesperadas e inexplicveis;
70

-Melhoria da eficcia e potncia dos frmacos alguns indivduos no respondem
teraputica devido variabilidade gentica;
-Desenvolvimento de frmacos mais seguros no comercializando ou
comercializando com indicaes precisas frmacos que so txicos para uma
percentagem populacional, devido a mutaes em enzimas que metabolizam o
frmaco;
-Aumento da preciso na dosagem/posologia para cada doente;
-Melhorias na formulao de vacinas evitar reaces alrgicas atravs da
compreenso das variaes nos genes HLA;
-Diminuio dos custos de sade.

Do ponto de vista da farmacogentica consideramos 2 objectivos principais:
a resposta inadequada a frmacos;
os efeitos txicos ou efeitos secundrios adversos causados por frmacos;

Daqui a vrios anos, quando esta temtica for uma realidade, o objectivo ser que,
para cada paciente seja utilizado o medicamento certo, na dose certa (tendo em conta
as caractersticas do indivduo, sobretudo a nvel gentico). Em algumas doenas em
particular e em alguns centros de estudo j se comea a pesquisar neste sentido.
Tambm no se justifica estar a realizar estudos de custo to elevado (e que levantam
questes ticas) ao nvel de patologias em que os frmacos administrados sejam muito
seguros ou ento em que as patologias por si no apresentam grandes consequncias.
Ento, so preferencialmente estudadas patologias cujos ndices teraputicos so
baixos, ou doenas crnicas que implicam frequentemente polimedicaes, em que
alguns frmacos esto envolvidos nas vias de degradao de outros e, portanto,
qualquer gene alterado condiciona respostas anmalas.

Resumidamente rea prioritrias de investigao:
Frmacos de janela teraputica reduzida (baixo IT);
Populaes que apresentam nenhuma ou fraca resposta teraputica
farmacolgica instituda;
71

Diagnstico e tratamento precoces de indivduos predispostos a
determinada doena este assunto levanta questes ticas: quem tem
o direito de saber informaes sobre a predisposio de um indivduo
para determinada doena?

A investigao essencialmente dirigida para a clnica. Actualmente, a maioria dos
financiadores so seguradoras, tendo aspectos positivos e negativos. Procura-se que
os ensaios se tornem cada vez mais clnicos e que se preocupem cada vez mais com o
impacto no doente. Tal acontece sobretudo nos E.U.A.

Farmacogenmica: como identificar os genes em causa? SNPs e haplotipos:
O projecto do genoma humano no foi completamente terminado em 2003, dado que
na altura se identificaram 26 000 genes, sabendo-se que neste momento existe muito
mais para identificar. Percebeu-se que havia 1,4 milhes de locais com diferenas de
um nico par de base, ou seja, se formos perceber a variao inter-individual, sem
qualquer elo familiar, existe 0,1 % de variabilidade no DNA de pessoa para pessoa. Um
SNP um polimorfismo de um nico nucletido (single nucleotide polymorphism).
Podemos estar a falar de regies intergnicas, de regies silenciosas mas que servem
muitas vezes de marcadores em 2003 haviam sido identificados 1,4 milhes; em
2007 j se conheciam 11 milhes de pequenas alteraes pontuais no DNA, o que
equivale a dizer que 1 base em 1300 pares de bases pode variar. Sendo que a maioria
no codifica genes, estas interessam porque podem estar associadas a alguma
patologia (como parte da via da fisiopatologia ou como espectador inocente). Estas
alteraes de bases pode levar a que determinada protena seja hiperfuncionante, por
exemplo.
Os haplotipos so associaes estatisticamente significativas destes prprios SNPs.
Face aos 11 milhes de SNPs, impossvel conseguir conciliar isto para o estudo de
uma patologia, pois existem vrios genes envolvidos so agrupados estatisticamente
em haplotipos que no esto necessariamente no mesmo alelo. Numa populao
72

existem haplotipos s com frequncias s, devido coexistncia de diferentes grupos
tnicos. Verificou-se que existiam determinadas reaces adversas ou que no
existiam respostas em determinados indivduos, percebendo-se ento que tal se devia
a determinado haplotipo. Percebeu-se o potencial de caracterizar previamente a
administrao do frmaco, se este ir responder ou no, podendo evitar-se o
aparecimento de reaces adversas. Se j soubermos que no ir existir resposta, no
vale a pena expor o doente a uma teraputica que, partida, no ter efeito.

Farmacogentica: estudo da variao na resposta aos frmacos
-Alterao na absoro do frmaco a digoxina um exemplo em como 1 nico
nucletido alterado, ao nvel da glicoprotena P, faz com que a sua absoro seja
praticamente o dobro. Este um dos frmacos que, apesar de ser dos mais prescritos
a nvel cardiovascular para a fibrilao auricular, tem um ndice teraputico muito
reduzido, com reaces adversas, muitas vezes fatais. Se conseguirmos perceber
priori se existe ou no esta alterao, podemos compreender que no doente em causa
a janela teraputica ir ser muito excedida a dose tem que ser alterada de incio. S
se justifica efectuar este grau de investimento (em estudos) em populaes ou
doenas em que a gravidade seja considervel.

-Alterao no metabolismo do frmaco podem existir alteraes no metabolismo,
em que, em relao ao wild-type vamos tendo sucessivamente variantes, que com 1 ou
com os 2 alelos alterados vai-se alterando a degradao do frmaco medida que
vamos tendo maior variao de alelos, a biodisponibilidade aumenta e, com um
frmaco que tenha uma janela teraputica reduzida podemos novamente ter sado do
intervalo teraputico e estar a desenvolver uma reaco adversa, a qual pode ser fatal.
O indivduo com a variao polimrfica est a ser mais exposto ao frmaco do que um
indivduo com alelos normais, no mesmo espao de tempo. Pode, assim, sofrer efeitos
txicos resultantes da administrao do frmaco ou ter um tratamento mais eficaz, j
que o frmaco permanece durante mais tempo no organismo;

73

-Alterao no alvo do frmaco exemplo da asma: milhes de pessoas esto
polimedicadas, usando 3/4 frmacos -agonistas para a asma, sendo que, muitas
vezes, actuam nos mesmos receptores ou ao longo da mesma via se o receptor final
estiver alterado estamos a condicionar a aco de 3/4 frmacos com potenciais efeitos
adversos (e no vamos obter resposta). O albuterol leva a uma broncodilatao mais
rpida e maior em homozigticos Arg16/Arg16 do que nos portadores do alelo Gly16
(Arg16/Gly16 e Gly16/Gly16). Pacientes homozigticos para o alelo Glu no codo 27
tm vasodilatao mxima mais elevada pela aco do isoproterenol do que os
portadores do alelo Gln27.
Exemplo da varfarina;

-Outras alteraes (polimrficas): produo de protenas de transduo de sinal, co-
factores enzimticos ou factores de transcrio. No futuro haver provavelmente
bancos de dados onde estas alteraes estaro caracterizadas e, eventualmente, ns
conseguiremos descobrir priori se, naquela pessoa, apesar da eficcia no ser muito
grande, a toxicidade reduzida ou elevada. Portanto, existir uma caracterizao
exaustiva para cada patologia destes efeitos polignicos, que nos permitir condicionar
as guidelines tal ajudar na compreenso de qual o frmaco mas apropriado para o
haplotipo em questo. Nem sempre se conhece o modo como os frmacos interferem
com a evoluo natural da doena. Se houver algo que condicione uma alterao, o
local de actuao do frmaco poder estar comprometido.


Polimorfismos: citocromo P450 (ou CYP450)
CYP1A2
-Expressa quase exclusivamente no fgado;
-Constitui cerca de 12% do total de CYP hepticos;
-Metabolismo mediado pelo CYP1A2 normalmente a
via minoritria. Torna-se crtica na ausncia dos CYP
que mais contribuem para a metabolizao (ou
saturao);
-O aumento da actividade de CPY1A2 pode resultar em
interaces farmacolgicas importantes.
CYP2C9
-CYP2C9*2: Mais comum entre os caucasianos (8-12%).
Transio C430T no exo 3 resultando na substituio
74

de a.a. Arg144Cys;
-CYP2C9*3: Caucasianos (3-8%). Transio A1075C no
exo 7 resultando na substituio de a.a. Ile359Leu.

CYP2C19
-CYP2C19*2 e CYP2C19*3:metabolizadores lentos.

CYP2D6
-Primeira isoenzima humana do CYP identificada como
polimrfica com implicao clnica farmacolgica;
- +70 Variantes: protena no funcional; protena com
funo reduzida; sem fentipo.

CYP3A4
-CYP mais abundante no fgado humano;
-Responsvel por o metabolismo de mais de 50% dos
frmacos;
-As mutaes genticas descritas no tm muito
impacto.

Muitas vezes, temos casos de doentes polimedicados para vrias patologias (muitas
delas fatais) cancro, doenas cardiovasculares () em que os alvos dos frmacos
so mltiplos, muitas vezes comuns, e as vias so alteradas pelos prprios frmacos
uns em relao aos outros da a importncia das variaes genticas (predisposio,
metabolismo, alvos farmacolgicos e absoro), tendo em conta que a doena em si
condiciona variadas alteraes.

Variaes genticas que influenciam as reaces adversas dos frmacos

-Toxicidade farmacolgica:
Sinvastatina
HMG-CoA redutase nveis de colesterol

-Hipersensibilidade farmacolgica:
Efeitos adversos de frmacos que ocorrem numa dose (num indivduo) que tolerada
pela generalidade dos indivduos, clinicamente semelhantes a uma alergia;
Podem representar mais de 1/3 das reaces adversas a frmacos;
Afectam mais de 7% da populao em geral;
Podem representar ameaas para a sade humana, requerendo ou prolongando
hospitalizao ou implicar alteraes na prescrio farmacolgica;
Os mecanismos patognicos em causa permanecem desconhecidos;
75

Embora a hipersensibilidade seja maioritariamente imprevisvel, polimorfismos
genticos podem predispor pacientes para alergias a frmacos;

Variaes genticas que afectam indirectamente a resposta farmacolgica
-Exemplo da varfarina:




Ento, os grandes objectivos aqui em causa so diminuir a resposta inadequada aos
frmacos, bem como os efeitos adversos e efeitos txicos causados pelos frmacos
promovendo melhorias na prtica clnica/tratamento;

Right patient, right drug, right dose

Benefcios farmacogentica e farmacogenmica:

-Medicamentos mais poderosos - frmacos desenvolvidos para tratar problemas de
sade especficos que maximizem os efeitos teraputicos e diminuam os efeitos
nefastos em clulas vizinhas saudveis;
-Medicamentos mais seguros;
76

-Melhores mtodos para determinar as doses - doses calculadas na gentica
individual.


Prioridades - desenvolvimento:
-Teraputicas farmacolgicas com janelas teraputicas reduzidas (ndice teraputico
baixo);

-Identificar populaes com fraca ou nenhuma resposta teraputica farmacolgica
instituda;
-Deteco precoce e tratamento de indivduos com predisposio para determinadas
doenas.

Preocupaes ticas:
A Utilidade de se conseguir prever uma resposta teraputica atravs do estudo do
gentipo deve ser contrabalanada com a preocupao da utilizao destes dados
pelas companhias de seguros, sistemas de sade podendo levar a discriminaes no
caso de doentes com risco elevado de D. Alzheimer ou outras patologias... N. Engl. J.
Med. 348:6, 2003

H-que considerar a questo custo/benefcio

O futuro passa por investigar novos genes quanto mais protenas conseguirmos
conhecer, maior ser o grau de certeza com que conseguiremos caracterizar o
protocolo teraputico mais adequado. importante que se identifiquem SNPs.
Ainda faltam vrios anos para que estas tcnicas sejam mais eficazmente utilizadas,
e importa reflectir acerca das implicaes das mesmas.

Mais alguma informao:

-Farmacogenmica e tratamento de HIV-SIDA

77

Doentes HIV
+
fazem doses medicamentosas de 7 e 8 frmacos;
No caso dos anti-retrovirais, se houver uma reaco adversa a um dado
anti-retroviral, provavelmente a nvel heptico, e se o fgado no
conseguir degradar os restantes frmacos, a administrao de todos os
outros tem que ser interrompida. Tal situao ir condicionar as
abordagens teraputicas, de uma teraputica que crnica;
Alguns centros na Austrlia fazem alteraes ao nvel dos citocromos
permitem perceber se haver ou no resposta adversa antes de se
iniciar a teraputica com estes frmacos ocorre acima de tudo ao nvel
dos anti-retrovirais;
Exemplos de gentipos e respectiva resposta aos frmacos (sobretudo
ao nvel da biodisponibilidade);



-Tratamento do cancro

Existem mltiplos alvos teraputicos sntese proteica, sntese de
DNA, sntese de RNA, vias de transduo de sinal;
Muitos dos frmacos so sinrgicos (apresentam um efeito maior ou
igual ao somatrio dos seus efeitos individuais) sozinhos no
conseguem originar resposta, frequentemente;
Na maior parte das vezes so administrados como pr-frmacos
necessitam de capacidade enzimtica por parte do indivduo, para
que possam passar sua forma activa importncia da existncia
de fgado e rim funcionantes (importa manter estes rgos
funcionais);
Pelo menos num hospital em Boston j se aplica este mtodo:
realiza-se uma bipsia a uma dada massa tumoral, envia-se a mesma
para um estudo num laboratrio que j tem a linhagem celular em
questo (referimo-nos s a cancros do ovrio, mama e pulmo) em
que j se percebeu quais as protenas envolvidas e qual a sua
78

percentagem de expresso. Tendo j bases de dados com
informao que se refere a vrios protocolos teraputicos possvel
saber-se qual o esquema teraputico mais eficaz feita a
comparao com esses valores e enviada para o hospital uma
resposta, com a indicao teraputica mais apropriada;
Dada a complexidade e volume de informao em causa neste
processo, ainda s foram definidos estes dados para trs tipos
tumorais como j percebemos;
O COXEN precisamente um princpio que pretende relacionar a
expresso dos tumores humanos com o screening do DNA das linhas
celulares tal tornaria possvel a teraputica personalizada,
prevendo a resposta do cancro;


-Farmacogenmica e toxicidade no tratamento de Leucemia
Linfoblstica Aguda (LLA)

Outro tipo de patologia muito estudada so os linfomas;
A maioria dos agentes utilizados, que originam remisses numa
grande percentagem dos casos, so agentes alquilantes;
O problema dos agentes alquilantes que, 5 ou 6 aps o
tratamento, a pessoa pode vir a ter, muito provavelmente, uma
sndrome mielodisplsica;
Ento, o que se pretende administrar a menor quantidade
possvel de frmacos (na menor dose) para garantir que, fazendo
a remisso, a pessoa no esteja comprometida futuramente;
Tambm aqui existem polimorfismos ao nvel dos genes
relacionados com os metabolismos destes frmacos;

-Tratamento da Asma

Doena crnica;
79

Pequenas mutaes (j conhecidas) podem aumentar ou
diminuir a resposta ou potenciar a resposta a outro frmaco;

-Doenas cardiovasculares; Tratamento com estatina

As doenas cardiovasculares surge predominantemente em
pacientes idosos, aos quais se administram 4/5 frmacos, e em
que a capacidade de metabolizao dos mesmos no
propriamente a de um jovem;
Se se conseguisse diminuir as doses (garantindo a eficcia)
poder-se-ia evitar a polimedicao da a importncia desta rea
da Farmacologia;
, assim, importante conhecermos os genes envolvidos os
genes candidatos so os da via do colesterol e da formao de
aterosclerose;
Um estudo na populao portuguesa seria prefervel, uma vez
que estaramos a incidir sobre a realidade concreta da nossa
populao;
A varfarina (anticoagulante oral) um dos frmacos cujo
ajustamento mais complexo, at porque um doente que faa
varfarina, partida, faz tambm digoxina o problema que so
os 2 metabolizados pelo mesmo citocromo (fazer o ajuste
teraputico seria muito mais fcil se soubssemos se se trata de
um rpido ou lento metabolizador);
Tem existido uma certa tendncia para direccionar estes estudos
para determinados grupos tnicos.





80

7. Sistema Nervoso Autnomo (SNA)

independente, pois as suas aces no esto sob controlo consciente directo;
Relacionado sobretudo com as funes viscerais do organismo;
A sua informao transmitida atravs da libertao de substncias qumicas;
possvel modificar selectivamente muitas funes deste sistema, atravs do uso
de frmacos que mimetizam ou bloqueiam as aces destes transmissores
qumicos;
No SNA existe:
Sistema Adrenrgico inclui as fibras simpticas; o principal
neurotransmissor a noradrenalina (norepinefrina); porm, ao nvel dos
gnglios, o seu principal mediador a Ach; por causa deste factor, sempre
que modificamos a actividade do sistema colinrgico, estamos tambm a
alterar as condies de actividade do sistema adrenrgico;
Sistema Colinrgico inclui as fibras parassimpticas (e no s); o
principal neurotransmissor a acetilcolina (Ach);
Sistema NANC no-adrenrgico no-colinrgico, liberta outros
mediadores.
Os sistemas adrenrgico e colinrgico caracterizam-se por um antagonismo
fisiolgico isto , quando um activa o sistema, o outro tem efeito oposto, e vice-
versa. Farmacologicamente, o que nos interessa salientar o antagonismo
farmacolgico (entre a aco dos frmacos e seus receptores);
A importncia da farmacologia do SNA reside no facto de a teraputica de grande
parte das patologias se relacionar com frmacos que intervm nestes sistemas. So
exemplo as doenas cardiovasculares (como a insuficincia cardaca, a angina de
peito, a HTA), as doenas pulmonares (como a asma brnquica), doenas do SNC
(como o Alzheimer), patologias da prstata e da bexiga (como a Hipertrofia
Benigna da Prstata), doenas alrgicas (choque anafiltico)


81

Farmacologia do Sistema Adrenrgico
Adrenoreceptores (receptores adrenrgicos);
Agonistas ou simpaticomimticos;
Antagonistas ou simpaticolticos bloqueiam os receptores adrenrgicos;
Determinados frmacos afectam outros sistemas, para alm do sistema
adrenrgico exemplo: antidepressores tricclicos (tambm afectam o sistema
da serotonina ou 5-hidroxiterotamina).

Sntese da Noradrenalina (norepinefrina)
Existem trs catecolaminas endgenas principais mediadores do sistema
adrenrgico:
Dopamina;
Noradrenalina (norepinefrina);
Adrenalina (epinefrina).

Interveno no Sistema Adrenrgico vrios nveis:
I. Na sntese dos mediadores
A nvel pr-sinptico (no sistema adrenrgico o componente pr-sinptico em
forma de boto sistema colinrgico);
A etapa limitante: converso de tirosina a DOPA (pode ser inibida pela
metirosina);
Podemos intervir farmacologicamente (no metabolismo das catecolaminas) em
2 enzimas monoaminooxidases (MAO) e catecortamiltransferases (COMT)

II. No seu armazenamento
O neurotransmissor armazenado em vesculas, estando disponvel para ser
libertado, por exocitose, e actuar ao nvel da fenda sinptica;
A reserpina pode bloquear a captao de noradrenalina pelas vesculas (inibe
o receptor de alta afinidade para as catecolaminas, presente na membrana das
82

vesculas - VMAT). Tambm actua de forma simpaticoltica, bloqueando os
receptores simpaticomimticos indirectos;
Contedo das vesculas: ATP, cromograninas, dopamina -hidroxilase, cido
ascrbico, neuropptido Y, encefalina, outras feniletilaminas.

III. Na sua libertao
O clcio indispensvel para a libertao de noradrenalina (bem como para os
outros neurotransmissores) interage com as VAMP protenas de membrana
associadas vescula - e desencadeia a fuso da membrana da vescula com a
membrana terminal, levando exocitose do neurotransmissor;
Podemos promover a libertao do mediador atravs de processos no
dependentes de clcio:
Com efeito simpaticomimtico o mediador liberta-se e imita
toda a activao do simptico substncias simpaticomimticas
de aco indirecta mista: tiramina, anfetamina, efedrina;

Sem efeito simpaticomimtico tambm promovem libertao:
reserpina, 5-hidroxidopamina (actua como um falso
neurotransmissor, actua como substituinte do prprio mediador,
no se comportando como a noradrenalina).


IV. Inactivando o neurotransmissor
Recaptao pelo prprio neurnio (uptake 1) a noradrenalina libertada
recaptada pela terminao pr-sinptica, atravs do transportador de
norepinefrina (NET). Quando existe inibio desta recaptao, ocorre um
aumento da actividade transmissora na fenda sinptica - caso da influncia da
cocana (bloqueia a recaptao de vrios mediadores, tendo sobretudo efeitos
a nvel cardiovascular, j que a noradrenalina um vasoconstritor e activador
do func. cardaco) e de antidepressores tricclicos, como a desipramina (na
depresso, por exemplo);
Inibio pelas MAO (monoamina oxidases) bloquear as enzimas que
inactivam a noradrenalina, caso da MAO;
Captao extraneuronal (uptake 2) esta captao bloqueada pela
hidrocortisona e pela cortexona (hormonas corticoesterides);
Inibio pelas COMT impede a formao do metabolito normetanefrina;
Abandono da biofase por difuso.

83

Adrenoreceptores ou Receptores Adrenrgicos:
Receptores (acoplados a protenas Gq, Gi e Go, fosfolipases A
2
, C e D, canais
de clcio tipo L e N, canais de K
+
):
1: 1A, 1B, 1D (ps-sinpticos, vasoconstritores)
2: 2A, 2B, 2C (pr-sinpticos, auto-reguladores da
libertao de noradrenalina inibem)
Em determinado rgo vai existir certo receptor preferencialmente vantagem
desta subdiviso. Para tratar uma patologia de um rgo especfico ser
administrado um frmaco cujo alvo especfico (destes), evitando atingir outros
rgos.
A activao de 1 e 2 tem aces opostas. Ex: controlo da HTA os frmacos que
actuam na activao de 2 so utilizados para tratar HTA (inibem a libertao de
noradrenalina). Para os receptores 1 so utilizados bloqueadores
simpaticolticos.

Receptores (acoplados a protenas G, adenilciclase, canais de clcio tipo L):
1
2
3

A norepinefrina/noradrenalina predominantemente um activador de receptores . A
epinefrina/adrenalina 50% ; 50% . So produzidas na medula supra-renal.


Agonistas adrenrgicos ou Simpaticomimticos:

Podem ser agrupados pelo modo de aco ou pelo espectro de receptores que
activam.




84

Pelo modo de aco
Aco directa actuam em receptores. Podem ser selectivos (actuam num s
receptor 1, 2, 1, 2) ou no selectivos (actuam em vrios receptores). Do
ponto de vista experimental, verifica-se que no podem ser alterados pela
aco de substncias como:
Reserpina impede o armazenamento da noradrenalina nas vesculas,
no vai activar directamente os agonistas que actuam nesses
receptores.
Guanetidina incorpora-se nas vesculas, que se libertam por exocitose.
Actua como falso mediador, uma vez que no mimetiza o efeito da
noradrenalina.
Aco mista actuam em receptores e atravs da libertao de noradrenalina.
Ex: efederina. S parcialmente modificados pela reserpina, uma vez que
actuam, quer ao nvel dos receptores, quer por via indirecta, ao nvel da
libertao de substncias que so eliminadas pela reserpina e guanetidina.

Aco indirecta actuam sobretudo pela promoo da libertao de
noradrenalina. Os seus mecanismos podem ser diversos: deslocar
catecolaminas armazenadas, a partir da terminao nervosa adrenrgica (como
a anfetamina e a tiramina), inibio de captao de catecolaminas j libertadas
(cocana e depressivos tricclicos) ou inibio de MAO, monoamina oxidases,
e COMT, catecol-O-metiltransferase. A sua resposta totalmente eliminada
pela reserpina e guanetidina.
Inibidores das MAO: tranilcipromina (no selectivamente), moclobemida (selectiva
MAO A), selegiline (MAO B);
Inibidores das COMT: tolcapone, entacapone;
Anfetamina: leva a tolerncia e dependncia (SNC e a nvel cardiovascular). Utilizadas
para reduzir o apetite (anorexizantes), em sndrome de hiperactividade com dfice de
ateno da criana. Existem outras substncias com actividade farmacolgica e
utilizao teraputica semelhantes s da anfetamina, como o metilfenidato e a
pemolina.




85

Pelo espectro de receptores que activam
Activao 1 podem ser de aco directa (fenilefrina, metoxamina), aco
directa e indirecta (efedrina, mefentermina, midodrina). So utilizados para
tratar hipotenso arterial, na co-aco midritica e como descongestionante
nasal.

Activao 2 no componente pr-sintico da sinapse adrenrgica, activando
os centros de controlo cardiovascular do SNC. Utilizados na HTA (hipertenso
arterial). Exemplos: -metil-DOPA, clonidina, brimonidina

Activao 1 exemplos: isoprotereno, catecolaminas endgenas (como a
dopamina).


Activao 2 exemplos: salbutamol, terbutalina, fenoterol, ritodrina. A
selectividade depende da dose. So utilizados para induzir a broncodilatao,
para tratar asma brnquica.



Antagonistas adrenrgicos ou Simpaticolticos (aqueles onde podemos
intervir mais do ponto de vista farmacolgico):

Pelo modo de aco
Aco directa induzem antagonismo dos receptores ou adrenrgicos.
Antagonistas adrenrgicos:
-No selectivos: fenoxibenzamina, fentolamina;
-Selectivos para 1: prazosina;
-Selectivos para 2: loimbina.

Antagonistas adrenrgicos:
-No selectivos de 1 gerao: Nadolol (e semelhantes);
86

-1 selectivos;
-1 selectivos de 3 gerao;
-No selectivos de 3 gerao (so bloqueadores adrenrgicos 1 e ) tm
efeitos adicionais cardiovasculares (produo de NO, agonismo para receptores 2,
antagonismo para receptores 1, bloqueio de canais de clcio, abertura de canais
de potssio, actividade anti-oxidante) e so usados no tratamento de HTA e
doenas cardiovasculares.

Aco indirecta inibem a sntese do mediador no existe nenhum frmaco que
seja capaz de activar a sntese de noradrenalina. Neste caso, os simpatocolticos
em questo so: a -metil-tirosina (induz a formao de -metil-noradrenalina,
que um falso neuromediador) e a -metil-DOPA (impede a sntese de
noradrenalina).


Efeitos farmacolgicos:

Agonistas adrenrgicos

No selectivos de aco directa
- caso da epinefrina (adrenalina): taquicardia, hipertenso, efeitos ionotrpicos
positivos, dbito cardaco, vasoconstrio visceral, vasodilatao do msculo
esqueltico, hiperglicmia, tecido lctico. Aplicaes teraputicas: glaucomas,
prolongar a aco das anestesias locais, choque anafiltico, paragem cardaca,
broncodilatao (asma brnquica). Efeitos indesejveis hipertensores. No so
administrados por via oral. Essencialmente usada em situaes de choque
anafiltico e paragem cardaca.
- caso da norepinefrina (noradrenalina): hipertenso, PS e PD, FC e
contractilidade, vasoconstrio. Principalmente indicada para hipotenso.
Efeitos indesejveis semelhantes aos da epinefrina. No so administrados por
via oral.

87

Agonistas no selectivos
- caso do isoproterenol (1+2): taquicardia, taquiarritmias, broncodilatao.
Principais aplicaes teraputicas: asma, paragem cardaca, choque. Efeitos
indesejveis: palpitaes, cefaleias, rubor e isqumia cardaca.
- caso da dobutamina: algum FC, contractilidade. Principalmente utilizada no
tratamento de curta durao na descompensao cardaca aps cirurgia.
Efeitos indesejveis: taquicardia e hipertenso.

Agonistas 2 selectivos relaxamento da musculatura brnquica, relaxamento
da musculatura lisa. Sobretudo na asma e broncoespasmo agudo. Efeitos
indesejveis: tremor do msculo esqueltico, taquicardia e outros efeitos
cardacos.

Agonistas 1 selectivos vasoconstrio. Sobretudo no congestionamento
nasal e na hipotenso postural. Efeitos indesejveis: hipertenso, bradicardia,
boca seca, sedao, hipertenso aps paragem sbita do frmaco.

Agonistas 2 selectivos - libertao de noradrenalina, produo do humor
aquoso. Sobretudo utilizados na hipertenso.


Antagonistas adrenrgicos
Antagonistas no selectivos levam hipotenso e vasodilatao. Efeitos
indesejveis: hipotenso postural, insuficincia na ejaculao.

Antagonistas 1 selectivos - PA, relaxa musculatura lisa da bexiga e da
prstata. Utilizados na hipertenso primria e no aumento do fluxo urinrio.
Efeitos indesejveis: hipotenso postural.

Antagonistas no selectivos de 1 gerao - FC, broncoconstrio,
hipoglicmia prolongada, HDL, LDL, hipocalimia. Sobretudo utilizados: angina,
arritmia cardaca, Cardiomiopatia Obstrutiva Hipertrfica, hipertiroidismo,
88

profilaxia da enxaqueca, ataques de pnico, hemorragia de varizes esofgicas.
Efeitos indesejveis: bradicardia, DC, bradiarritmias, conduo AV,
broncoconstrio, fadiga. Os efeitos farmacolgicos dependem do tnus adreno-
simptico.

Antagonistas 1 selectivos de 2 gerao
Antagonistas 1 no selectivos de 3 gerao - vasodilatadores
Antagonistas 1 selectivos de 3 gerao

Estes ltimos trs tipos so sobretudo vasodilatadores.

Se os canais de sdio estiverem bloqueados, no se iniciam potenciais de
aco. Isto origina um efeito estabilizador de membrana o tecido de conduo
torna-se mais estvel.














89

Farmacologia do Sistema Parassimptico
O Sistema Parassimptico faz parte do Sistema Colinrgico, mas estes no
so a mesma coisa. O Sistema Colinrgico inclui, para alm no SN
Parassimptico (que faz parte do SNA), o Sistema Nervoso Voluntrio, que
inerva a musculatura esqueltica.

Descoberta do SNP Experincia de Otto Loewi + Henry Dale


Receptores Colinrgicos (so de 2 tipos):

- Receptores Nicotnicos activados pela nicotina. So receptores ionotrpicos
(funcionam como canais permeveis, deixam passar ies). Dividem-se em dois
grandes grupos (constituio diferente detectvel pelos agonistas):
-muscle like (presentes na placa motora, na musculatura esqueltica no
quer dizer que na musculatura esqueltica os receptores tenham s a ver com
o SNP);
-nerv like (sobretudo nos neurnios). Do ponto de vista dos antagonistas
tambm h diferena, o que ajuda a caracterizar e distinguir os diferentes
receptores.
A acetilcolina o principal agente endgeno de activao. Existem,
contudo, outras substncias detectadas como agonistas, diferentes na sua
selectividade actuam preferencialmente em relao a um grupo de
receptores comparativamente ao outro. Ex: o carbacol actua preferencialmente
nos muscle like, enquanto que a nicotina actua sobretudo no SNC e gnglios
do SNA. Quando se fuma charutos ou cigarros, verificam-se efeitos ao nvel do
SNC atravs da activao deste tipo de receptores.

- Receptores Muscarnicos activados pela muscarina (contida, por exemplo,
nos cogumelos). So receptores metabotrpicos quando activados vo
desencadear uma cascata, diferente consoante o tipo de receptores envolvidos.
90

Vrios subgrupos: de M
1
a M
5
. Aumentam a fosfolipase C. Inibem a
adenilciclase e aumentam a permeabilidade dos canais de potssio. Vrios
agonistas (alm da acetilcolina), como a muscarina. A atropina o principal
antagonista.

Distribuio dos receptores colinrgicos do Sistema Nervoso
Parassimptico

1. Receptores nicotnicos: gnglios do SNA (intervm em relao ao
sistema adrenrgico) e glndula supra-renal (tambm intervm em relao ao
sistema adrenrgico).
Terminaes colinrgicas libertam Ach >>>> Ach actua em receptores nicotnicos da
supra-renal >>>> libertao de Adrenalina para a circulao

2. Receptores muscarnicos: crebro, olho, corao, vasos sanguneos
(no so detectados efeitos), endotlio (sensvel atravs da activao da
sintase do NO), pulmo, estmago, pncreas, glndulas salivares, glndulas
naso-farngeas.

O parassimptico muito importante: intestino, vescula biliar e canais
biliares, rim (no tm sido detectados efeitos colinrgicos), bexiga,uretero,
tero, rgos sexuais, pele, terminaes simpticas (hetero-receptores),
terminaes parassimpticas (auto-receptores). As terminaes simpticas
libertam noradrenalina e pertencem ao SN Adrenrgico, mas existem outras
terminaes libertadoras de acetilcolina, que activa os receptores
muscarnicos. A acetilcolina vai tambm actuar em receptores pr-
sinpticos do sistema adrenrgico situao de hetero-receptores, porque
o receptor pr-sinptico do sistema adrenrgico pode ser activado por
substncias que provm de outro sistema (colinrgico). H uma interaco
entre os 2 sistemas.
Existem receptores muscarnicos tambm na terminao colinrgica,
onde a acetilcolina vai actuar auto-receptores pr-sinpticos e
estimulados por terminaes do mesmo sistema. uma interaco dentro
do mesmo sistema.
91

AS TERMINAES SIMPTICAS (QUE SO ADRENRGICAS)
PODEM CONTER RECEPTORES COLINRGICOS!
Efeito parassimptico: nvel das secrees, relaxa os esfncteres.
Habitualmente, o efeito da activao do sistema colinrgico ( excepo
do corao) um efeito estimulante. No corao, ocorre uma FC,
contractilidade, velocidade de conduo.


Parassimpaticomimticos (ou colinomimticos) mimetizam a aco e
activao do SNP. Tal pode ocorrer por aco pr-sinptica (aumento da
libertao de Ach, usando o carbacol ou tetraetilamnio, por exemplo) ou ps-
sinptica (por aco directa, por agonistas muscarnicos, ou indirecta). Os
agonistas muscarnicos podem ser steres de colina (formados por semelhantes
acetilcolina ou a partir da colina) ou alcalides naturais (muscarina,
pilocarpina, arecolina).
A acetilcolina hidrolisada pelas acetilcolinesterases em colina e cido
actico na fenda sinptica. A colina depois recaptada para a resntese de
acetilcolina. A acetilcolina nunca recaptada pelas terminaes nervosas, mas
sim a colina.
Determinadas substncias tm uma aco, quer muscarnica, quer
nicotnica muito potente. Ex: carbacol muito potente a activar receptores
muscarnicos a nvel gastro-intestinal e da bexiga, tendo tambm actividade
nicotnica muito intensa. Substncias do tipo do carbacol activam quer
receptores nicotnicos quer muscarnicos.
A acetilcolina produz efeitos muscarnicos e nicotnicos. igualmente
potente a activar sistemas muscarnicos e nicotnicos, mas muito mais
susceptvel aco das colinesterases do que de qualquer outra substncia, o
que leva sua degradao.

Aco ps-sinptica aco indirecta:
- Inibidores de acetilcolinesterases que so reversveis: o seu efeito
desaparece ao fim de um certo tempo. Fisiostigmina, neostigmina e outros
frmacos todos eles tm utilizao teraputica.

92

- Inibidores de acetilcolinesterases que so irreversveis: os
organofosfatos so sobretudo usados como insecticidas. Grupo considervel,
alguns tm sido usados como txicos. So fceis de obter do ponto de vista de
sntese e so baratos.

Como actuam os inibidores irreversveis de acetilcolinesterases?
Paralisam o sistema colinrgico, sobretudo ao nvel da juno neuro-muscular, para
alm da parte muscarnica. Estes inibidores fazem com que a acetilcolina permanea
(no degradada pelas acetilcolinesterases), mantendo permanentemente activados
os receptores muscarnicos. A placa motora fica permanentemente despolarizada e
gera um potencial de aco que conduz contractilidade da fibra muscular
(contractilidade permanente). Como no existe relaxamento muscular, a fibra no tem
a possibilidade de voltar ao local/posio inicial, induzindo isto paralisia respiratria e
incapacidade de funcionamento dos receptores muscarnicos.

Utilizao teraputica dos parassimpaticomimticos:
Glaucoma (olho);
No aumento das secrees salivares e lacrimais;
Doenas gastro-intestinais (como o leon paraltico h uma paralisia do
intestino e pretende-se activar o tubo digestivo);
Doena de Alzheimer o sistema colinrgico est em dfice e pretende-se
promover mais acetilcolina (aumentar a quantidade de acetilcolina disponvel
para os receptores);
Doenas da bexiga em que haja reteno urinria.
A presso intra-ocular um dos factores geradores de cegueira, em ltima anlise. O
glaucoma est normalmente associado ao aumento de presso intra-ocular na maioria
dos casos, mas no em todos. Existem frmacos que diminuem a presso intra-ocular:
Pilocarpina, ecotiopato (dentro do sistema colinrgico);
Clonidina (agonista do sistema adrenrgico receptores 2) e timunol
(antagonista do sistema adrenrgico receptores );
Inibidores da anidrase carbnica tm sobretudo aco diurtica,
diminuindo o volume de plasma, de sangue circulante;
Substncias anlogas das prostaglandinas, mas tm que ser administradas
com precauo, uma vez que podem aumentar a pigmentao ocular.

93

Aco vascular da Ach e aco do Sildenafil disfuno erctil e edema do pulmo
Sildenafil >> grande potencial como vasodilatador, ao nvel dos vasos cerebrais. Actua
de forma genrica em todos os vasos inibe as fosfodiesterases tipo 5 (PDE5), para as
quais selectivo >> inibe o GMPc >> melhoria da disfuno erctil.
A acetilcolina que est ao nvel do endotlio dos vasos actua directamente na
musculatura atravs dos receptores muscarnicos do endotlio, que vo promover a
formao de NO (monxido de azoto) >> este vai activar um sistema, sobretudo a
guanilciclase >> formao de GMPc a partir de GTP >> GMPc leva ao relaxamento.
O sildenafil parece ter tambm grande potencial em relao ao edema pulmonar e
vascularizao cerebral.

Contra-indicaes dos Parassimpaticomimticos:
Asma brnquica leva a broncoconstrio;
Hipertiroidismo induz o risco de fibrilhao auricular;
Insuficincia coronria - risco de hipotenso, o que pode
significativamente a presso de perfuso do miocrdio;
lcera pptica - secreo gstrica.



Parassimpaticolticos
Fazem a destruio (lise) da actividade do parassimptico. Podem ter aco:
Pr-sinptica reduzem a sntese de Ach (pelo bloqueio da colinacetilase
bromoacetilcoenzima A, enzima necessria para sntese de Ach; bloqueio do
depsito de Ach dentro das prprias vesculas substncias como o Vesamicol a
reserpina faz isso em relao ao sistema adrenrgico; bloqueio da recaptao da
colina uso de hemicolnio e trietilcolina no sistema noradrenrgico falamos da
cocana e da dezipamina; reduo da libertao de Ach utilizao do io
magnsio, que compete com o clcio vlido para todos os neurotransmissores,
perifericamente ou no SNC)
A toxina botulnica, para alm de produzir uma patologia muito grave (botulismo),
muito utilizada em esttica, atravs do Botox. Existem situaes de ptose
palpebral que a toxina botulnica pode resolver. a toxina de Clostridium
botulinum bloqueia a libertao de NT;

94

Basicamente, o papel dos parassimpaticolticos com aco pr-sinptica
impedir a formao de Ach, sendo libertadas menores quantidades desta.


Ps-sinptica alcalides naturais (como a atropina alcalides naturais
podem ser extrados de uma planta, a Belladona), derivados sintticos e semi-
sintticos (aminas tercirias, aminas quaternrias).

Atropina, paradigma do parassimpaticoltico:
dose >> efeitos at altamente txicos >> mortais
Inicialmente tem ligeiro efeito de actividade cardaca e a secura das
mucosas e da boca.
Depois FC, e a partir desta dose tem efeito contrrio actividade da
Ach (que bradicardizante).
Normalmente faz-se o teste da atropina para verificar a actividade do
centro, como se encontra a actividade respiratria de um indivduo que
entre em coma.
dose >> efeitos cada vez mais pronunciados em termos txicos.

Utilizao teraputica dos parassimpaticolticos:
Induzir midrase - dilatao da pupila (oftalmologia);
secrees salivares e lacrimais;
Induzir a bradicardia ou PA (sistema cardiovascular);
Broncodilatadores (sistema respiratrio);
secrees gstricas e o peristaltismo (aparelho digestivo);
tremores (SNC no tratamento da doena de Parkinson utiliza-se
juntamente com DOPA);
Aparelho gnito-urinrio;
Anestesia;
Intoxicao por anti-colinestersicos ou por cogumelos que contenham
agonistas muscarnicos (muscarina).

Contra-indicaes da sua utilizao:
Glaucoma;
Hipertrofia prosttica;
Asma brnquica.

Toxicidade dos anti-muscarnicos iniciais DRM:
95

D Dry as a bone: secura geral de todas as secrees, excepto no caso do suor (devido
ao T);
R Red as beet: dilatao dos vasos sanguneos, relacionado com o flush da
atropina;
M Mad as a hatter: sedao, amnsia, alucinaes, delrio.


Farmacologia do gnglio do SNA
Gangliomimticos mimetizam a aco da activao ganglionar: nicotina, lobelina,
epibatidina, TMA (tetrametilamnio), DMPP (1,1 dimetil 4 fenilpiperazinium).

Gnglios do SNA:
-Simpticos ou Parassimpticos (Fisiologicamente)
Neuroquimicamente (funcionamento): tm o mesmo tipo de mediador qumico, a Ach,
e os receptores para esta so nicotnicos. Ocorre uma transmisso colinrgica.
Se utilizarmos frmacos com aco colinrgica estamos tambm a afectar o sistema
adrenrgico, pela actuao nos gnglios estao de passagem de informao para as
terminaes simpticas.
Ganglioplgicos- paralisam os gnglios, actuando praticamente em todos os
sistemas: trimetafano, hexametnio, mecamilamina.

muito difcil manipular ganglioplgicos e utiliz-los de forma relativamente fina
sem prejuzo para o doente >> so muito pouco utilizados, devido aos efeitos
adversos (difceis de controlar) porque estamos a intervir em 2 sistemas
simultaneamente (colinrgico e adrenrgico). O seu uso restringe-se hipertenso,
em doentes com aneurismas agudos da aorta, situaes relativ. graves e para
minimizar a hemorragia durante a cirurgia.
96

NANC (Sistema No Adrenrgico No Colinrgico)

Os mediadores que saem das terminaes nervosas no so nem noradrenalina
nem acetilcolina outros mediadores;

Co-transmisso e co-transmissores:
ATP adenosina trifosfato (exemplo de um co-transmissor): existem terminaes
nervosas que contm nas suas vesculas, no s o neurotransmissor acetilcolina ou
norepinefrina, mas tambm ATP. Quando so estimuladas, libertam, por exemplo,
acetilcolina, e ainda ATP. Assim, o que ocorre no rgo efector um efeito
conjunto da aco destas duas substncias, que so neurotransmissores ambas
tm essa particularidade e esse estatuto do ponto de vista da definio
farmacolgica. Contudo, durante muitos anos pensou-se que s existia a Ach.
Quando se percebeu que existiam outras substncias (a cada terminao nervosa
no correspondia apenas um neurotransmissor) passou a designar-se a segunda
substncia por co-transmissor. So co-transmissores um do outro.
O que significa isto na prtica?
Ex: o canal deferente, que tem uma musculatura lisa muito sofisticada,
inervado pelo sistema colinrgico e pelo ATP.
- Se bloquearmos o sistema noradrenrgico com antagonistas, levando
libertao exclusiva de ATP, temos uma resposta rpida que se deve
exclusivamente ao ATP;
- Se bloquearmos agora a aco do ATP, temos uma resposta relativamente
lenta, devido noradrenalina;
- Se estimularmos sem o bloqueio de nenhum dos dois neurotransmissores
temos a resposta que habitualmente surge.

97

Conhecer o funcionamento do canal deferente importante, para
percebermos como os espermatozides so transportados no sistema
reprodutor masculino, a fim de tratar leses ou patologias a este nvel.



Neuromoduladores:
Neurotransmissor substncia contida em vesculas, libertada pelo
componente pr-sinptico e que vai actuar em receptores localizados ps-
sinapticamente. A libertao ocorre por exocitose.

Neuromodulador substncia que pode ser libertada, no por exocitose, quer
pr-sinapticamente quer ps-sinapticamente, e no est contida em vesculas.
Actua sobretudo pr-sinapticamente para regular a aco do neurotransmissor.
Os neuromoduladores so considerados os reguladores substncias com uma
certa subtileza no funcionamento, que vo regular a actividade. Ex: adenosina
sintoniza de forma fina as sinapses.
O que os neuromoduladores fazem modular ao nvel sinptico, produzindo
uma sintonia fina (como se faz, por exemplo, ao modular a intensidade da luz
num candeeiro ou numa msica). Existem vrias publicaes (artigos)
relativamente a estas substncias, muito mais do que aquelas que existem em
relao aos transmissores clssicos existe uma grande esperana em relao
aos neuromoduladores, quanto a aplicaes futuras. Podero ser muito
importantes no controlo da dor, atravs da utilizao de vrias substncias:
Histamina tratamento da lcera pptida;
Serotonina ou 5-Hidroxitriptamina mediador muito importante, que
est relacionado com a depresso e com o gestaltismo (a nvel
intestinal);
98

Taquicininas antagonizam a substncia P (processos da dor a nvel
central);
Pptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) actua na dor;
Somatostatina a nvel do intestino e SNC;
Polipptidos pancreticos relao com a dor (como o neuropptido Y);
Bloqueadores da Angiotensina II na hipertenso (como o Ibersartran);
Nucletidos (ATP);
Nuclesidos - adenosida, no tratamento da Taquicardia Paroxstica
Supraventricular;
NO vasodilatador, utilizado na insuficincia coronria e artrias em
geral;
Colecistocina pptido importante no esvaziamento da vescula biliar;
Pptidos relacionados com o glucagon pptido instestinal vasoactivo e
secretina. So importantes no controlo da acidez gstrica e esto
relacionados com a fisiologia do aparelho digestivo.

O tubo digestivo faz parte deste sistema NANC, tal como o SNC, uma vez que, do ponto
de vista embriolgico, o folheto que origina o sistema digestivo tambm origina o SN.

Antagonistas dos receptores H
2
da histamina (teis no tratamento da hipertenso,
acidez gstrica e lcera pptica):
Cimetidine
Ranitidine
Famotidine
Nizatidine

Serotonina ou 5-hidroxitriptamina-5-HT: a sua sntese ocorre a partir do triptofano,
atravs de hidroxilaes no anel aromtico e descarboxilaes.
99

Algumas substncias utilizadas para diminuir a captao de noradrenalina so tambm
eficazes para reduzir a captao de serotonina (cloripramine, sertaline, fluoxetine,
amitriptilina e colestina). Tm vrios receptores.
A utilizao teraputica de agonistas/antagonistas de receptores de serotonina inclui a
enxaqueca (tratamento agudo) utilizao de antagonistas do 5-HT-1 (ergotamina e
sumatriptan). Na profilaxia so utilizados os antagonistas dos 5-HT-2 (metisergide,
pixotifen, heptadine).
Inibidores da AchE (facilitadores da transmisso colinrgica)


Aces secundrias dos inidores da AchE:
-Parassimpaticomimticas: aco nas junes neuroefectoras do parassimptico
(muscarnicas);
-Em doses mais elevadas estimulao ganglionar e eventual bloqueio por
despolarizao;
-Em caso de intoxicao, bloqueio neuromuscular e eventual paragem respiratria.
Intoxicao por organofosforados pralidoxima utilizada para reactivar as AchE;
De forma resumida
SNA

Independente, pois as suas aces no esto sob controlo consciente directo;
100

Relacionado sobretudo com as funes viscerais do organismo;
A sua informao transmitida atravs da libertao de substncias qumicas;
possvel modificar selectivamente muitas funes deste sistema, atravs do uso de
frmacos que mimetizam ou bloqueiam as aces destes transmissores qumicos;
Sistema Adrenrgico Sistema Colinrgico Sistema NANC

Sistema Adrenrgico
Fibras simpticas;
Principal neurotransmissor: noradrenalina (norepinefrina);
Nos gnglios o principal mediador a Ach;

Agonistas ou simpaticomimticos;
Antagonistas ou simpaticolticos bloqueiam os receptores adrenrgicos;

Determinados frmacos afectam outros sistemas, para alm do sistema adrenrgico
exemplo: antidepressores tricclicos (tambm afectam o sistema da serotonina ou 5-
hidroxiterotamina).
3 catecolaminas endgenas principais mediadores do sistema adrenrgico:
Dopamina, noradrenalina (norepinefrina), adrenalina (epinefrina).
Interveno no sistema adrenrgico vrios nveis:
-Na sntese dos mediadores;
-No seu armazenamento;
-Na sua libertao;
-Inactivando o neurotransmissor;
Adrenoreceptores:
-
1: 1A, 1B, 1D ps-sinpticos, constritores
2: 2A, 2B, 2C pr-sinpticos, inibem libertao de noradrenalina

-
1 corao, rim
2
3

Noradrenalina activa predominantemente . Adrenalina: 50% ; 50%


Agonistas adrenrgicos ou simpaticomimticos:
Pelo modo de aco directa (actuam em receptores; no podem ser alterados
pela aco de substncias como a reserpina e a guanetidina), mista (actuam em
receptores e atravs da libertao de noradrenalina; s parcialmente modificados
101

pela reserpina) ou indirecta (pela promoo da libertao de noradrenalina;
resposta totalmente eliminada pela reserpina e guanetidina);

Epinefrina (adrenalina) no selectivo de aco directa: taquicardia, hipertenso,
efeitos ionotrpicos positivos, DC, vasoconstrio visceral, vasodilatao do
msculo esqueltico, hiperglicmia, tecido lctico. Aplicada em: glaucomas,
prolongamento da aco de anestesias locais, choque anafiltico, paragem
cardaca, broncodilatao (asma brnquica). Efeitos indesejveis: hipertensores.
Utilizada essencialmente em choque anafiltico e paragem cardaca.

Norepinefrina (noradrenalina) no selectivo de aco directa: hipertenso, PS e
PD, FC e contractilidade, vasoconstrio. Indicada sobretudo para hipotenso.
Efeitos indesejveis semelhante aos da epinefrina.


Pelos receptores que activam:

Activao 1 aco directa (fenilefrina, metoxamina); aco directa e indirecta
(efedrina, mefentermina, midodrina). Tratamento de hipotenso arterial, na co-
aco midritica e como descongestionante nasal;

Activao 2 no componente pr-sinptico, activando os centros de controlo
cardiovascular do SNC. Utilizados na HTA; -metil DOPA, clonidina, brimonidina

Activao 1 exemplos: isoprotereno, catecolaminas endgenas (como a
dopamina);

Activao 2 para tratar asma brnquica, induzindo broncodilatao. Exemplos:
salbutamol, terbutalina, fenoterol, ritodrina.

Agonistas no selectivos isoproterenol e dobutamina.

Agonistas 2 selectivos: relaxamento da musculatura lisa brnquica, relaxamento
da musculatura lisa.

Agonistas 1 selectivos: vasoconstrio.

Agonistas 2 selectivos: libertao de noradrenalina, produo do humor
aquoso. Para tratar hipertenso.

Antagonistas adrenrgicos ou simpaticolticos podemos intervir mais
farmacologicamente
Pelo modo de aco directa (antagonistas adrenrgicos, antagonistas
adrenrgicos) e indirecta (inibem a sntese do mediador -metil-tirosina e -
metil-DOPA)

102

Antagonistas no selectivos: levam hipotenso e vasodilatao.
Antagonistas 1 selectivos: PA, relaxa musculatura lisa da bexiga e da prstata.
Utilizados na hipertenso primria e no aumento do fluxo urinrio.
Antagonistas no selectivos de 1 gerao: FC, bronconstrio, hipoglicmia
prolongada, HDL, LDL, hipocalimia. Utilizados para tratar: angina, arritmia
cardaca, Cardiomiopatia Obstrutiva Hipertrfica, hipertiroidismo, profilaxia da
enxaqueca, ataques de pnico, hemorragia de varizes esofgicas.
Antagonistas 1 selectivos de 2 gerao, antagonistas 1 no selectivos de 3
gerao, antagonistas 1 selectivos de 3 gerao: sobretudo vasodilatao.

Sistema Colinrgico inclui o Parassimptico
Fibras parassimpticas (e no s);
Principal neurotransmissor: Ach;
Receptores colinrgicos: receptores nicotnicos e muscarnicos

Nicotnicos (ionotrpicos) activados pela nicotina; nos gnglios do simptico e do
parassimptico, na supra-renal, (na JNM e no SNC); muscle like(na placa motora, na
musculatura esqueltica e nerv like(sobretudo nos neurnios). O principal agente
endgeno de activao a Ach. O carbacol actua sobretudo nos muscle like; a nicotina
sobretudo no SNC e gnglios do SNA. Estes receptores existem sobretudo nos gnglios do
SNA e na supra-renal.

Muscarnicos (metabotrpicos) activados pela muscarina (cogumelos); nas junes
neuroefectoras do parassimptico (SNC e gnglio); subgrupos de M1 a M5; fosfolipase C;
inibem a adenilciclase; permeabilidade dos canais de K+; vrios agonistas, alm da Ach,
como a muscarina. Principal antagonista: atropina. Estes receptores existem no crebro,
olho, corao, vasos sanguneos (no so detectados efeitos), endotlio (sensvel atravs
da aco da sintase de NO), pulmo, estmago, pncreas, glndulas salivares, glndulas
naso-farngeas.

Hetero-receptores e auto-receptores;
As terminaes adrenrgicas podem conter receptores colinrgicos;
Efeito parassimptico: secrees, relaxamento dos esfncteres; FC; contractilidade
cardaca; velocidade de condio cardaca;

Agonistas colinrgicos ou parassimpaticomimticos
Por aco pr-sinptica (libertao de Ach) ou ps-sinptica (por aco directa, por
agonistas muscarnicos, ou indirecta);
A Ach hidrolisada pelas acetilcolinesterases em colina e cido actico na fenda
sinptica; a colina recaptada para resntese de Ach;
Algumas substncias tm aces muscarnica e nicotnica muito potentes ex:
carbacol; a Ach tambm;
Aco ps-sinptica indirecta: inibidores de acetilcolinesterases reversveis
(fisiostigmina, neostigmina) e irreversveis (organofosfatos usados como
insecticidas);
Utilizados em: glaucomas, secrees salivares e lacrimais, doenas GI, Alzheimer,
103

doenas da bexiga em que haja reteno urinria

Antagonistas colinrgicos ou parassimpaticolticos
Fazem a lise da actividade do Parassimptico;
Aco pr-sinptica (impedir a formao de Ach) vesamicol, hemicolnio, trietilcolina;
Toxina botulnica origina botulismo; muito utilizada em esttica (botox). Pode resolver
situaes de ptose palpebral;
Aco ps-sinptica alcaloides naturais (como a atropina; podem ser extrados da
Belladona), sintticos e semi-sintticos;
Altas doses de atropina mortal; inicialmente tem efeito ligeiro de actividade cardaca,
secura das mucosas e da boca; depois FC, e tem efeito contrrio actividade da Ach;
Utilizados para: induzir midrase, secrees lacrimais e salivares, induzir
bradicardia/PA, broncodilatao, secrees gstricas e peristaltismo, tremores,
aparelho gnito-urinrio, anestesia, intoxicao por anti-colinestersicos ou cogumelos;

Toxicidade dos anti-muscarnicos: DRM

Farmacologia do gnglio do SNA;
Consequncias do bloqueio ganglionar depende do tnus predominante em cada rgo.
Sistema NANC
Liberta outros mediadores;
Co-transmissores (so neurotransmissores): ATP quando h libertao de Ach, por
exemplo, tambm libertado ATP, existindo um efeito conjunto no rgo efector; aces
sinrgicas ou opostas; Noradrenalina resposta + lenta; ATP resposta + rpida;
Neurotransmissores contidos em vesculas, libertados pelo componente pr-sinptico
por exocitose, actuando em receptores ps-sinpticos;;
Neuromoduladores substncias que podem ser libertadas, no por exocitose, quer pr-
sinapticamente quer ps-sinapticamente, no estando contidas em vesculas. Actuam
sobretudo pr-sinapticamente para regular a aco do neurotransmissor. Ex: adenosina;
grande esperana em aplicaes futuras; antagonistas dos receptores de adenosina:
cafena e teofilina; moduladores ps-juncionais no SNA: NPY (transmisso
noradrenrgica), VIP (transmisso colinrgica);
O tubo digestivo faz parte do NANC, tal como o SNC;

Antagonistas dos receptores de H
2
da histamina tratamento de HTA, acidez gstrica e lcera
pptica:
-Cimetidine
-Ranitidine
-Famotidine
-Nizatidine

Serotonina ou 5-hidroxitriptamina-5-HT: sntese a partir do triptofano, atravs de
hidroxilaes no anel aromtico e descarboxilaes;

A utilizao teraputica de agonistas/antagonistas de receptores da serotonina inclui o
104

tratamento agudo da enxaqueca.

SNA
Simptico (Traco-lombar) Parassimptico (Crnio-sagrado)
-Glndulas sudorparas;
-Msculos cardaco e liso, clulas glandulares,
terminaes nervosas;
-Msculo liso vascular renal;

-Msculos cardaco e liso, clulas glandulares,
terminaes nervosas;

Relaxa os esfncteres; contraco das paredes
(motilidade);
secrees;
Broncoconstrio;
Vasodilatao;
Miose (por contraco do msculo da ris);
Efeitos cronotrpico negativo e inotrpico
negativo;
Favorece a mico;
Ereco.
1 vasos viscerais e da pele, msculo liso da
bexiga e TGI, olho, fgado, rgos genitais
masculinos;
2 neurnios adrenrgicos pr-sinpticos,
msculo liso do TGI, tecido adiposo, rim,
pncreas endcrino, plaquetas;
1 corao e rim;
2 vasos esquelticos, msculo liso da bexiga
e TGI, olho, fgado;
3 tecido adiposo;
M3 glndula sudorpara;
D1 vasos renais; medula supra-renal.
M1 glndulas gstricas;
M2 corao;
M3 msculo liso TGI, brnquios e bexiga,
glndulas salivares, lacrimais e brnquicas, rgos
genitais masculinos, olho;
M4/M5 SNC.
S.N. Somtico
-Msculo esqueltico
105

FRMACOS SISTEMA COLINRGICO
Colinomimticos
Contra-indicaes: asma brnquica; hipertiroidismo; insuficincia coronria; lcera pptica.
Ps-sinpticos
Aco Directa Aco Indirecta (Inibidores da AchE)
Agonistas
muscarnicos
(Parassimpatico
mimticos)

steres de
colina (steres
de colina,
metacolina,
betanecol)

Alcalides
(muscarina,
pilocarpina)
Agonistas
mistos
(Parassimpatic
omimticos)

steres de
colina (Ach,
carbacol)
Carbacol
resistente
AchE

Agonistas
nicotnicos
(estimulant
es
ganglionar
es)

Alcalides
(nicotina,
lobelina)
Reversveis Irreversveis
lcoois
Edrofnio
-Diagnstico de MG;
Organofosfatos
Carbamatos
No
pesticidas
Ecotiopato
-Glaucoma
Pesticidas
Malatio,
Paratio
-Pr-farmacos
Tercirios
Fisiostigm
ina
-
Intoxica
o por
atropina
Quaternrios
Neostigmina/Pirid
ostigmina
-Tratamento de
MG, reteno
urinria

Colinolticos
Contra-indicaes: glaucoma, condies de reteno urinria (HBP), lcera gstrica.
Pr-sinpticos Ps-sinpticos
Bloqueador
da
acetilcolina
-
transferase
Hemicolni
o
Vesamic
ol
Toxina
Botulni
ca

Bloquei
a a
liberta
o de
Ach
Reactivadores da
AchE
Pralidoxima
Diacetilmonoxima
Antagonistas
muscarnicos
(Parassimpaticoltic
os)
Antagonistas
nicotnicos
Alcalides naturais
Atropina
Escopolamina
Bloqueadores
ganglionares
Tetraetilamnio
Hexametnio
Trimetafano
106

Tubocurarina
Derivados sintticos
Aminas tercirias
Pirenzepina
Tropicamida/ciclope
ntolato
Darinfenacina
Aminas quaternrias

Ipratrpio

Glicopirrolato/propa
ntelina
Bloqueadores
neuromusculares
Pancurnio
Atracurnio

FRMACOS SISTEMA ADRENRGICO
Simpaticomimticos
Aco directa (agonistas)
Aco mista (agonista +
libertao de NE)
Aco indirecta (libertao de NE)
No selectivos

Epinefrina

Norepinefrina

Isoprenalina

Dopamina
Selectivos

1-selectivo (fenilefrina,
metoxamina)
2-selectivo (clonidina)
1-selectivo
(dobutamina)
2-selectivo (sabutamol,
terbutalina, ritodrina)
D1-selectivo (fenoldopam)


Efedrina

Anfetamina
Tiramina
Efedrina

Cocana e antidepressivos
tricclicos

Hidrocortisona

Medobemida

Entalcapone e Tolcapone

107

Simpaticolticos
Aco directa (antagonistas) Ps-sinpticos
Aco Indirecta (Pr-sinpticos) diminuem a
libertao de NE
Antagonistas
adrenrgicos
Antagonistas
mistos
Antagonistas
adrenrgicos
No selectivos
Fentolamina
Fenoxibenzamina

1-selectivos
(Prazosina,
Doxozosina,
Terazosina,
Tansulosina)
2-selectivos
(Ioimbina,
Tolazolina)

Labetalol
Carvedilol

No selectivos
(propranolol,
carteolol, nadolol,
pembutolol, timolol)

Selectivos:
1-selectivos
(atenolol, metoprolol,
acebutolol, alprenolol)
2-selectivos
(butoxamina)
-metiltirosina

-metil-DOPA

Reserpina

Guanetidina







108

8. Paratiride e osso
O clcio e o metabolismo sseo:
O osso muito activo, em constante reabsoro em algumas zonas e crescimento
sseo noutras equilbrio dinmico;
Perceber a fisiologia do osso essencial para compreender a osteoporose afecta
tanto o osso cortical como o osso trabecular; tem graves consequncias, quer
sobre o esqueleto axial (com fracturas das vrtebras), quer o grave problema da
fractura do colo do fmur, extremamente debilitante;
Osteoclastos responsveis pela eroso/remodelao ssea;
Osteoblastos derivam do mesnquima e depositam a matriz ssea,
mineralizando-a atravs de vrios processos;
Ostecito clula madura derivada de osteoblasto que parou de secretar matria
orgnica; localiza-se em cavidades/lacunas dentro da matriz ssea. Destas lacunas
formam-se canalculos que se dirigem para outras lacunas. Tm um papel
fundamental na manuteno da integridade da matriz ssea;

Fisiologia do clcio:
Dieta ocidental composio em clcio: 800-1000 mg/dia, supondo uma ingesto
adequada de lacticnios;
A absoro modulada pelo calcitriol (forma activa da vitamina D) e ronda os 300
mg/dia; a secreo de clcio nos sucos digestivos ronda os 150 mg/dia;
A absoro final, que resulta do balano entre absoro e secreo, de 150
mg/dia;
O osso o grande depsito natural de clcio 1 a 2 Kg de clcio no total, mais no
sexo masculino;
O osso est em constante mobilizao mobilizao de rea de cerca de 300 mg
atravs de foras piezoelctricas; Exemplo: se uma pessoa tem tendncia a andar
sempre de lado, o outro lado (onde a pessoa se apoia menos) erodido (sofre a
109

aco dos osteoclastos), enquanto se geram fora piezoelctricas que levam
deposio ssea no lado em que a pessoa se apoia mais;
H uma reestruturao constante mediada pela gravidade e pelas foras
piezoelctricas do osso; isto tem muita importncia em situaes como a
osteoporose, por exemplo;
Regulao dos nveis de clcio interveno de hormonas (entre as quais a
calcitonina e a PTH paratormona). A PTH mais importante a nvel fisiolgico;
Homeostase dos nveis de clcio no plasma muito importante para manter a
contractilidade muscular e a cardaca concentraes muito finamente reguladas;
O clcio tambm 2 mensageiro intracelular, mantido em nveis muito baixos
dentro das clulas;
Existe um sistema muito fino de regulao, mantendo os nveis de Ca
2+
dentro de
limites muito estreitos. Se acima de determinado valor a tiride liberta
calcitonina (pelas clulas parafoliculares) = deposio de clcio no osso; nveis de
clcio (por aporte reduzido, falta de vitamina D ou situaes que levam a
precipitao de clcio) a paratiride liberta PTH = mobilizao de clcio,
aumentando os nveis plasmticos deste, voltando a estabelecer-se a homeostasia;
O rim importante em termos de equilbrio 180 l de filtrado glomerular por dia; a
maioria dos lixos metablicos eliminada; grande parte das substncias
necessrias reabsorvida;
O clcio e o fsforo so parcialmente reabsorvidos de forma bastante regulada;
Dos 9000 mg de clcio filtrados, s cerca de 150 mg que expulso ( quase tudo
reabsorvido); 150 mg de clcio e 150 mg saem balano neutro no equilbrio;
Pode haver um balano positivo em crescimento (crianas, adolescentes), para
permitir o alongamento/incorporao nos ossos; na gravidez, para que a me
tenha um aporte suficiente se no houver uma alimentao adequada pode
haver uma acelerao de osteoporose;
Pode haver um balano negativo no doente acamado (no tem estimulao das
foras piezoelctricas pela gravidade, havendo progressiva desmineralizao
ssea); casos de carncia vitamnica e de clcio; em astronautas, pela ausncia de
gravidade (tm de realizar teraputica para prevenir a osteoporose);
110

Hipercalcmia nveis elevados de clcio no sangue; hipocalcmia nveis
reduzidos de clcio no sangue;

Hipercalcmia
Neoplasias metastizadas nos ossos levam a libertao de clcio; algumas
produzem PTH ou substnias semelhantes, levando activao dos osteoclastos;
Intoxicao por vitamina D ou patologias que activam inapropriadamente a
vitamina D doenas inflamatrias, como a sarcoidose ou a tuberculose pulmonar;
Tratamento: administrar fluidos endovenosos, diurticos que expoliam o clcio,
glicocorticides, calcitonina, bifosfonatos ou mitramicina (citosttico).

Hipocalcmia
Em casos de cirurgia da tiride pode haver remoo acidental das glndulas
paratirodeias (que esto coladas tiride), levando a queda abrupta do clcio no
sangue;
Carncia de clcio e vitamina D;
Certos diurticos (como o furosemida);
Outras substncias podem precipitar o clcio, como o citrato nas transfuses de
sangue;
O clcio pode ser administrado a partir de 2 formas teraputicas: endovenosa (cloreto
e gluconato de clcio) ou oral (carbonato e formas efervescentes).
A administrao endovenosa (sais endovenosos de clcio, de preferncia o cloreto de
clcio) em situaes de emergncia mdica feita em:
-situaes graves de hipercalimia (excesso de K
+
);
-situaes de excesso de magnsio;
111

-intoxicao com medicamentos bloqueadores dos canais de clcio (ex:
nipedipina ou verapamil)

Clcio oral: til para tratar osteoporose (e nveis baixos de clcio) e tambm para
captar no intestino o fsforo; tambm o oxalato em doentes com clculos renais
(com oxalto de clcio), pois o clcio reduz a formao de clculos nesses doentes,
apesar de os mesmos serem constitudos por clcio;
As tiazidas (diurticos) levam reteno de clcio, podendo at ser teis na
osteoporose;
Outros diurticos, os diurticos da ansa de Henle (como o furosemida), levam
expoliao, podendo acentuar a osteoporose ou ser teis quando o paciente tem
nveis de clcio elevados (ex: num cancro metastizado);

Fisiologia do fsforo
O fsforo outro elemento essencial na constituio do osso;
Dieta ocidental cerca de 1 1,5 g/dia de fsforo; absoro um pouco varivel,
dependente de vitamina D; muito abundante nos alimentos lcteos, carne e peixe;
Excreo quase totalmente renal, modulada pela PTH (reabsoro);
A FGF-23 (hormona) leva a que o fsforo seja expelido;
essencial para os cidos nucleicos, para os processos energticos e muitos 2s
mensageiros;

Hipofosfatmia
Sempre que h crescimento celular h incorporao de fsforo, o que pode
drasticamente os nveis extra-celulares de fsforo; ex: quando um doente
realimentado aps muito tempo sem comer (como aps uma cirurgia), se no lhe
fornecermos fsforo, pode haver uma diminuio muito acentuada do mesmo,
causando arritmias, hemlises e problemas musculares mais frequente em
doentes alcolicos, diabticos em cetoacidose; tpico de doentes em prises, em
112

greve de fome; quando realimentaram os doentes dos campos de concentrao
nazis, houve vrias pessoas a morrer com arritmias aps a realimentao,
possivelmente devido a baixa de fsforo e de potssio;

Teraputica: em casos muito graves pode administrar-se fosfato monossdico ou
glicose-1-fosfato por via endovenosa. Habitualmente do-se lacticnios muito ricos
em fsforo, melhor tolerados que os sais de fsforo (estes geralmente causam
diarreia). O leite a melhor fonte oral, geralmente bem tolerada.

Hiperfosfatmia
Quase sempre relacionada com a no excreo de fsforo em doentes com
insuficincia renal crnica;
Pode ser causada por uma destruio muscular extensa (rabdomilise), traumtica
(ex: soterramento num terramoto) ou medicamentosa (ex: sinvastatina);
Medicamentos para o colesterol, como as estatinas, lovastatina ou sinvastatina,
podem causar destruio muscular libertao de fsforo (rabdomilise);
Certos laxantes (no muito usados em Portugal) podem conter fsforo e causar
hiperfosfatmia, geralmente associados a alguma insuficincia renal;
Na insuficincia renal o rim perde capacidade de filtrao glomerular e h limites
do que consegue excretar; vai ter mais dificuldade em excretar o fsforo em
excesso, e isso leva a um fsforo, que precipita o clcio, causando uma clcio
ionizado; isto leva a estmulos para libertao da PTH = reabsoro tubular de
fsforo, a sua eliminao; h um feedback negativo mas custa de o turnover
sseo, o que leva osteodistrofia renal; o fsforo plasmtico libertao de FGF-
23, que reduz a reabsoro de fsforo, a sua excreo renal; o FGF-23
hidroxilao renal da vitamina D, contribuindo para o hiperparatiroidismo e a
osteodistrofia renal;

Teraputica: limitar o consumo de alimentos mais ricos em fsforo, como o leite e
derivados; usando quelantes ou captadores intestinais, como o carbonato de clcio,
hidrxido de alumnio e sefelamer (resina), e ainda o carbonato de lantnio.
113

Factores que influenciam a massa ssea:
Actividade fsica e metablica;
Massa corporal;
Clcio;
Hereditariedade;
Hormonas as mais importantes so a PTH e o calcitriol (forma activa da vitamina
D).
Vitamina D
Colesterol 7-dehidrocolesterol (no intestino) vitamina D3 ou colecalciferol (pela aco UV;
este pode tambm ser ingerido, sobretudo no leite suplementado);

O ergocalciferol (vitamina D2) de origem vegetal, com aco semelhante;

Ambas as formas tm que ser hidroxiladas para estar activas hidroxiladas na posio 25 no
fgado e na posio 1 no rim, formando o 1,25-diidroxicalciferol ou calcitriol;

Em doentes cujos rins no funcionam: d-se o prprio calcitriol (activo) ou d-se 1 vitamina D3
ou 1-hidroxcalciferol, que hidroxilado na posio 25 no fgado e origina calcitriol; no adianta
dar a vitamina inactiva;
A carncia de vitamina D3 um dos aspectos mais importantes que leva doena ssea nestes
doentes;

A forma activa da vitamina D actua:
No intestino - absoro de clcio e fsforo;
No rim - reabsoro de clcio e fsforo;
No osso - mineralizao;
Na paratiride feedback negativo de libertao de PTH;
No msculo alguma importncia no fluxo de clcio nos micitos;

O calcitriol parece ser um modulador do efeito do sistema renina-angiotensina; pessoas com
114

baixo nvel de vitamina D3 + hipertenso (tem a ver com a exposio solar); a hipertenso
muito mais frequente quando nos afastamos do Equador, provavelmente porque as pessoas
que moram nas regies tropicais tm maior exposio solar (hiptese ainda no provada)
produo de vitamina D HTA; papel da vitamina ainda mal definido na inflamao e no
sistema imunolgico;
Medio do nvel sanguneo de 25 (OH)D deve ser >20-25 ng/ml;
Teraputica com vitamina D: muito improvvel gerar-se toxicidade com colecalciferol ou
ergocalciferol (a sua hidroxilao um processo muito bem controlado a nvel heptico e a nvel
renal); se um paciente toma 1,25 (forma activa) importante haver monitorizao corre o
risco de desenvolver toxicidade;
Hipercalcmia crnica pode associar-se a calcificaes;

Deficincia de vitamina D:
-raquitismo (at ao final do crescimento);
-osteomalcia (adultos) por deficincia ou por drogas (ex: antiepilticos);
-outras situaes clnicas.

A deficincia de vitamina D tem sido associada a inmeras situaes, desde estados de dor
crnica, como a fibromialgia, at uma maior propenso a neoplasias. No est provada a sua
associao ou uma inequvoca melhoria com a suplementao, embora a normalizao de nveis
tambm no parea ter qualquer contraindicao.

PTH
Glndulas paratiroideias geralmente 4 (por vezes h outras ectpicas) produzem a PTH;
O maior estmulo para a sua libertao so baixos nveis de clcio;

PTH liga-se aos osteoblastos que passam a expressar ligando para os receptores RANK dos
precursores de osteoclastos; isto transforma os precursores em osteoclastos activos;
Este sistema RANK pode ser bloqueado hoje em dia com anticorpos monoclonais;
115

Calcitriol produo de PTH; absoro de clcio, podendo causar hipercalcmia grave; pode
causar tambm hiperfosfatmia; algumas formas de vitamina D menos activas levam a menor
absoro de clcio no intestino, como o paricalcitol;

Hiperparatiroidismo pode estar associado a insuficincia renal, o que mais frequente o
aumento de PTH estimulado pelo [fsforo] e pela vitamina D e da [clcio] hiperplasia da
glndulas paratiroideias;
Frmacos como os calcimimticos evitam alguns dos problemas (desequilbrio fsforo/clcio em
doentes com insuficincia renal, que leva a calcificaes em tecidos moles, vasos e vlvulas
cardacas); estes frmacos potenciam a travagem na produo de PTH. Exemplo: cinacalcet
altera o receptor do clcio na paratiroideia, alterando a percepo da concentrao de clcio a
clula pensa que existe mais clcio, quando o seu nvel est normal, travando o excesso de PTH.
Muito importante em doentes com insuficincia renal.

Na glndula paratiroideia existem receptores de clcio (sensveis aos nveis de clcio): elevados
nveis de clcio produo de PTH; em insuficientes renais isto est alterado, a sensibilidade
ao clcio est diminuda, produzindo-se mais PTH;
Quando h pouco clcio pouca activao secreo de PTH; h proliferao na
paratiroideia, tornando-se esta autnoma, com um nr muito elevado de clulas adenomatosas;

Hormonas secundariamente envolvidas na fisiologia do clcio e do osso:
Calcitonina s parece ter importncia quando existe hipercalcmia, em que
libertada para nveis de clcio;
Glicocorticides administrados em grandes doses, influncia osteroportica;
Hormonas sexuais importantes, sobretudo os estrognios a sua carncia leva a
osteoporose acelerada nas mulheres (perda significativa de massa ssea no
perodo ps-menopausa);
Hormonas tiroideias papel importante;
FGF-23 - excreo de fsforo; trava a activao da vitamina D. Poder ter
importncia em certos tumores que libertam essa substncia e levam a uma
drstica do fsforo no organismo, podendo ter efeito por essa via.
116

Doena ssea na insuficincia renal mltiplas causas:
-Hiperfosfatmia e hipocalcmia;
-Deficincia de vitamina D activa;
-Hiperparatiroidismo;
-Doena adinmica ssea/excesso de alumnio;
-Osteoporose de medicaes prvias;
-Diminuio de actividade fsica ()

A PTH recombinante pode estimular o metabolismo e deposio sseos (aumenta o
turn over sseo.

Osteoporose
Uma das doenas mais prevalentes em todo o mundo;
Preveno: essencialmente dieta rica em clcio e fsforo;
No se d flor terapeuticamente, pois em doses teraputicas, apesar de massa
ssea, n de fracturas;
O exerccio fsico fundamental no estabelecimento/manuteno da massa ssea;
A massa ssea aumenta at cerca dos 20 e poucos anos, diminuindo depois til
atingir um patamar razovel de massa ssea, sendo essencial tentar preserv-la ara
o resto da vida; a fora da gravidade essencial para esta incorporao e
manuteno em doentes acamados e na ausncia de gravidade (astronautas) h
uma desmineralizao acelerada;
Teraputica: suplementao de clcio (~1g/dia) com ou sem vitamina D
controversa - massa ssea e nr de fracturas, mas poder, eventualmente,
calcificao vascular; tiazidas diurticos (teraputica da HTA), com efeito
protector no osso (deteno de clcio); utilizao de calcitonina um pouco
controversa til sobretudo quando h dores sseas e na doena de Paget
117

(doena de hiperfuncionamento osteoclstico); a controvrsia deve-se ao facto de
os resultados a longo a prazo no serem to convincentes e de parecer aumentar a
incidncia de neoplasias em certos casos; utilizao de hormonas sexuais
(sobretudo aps a menopausa) risco de neoplasias uterina e mamria e pode
risco cardiovascular (reduz o nr de fracturas mas pode ter efeitos secundrios
muito graves) raloxifeno (anlogo dos estrognios; tem aco anti-estrognica ao
nvel da mama, risco de cancro da mama; porm, pode risco cancro no tero;
um dos frmacos mais teis no tratamento da osteoporose); bifosfonatos - inibem
a aco osteoclstica; exemplos: panidronato, risendronato, alendronato,
ibandronato e cido zolendrnico; maioritariamente administrados por via oral
(risendronato e alendronato); alguns podem ser administrados por via IV (os outros
3); tm biodisponibilidade muito reduzida (so muito pouco absorvidos) devem
ser tomados em jejum e com muita gua, o doente no se pode deitar a seguir
(perigo de refluxo para o esfago esofagite grave); efeitos secundrios
frequentes: azia, dor epigstrica, esofagite ou gastrite, lcera gstrica; efeitos
secundrios muito graves, mas raros: osteonecrose da maxila, glomerulopatias
colapsantes, arritmias, fracturas atpicas;
Novidades farmacolgicas: ranelato de estrncio (reabsoro ssea;
osteognese), teriparatide ou 1-34 PTH (osteognese mas muito dispendioso,
tem de ser administrado por via parentrica e os seus efeitos a longo prazo no so
muito bem conhecidos);
Denosumab: anticorpo monoclonal anti-RANKL usado sobretudo em metstases
sseas; preo muito elevado; por vezes pode ser administrada 1 dose de 6 em 6
meses para prevenir a osteoporose.






118

9. Farmacologia das Hormonas Sexuais

Funo das gnadas em grande parte controlada pelo eixo hipotlamo-hipfise;
Hipotlamo segrega GnRH (gonadorrelina) transportada pelo sistema porta
hipfise anterior segrega FSH e LH;
FSH crescimento folicular, produo de estrognios;
LH ovulao e transformao do folculo roto em corpo amarelo/lteo;
Os estrognios e a progesterona (hormonas gonadais) exercem retro-efeitos sobre
o eixo hipotlamo-hipfise;
1 fase do ciclo menstrual: secreo de estradiol por parte das gnadas;
2 fase: predomina a produo de progesterona;
Antes da metade do ciclo h 1 pico de estrognios produzido pelos folculos que se
desenvolveram por aco da FSH; pensa-se que isto que desencadeia o desvio de
secreo de gonadotrofinas no sentido de existir um pico de LH, responsvel pela
ovulao;
Secreo de GnRH modo pulstil s desta forma a hormona exerce efeitos
estimulantes; uma perfuso contnua de GnRH leva a inibio da secreo de LH e
FSH;
Fazer uma castrao qumica (inibio da secreo de gonadotrofinas) para
tratamento de tumores hormono-dependentes, como o tumor da prstata
utilizao de anlogos estveis de GnRH (porque a GnRH tem normalmente uma
semi-vida muito breve), funcionando como se fosse feita uma estimulao
contnua melhorias do quadro clnico;
Em situaes de endometriose (existncia de endomtrio fora do local fisiolgico,
o que pode trazer complicaes conforme o local) tambm comum a realizao
da tcnica da castrao qumica vrios anlogos no mercado;
Anlogos da GnRH: decapeptil, leuprolide, buserelina, nafarelina, goserelina,
desforelina, histrelina; so polipptidos obtidos por substituio dos a.a. 6 e 10 na
composio da GnRH; inibem a secreo de LH e FSH, fazendo em 1 lugar uma
estimulao transitria; tratamento de cancro da prstata, endometriose, ovrio
poliqustico.
119

Tumor da prstata elevada apetncia para originar metstases sseas; so mais
problemticas na coluna vertebral; a metstase, ao crescer para o canal, pode
seccionar a espinal medula, o que pode agravar subitamente o quadro neurolgico
do doente. Assim, num doente em que se suspeite da existncia de metstases na
coluna, conveniente fazer um tratamento com estrognios antes de se iniciar a
teraputica com anlogos de GnRH, para evitar o crescimento inicial que pode
surgir nesses tumores;
Antagonistas da GnRH: ganirelix, cetrorelix, abarelix, degarelix; teraputica do
cancro da prstata, infertilidade; sem estimulao inicial; no tratamento da
infertilidade podem inibir excessivamente a estereidognese e comprometer o
desenvolvimento folicular;
Podem usar-se as prprias hormonas hipofisrias com finalidades distintas;
A partir da menopausa urina da mulher com grande quantidade de
gonadotrofinas (dada a carncia de estrognios e progestagnios) a hipfise est
mais activa na produo destas hormonas;
Principal utilidade teraputica destas hormonas tratamento de hipogonadismo e
induo da ovulao;
Gonadotrofinas hipofisrias:
-Menotropinas (menopausa) FSH-like e LH-like
-hCG
-Formas recombinantes
-Clomifeno
Clomifeno induz a ovulao; agonista parcial dos receptores de estrognios; tem
menor eficcia do que o agonista total; quando administrado, as hormonas
sexuais no so capazes de exercer retro-efeito no eixo hipotlamo-hipfise,
levando a um secreo de LH (pelo bloqueio dos receptores no eixo hipotlamo-
hipfise); provavelmente o mais utilizado na induo da ovulao para tratar
infertilidade;
As menotrofinas so as mais utilizadas no hipogonadismo de causa hipofisria;
Tratamentos de infertilidade gravidez gemelar implicaes financeiras e
elevada morbilidade que afecta estas crianas;
120

Tcnicas de fertilizao in vitro permitem controlar melhor o n de vulos a
implantar. No usando esta tcnica, se o ovrio libertar 4 ou 5 vulos por ciclo,
surgiro 4 ou 5 zigotos. Actualmente dada preferncia fertilizao in vitro; a
opinio do paciente tem que ser tida em conta, claro;
Hormonas esterides, corticides e sexuais: passos biossintticos comuns, tendo
todas como precursor o colesterol; a glndula supra-renal tambm produz
hormonas sexuais;
A aromatase existente no tecido adiposo transforma a hormona masculina na
feminina; existe tambm no fgado e no SNC;
A supra-renal produz 5% da testosterona no homem;
Estradiol plasmtico no homem = ao da mulher no incio da fase folicular;
Os estrognios (como todas as hormonas esterides) actuam ao nvel de
receptores no citoplasma que migram para o ncleo, onde alteram a expresso
gnica, induzindo a sntese de determinadas protenas. O tempo de latncia destes
frmacos grande, na maioria dos seus efeitos. Tm efeito prolongado,
justificando a dificuldade que h em detectar na urina dos atletas a sua existncia
(para melhorar o desempenho fsico);
O dopping no inclui apenas estimulantes; inclui a utilizao destas hormonas,
sobretudo das masculinas, para aumentar a massa muscular; no entanto, isto pode
aumentar tambm a mortalidade do atleta, sobretudo no halterofilismo (esto
aqui descritas taxas de mortalidade mais elevadas); este esforo fsico pode ser
considerado muito pouco saudvel, pois o atleta, durante o levantamento dos
pesos, respira mal realiza uma manobra de Valsalva com implicaes
respiratrias e hemodinmicas que no so saudveis para o aparelho
cardiovascular;
Existem receptores para os estrognios ao nvel das membranas que justificam
alguns efeitos rpidos dos estrognios/corticosteroides permite compreender o
cio, descrito nos animais, que surge rapidamente aps a administrao destes
frmacos;
H estudos que revelam a existncia de receptores para os estrognios ao nvel das
sinapses do SNC;
121

Efeitos provocados pelos estrognios:
-Diferenciao sexual desenvolvimento piloso, papel trfico muito importante no
tracto genital (vagina e tero) na ausncia de estrognios existem vrios efeitos
nestes rgos; excesso de estrognios pode causar uma hiperplasia que pode
ocasionar hemorragias caso das hemorragias disfuncionais; antes de classificar
qualquer hemorragia anormal numa mulher necessrio descartar a possibilidade de
cancro estudos antes de teraputica hormonal; caracteres sexuais secundrios e
aumento da libido;
-Aumento da sntese de receptores de progesterona;
-A nvel sseo preveno da osteoporose (diminuem a reabsoro ssea);
-No sangue aumentam a sntese de factores de coagulao; antitrombina. Efeitos
benficos nas LDL e HDL (efeitos positivos a nvel cardiovascular maior proteco
antes da menopausa);

Vrios artigos falam sobre os efeitos dos estrognios a nvel cardiovascular.
Estudos retrospectivos;
Actualmente, as estatsticas de que as mulheres at menopausa sofrem menos de
acidentes coronrios esto a alterar-se isto pode ter origem no facto de as mulheres
fumarem mais agora, nas maiores condies de stress a que esto sujeitas
(desempenham tarefas que antes s se destinavam a homens); porm, os homens
continuam a sofrer de um maior n de enfartes;
Vrios pontos de vista em relao ao efeito protector dos estrognios a nvel
cardiovascular;

Utilizaes clnicas dos estrognios:
Hipogonadismo;
122

Teraputica substitutiva ps-menopusica muito aconselhada a mulheres
com elevado risco de osteoporose (histria familiar, vida sedentria). Para a
teraputica de afrontamentos justifica-se a utilizao de estrognios quando os
fenmenos so muito intensos (mesma lgica teraputica para a vaginite
atrfica);
Em casos de acne muito grave podem existir vantagens na utilizao de
estrognios, pois o acne resulta de um predomnio da secreo de
progesterona o balano hormonal poder solucionar o problema;
Contracepo maior utilizao dos estrognios;
No aconselhvel para a proteco cardiovascular, partida.

Efeitos adversos dos estrognios: hemorragias, nuseas, vmitos, risco de neoplasia
da mama, risco de neoplasia do endomtrio (se tiver progesterona o risco diminui
muito), risco tromboemblico (estrognios semi-sintticos);

Receptores de estrognios no so todos iguais; essencialmente 2 tipos (por
diversos tecidos), sobre os quais os frmacos podem actuar (clomifeno, tamoxifeno,
raloxifeno). Estes compostos aumentam o risco de tromboembolismo; agravam os
afrontamentos no climatrio; todos parecem ter efeitos positivos quanto massa
ssea;
Tamoxifeno frmaco padro em relao ao tratamento do cancro da mama; o
raloxifeno tambm diminui a incidncia;
Raloxifeno diminui incidncia do cancro do endomtrio;

Mama muito rica em aromatase (no tecido adiposo). Nas mulheres ps-
menopusicas existe uma correlao positiva entre a obesidade e o cancro da mama;
123

Mulheres que sofrem alteraes da 7- hidroxilase tm nveis sricos de estrognios
mais elevados, embora no tenham aumento da incidncia de cancro da mama;
Mulheres que tm expresso da aromatase risco de cancro da mama;

Compostos inibidores da aco da aromatase ptimos resultados no tratamento do
cancro da mama;

Contra-indicaes estrognios:
Hemorragias no-diagnosticadas;
Neoplasias hormono-dependentes;
Trombo-embolismo;
Patologia cardiovascular;
Doenas hepticas;
Crianas (risco de paragem de crescimento).

Progestagnios:
Papel menos importante do que os estrognios;
Aco sequencial em relao aos estrognios;
Originam alteraes no sentido secretrio do tero e da mama;
Tornam o muco do colo uterino mais espesso (desfavorvel migrao dos
espermatozides);
Aumentam a T basal do organismo;
Depressores do SNC maior sensibilidade das grvidas a frmacos depressores
(como as benzodiazepinas ou opiceos);
Utilizaes teraputicas: supresso ovrica prolongada, no caso de
endometriose (efeitos retro-negativos na secreo de gonadotrofinas);
contracepo (nas plulas, frequentemente associados aos estrognios);
124

teraputica substitutiva (hipogonadismo); testar a secreo de estrognios (os
efeitos da progesterona s surgem aps a impregnao dos estrognios);

Algumas patologias tumorais parecem beneficiar da aco dos estrognios,
nomeadamente o cancro colo-rectal.

Hormonas gonadais masculinas:
Efeitos fisiolgicos dos andrognios: desenvolvimento de caracteres sexuais
primrios e secundrios, alteraes no comportamento (agressividade primatas,
castrao leva a diminuio do desejo sexual), aumento da secreo de sebo
acne, fgado - sntese de factores de coagulao, HDL e LDL, hematopoiese
(eritropoietina), reteno de azoto, massa muscular, peso, densidade ssea;
Esterides anabolizantes; todos os anabolizantes tm efeitos andrognicos;
Biossntese dos esterides na supra-renal.










125

10. Corticosterides

Hormonas esterides produzidas nas glndulas supra-renais;
Glicocorticides (como o cortisol) e mineralocorticides (como a aldosterona);

Glicocorticides
Aco curta ou mdia (t 8-12h) Aco intermdia (t 12-36h) Aco longa (t 36-72h)
Cortisol (natural)
Prednisolona (pr-frmaco) e
prednisona 1 escolha para
efeitos anti-inflamatrios e
imunossupresso
Betametasona
Hidrocortisona (sinttico)
Triacinolona mais txica que
outros corticides
Dexametasona
Cortisona pouco utilizada devido
ao efeito mineralocorticide


Efeitos tardios e prolongados dos glicocorticides:
-Lipoflicos difuso passiva para o interior da clula;
-Interagem com os receptores citoplasmticos acoplados a Hsp90 dissociao do
homodmero das protenas de choque trmico ---- transcrio e genes;
Efeitos imediatos e rpidos SNC:
-Interaco com receptores de membrana;

Efeitos metablicos:
-gliconeognese e captao de glicose hiperglicmia libertao de
insulina lipognese (tronco)
-Liplise (membros) cidos gordos e glicerol circulantes redistribuio de
gordura: nos membros e no tronco/face;
-catabolismo proteico e sntese proteica massa muscular;

Outros efeitos:
126

-absoro de clcio --- osteopenia e osteoporose;
-Estimulam sntese de calcitriol no rim;
-Bloqueio das cartilagens de conjugao crianas ---- paragem de crescimento;
-Efeito mineralocorticide ---- aumenta reabsoro de sdio --- aumenta PA;
-SNC: feedback negativo (ACTH, TSH e FSH e dos glicocorticides endgenos) +
insnias, euforia, depresso, psicose;
-Pulmonar: estimula a sntese de surfactante;
-GI: estimula a secreo de HCl e pepsina --- risco de lcera pptica;
-expresso de receptores adrenrgicos vasculares ---- constrio vascular e HTA;
-Inibe os fibroblastos ---- colagnio --- pele fina

Efeitos anti-inflamatrios


Clnica: utilizados para diagnstico e tratamento de distrbios da funo supra-
renal, estimulao da maturao pulmonar do feto (partos pr-termo)
administrar betametaxona; doenas alrgicas (asma), colagenoses (LES e AR),
doenas inflamatrias intestinais, condies inflamatrias (ossos e articulaes),
leses SN com edema cerebral.












127

11. Anti-inflamatrios
AINES Anti-inflamatrios No Esterides
Inibidor no-selectivo da Cox
Frmaco caracterstico a aspirina;
as prostaglandinas;
Anti-inflamatrio + analgsico + antipirtico + anti-agregante;
Todos os AINES so cidos orgnicos fracos (excepto a nebumetona);
Boa absoro;
Metabolismo heptico;
Excreo renal e biliar (menor);
Elevada ligao a protenas plasmticas;
Irritao gstrica + hepatotoxicidade + renal.
SALICILATOS
cido Acetilsaliclico aspirina
Intoxicao: salicilismo; vmitos+hipoacusia+zumbido+tonturas+cefaleias
Desacoplamento da fosforilao oxidativa (aumenta CO2)
Hipertermia (febre)
Hiperpneia + hiperventilao (alcalose respiratria)
Acidose metablica compensatria (excreo bicarbonato)
Depresso do centro respiratrio (acidose no compensada)
Insuficincia renal+respiratria
Boa absoro GI;
Convertido em cido saliclico (salicilato) e cido actico por esterase no estmago;
Atravessa barreira placentria risco para o feto;
Metabolizao heptica limitada risco de intoxicao em doses elevadas;
Excreo renal (com o pH alcalino);
Inibidor irreversvel da Cox;
Anti-agregante;
Em doses altas tem efeito uricosrico;
Em doses reduzidas efeito uricosttico;
128

Efeitos adversos: nuseas, vmitos, hemorragia GI; hepatoxicidade; nefrotoxicidade; broncospasmo;
hipersensibilidade; intoxicao: salicilismo; diminui a hemostasia; sndrome de Reye em crianas;
Uso clnico: situaes inflamatrias agudas (500 mg), preveno de doenas cardiovasculares
trombticas, preveno de cancro do clon;
Contra-indicaes: lcera pptica, doena heptica crnica, crianas com menos de 12 anos (S. Reye),
doena renal crnica, asma, hemofilia, 3 trimestre da gravidez;
Tratamento da intoxicao: lavagem gstrica + carvo activado + alcalinizao da urina (bicarbonato);
Interaces farmacolgicas: probenecid (uricosrico) aumenta o tempo de semi-vida da aspirina,
pois impede a sua excreo renal perigo de intoxicao; varfarina (anticoagulante) hemorragias
(efeito anti-agregante); antidiabticos; diminui a actividade da ACE;
Salicilatos no-acetilados (magnsio e sdio) diflunisal
Inibidor menos potente da Cox;
Menor efeito analgsico;
Sem efeito anti-agregante;
Menor risco de hemorragia GI;
Menor risco de broncospasmo;
Uso clnico: asma, hemorragias (GI);
DERIVADOS DO CIDO PROPINICO
99% de ligao a protenas;
Extenso metabolismo heptico;
Excreo renal;
Inibidor reversvel da Cox no-selectivo;
Efeitos adversos dos AINEs
Ibuprofeno analgsico, anti-inflamatrio, antipirtico, anti-agregante; menor risco de irritao GI,
efeitos adversos renais, hematolgicos (raros): anemia aplsica, erupo cutnea e zumbido, cefaleias;
frmaco de escolha em situaes inflamatrias agudas (menos efeitos adversos do que a aspirina);
interage com a aspirina diminui o efeito anti-inflamatrio e anti-agregante;

Cetoprofeno Inibe tambm lipooxigenase (LOX); maior risco GI, comparativamente ao ibuprofeno e
naproxeno; interage com o probenecid (este aumenta a sua semi-vida);

129

Naproxeno aco mais prolongada que ibuprofeno; mais potente que ibuprofeno; maior risco GI do que
ibuprofeno; usado na inflamao crnica: 2xdia;

Oxaprozina administrao diria; tambm tem efeito uricosrico; uso clnico: inflamao crnica e gota
aguda;
DERIVADOS DO HETEROARIL ACTICO
Metabolismo heptico + elevada ligao a protenas (99%);
Diclofenac biodisponibilidade 30-70% (1 passagem); excreo biliar e renal; inibidor reversvel da Cox
(mais selectivo para Cox-2); pouco efeito anti-agregante; efeitos adversos: GI, elevao das transaminases,
no usar como alternativa aos Coxibes em doentes com risco cardiovascular; uso clnico: patologias
inflamatrias crnicas e agudas; conjugado com misoprostol; pouca interaco com aspirina;

Tolmetina (cetorolaco) No usar na gota;
DERIVADOS DO CIDO INDOL ACTICO
90-99% de ligao a protenas;
Metabolismo heptico;
Indometacina inibidor no selectivo da Cox e Fosfolipases A e C; diminui a migrao dos PMNs; efeitos adversos:
GI, SNC, trombocitopenia e anemia aplsica, aumento da reteno de sdio e gua nos rins; uso clnico: gota aguda;
o probenecid aumenta a semi-vida da indometacina; a indometacina diminui efeito da furosemida e tiazdicos e dos
inibidores de ACE;

Etodolaco (mais selectivo para Cox-2) inibidor reversvel da Cox (mais selectivo para Cox-2); menor risco de efeitos
GI;
DERVADOS DO CIDO ENLICO (OXICAMs)
Inibidor reversvel da Cox (mais selectivo para Cox-2);
99% ligao a protenas plasmticas;
Piroxicam Metabolizao heptica; elevado risco de lcera GI quando comparado com outros AINEs, zumbido e
erupes cutneas; uso clnico: inflamao crnica (AR e osteoartrite); no usar como alternativa aos coxibes em
doentes com risco cardiovascular;
Meloxicam (+ para Cox-2) metabolizao heptica; menor risco de lcera GI comparado com piroxicam; uso
clnico: inflamao crnica (AR e osteoartrite); no usar como alternativa aos coxibes em doentes com risco
cardiovascular
Acetaminofeno (paracetamol):
130

-Intoxicao: hepatotxico e nefrotxico;
-Sintomas: nuseas+vmitos+anorexia+hepatomeglia+insuficincia renal+encefalopatia heptica
-Tratamento: lavagem gstrica + carvo activado; compostos sulfidrilos (actetilcistena)

-95% de metabolizao heptica;
-Inibidor fraco da Cox-1/2 e Cox-3;
-Analgsico, antipirtico, sem efeito anti-inflamatrio, menor efeito anti-agregante (sem efeito protector de
doenas cardiovasculares); no afecta uricmia;
-Menores efeitos GI; menor broncospasmo (em relao aspirina);
-Doses maiores: efeitos no SNS; doses txicas: hepatotxico e nefrotxico;
-Uso clnico: dor leve a moderada sem necessidade de efeito anti-inflamatrio (mialgias, osteoartrose, cefaleias);
coadjuvante para analgesia em situaes inflamatrias; doentes com hipersensibilidade aspirina; doentes
hemoflicos, com lcera pptica, com broncospasmo e crianas (prefervel aspirina);
-Interaces farmacolgicas: o lcool aumenta a toxicidade do paracetamol, pois induz CYP450; contra-indicado na
doena heptica crnica (toxicidade);

Inibidores selectivos da Cox-2
COXIBES:
Elevada ligao a protenas;
Valdecoxibe e rofecoxibe foram retirados do mercado devido ao aumento da incidncia de doenas
cardiovasculares e Sndrome de Steven-Jonhson (valdecoxibe)

Celocoxibe menos selectivo;
Eterocoxibe mais selectivo;

Anti-inflamatrios, analgsicos, antipirticos, sem efeito anti-agregante;
Menor risco de distrbios e hemorragia GI; risco renal; sem efeito protector das doenas
cardiovasculares; incidncia de doenas cardiovasculares;
Uso clnico: inflamao e dor crnica (AR e osteoartrite);
Contra-indicaes: doentes cardiovasculares;
Interage com medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP2C9 (varfarina) e CYP2D6;

131

Autacides so hormonas locais (formao, metabolizao, catabolizao e
actuao localmente):
Serotonina
Melatonina
Histamina
Eicosanides prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos
Citocinas

O problema de muitos destes frmacos que tm mltiplos locais de aco (em
especial a serotonina e a histamina) leva a que no sejam usados em termos
teraputicos. Na maioria dos casos procura-se bloquear os efeitos destas substncias.

Serotonina (ou enteramina)
5-hidroxitriptamina nome qumico da serotonina
Biossntese a partir do aminocido L-triptofano;
Distribuio: >90% - clulas enterocromafins do tubo digestivo (Sndrome
carcinide manifestao do tumor carcinide); plaquetas no sintetizam (s
transportam); tronco cerebral ncleo da rafe; crebro (regulando o humor, o
sono, o apetite, o comportamento sexual, a regulao da T e PA, a percepo da
dor e o vmito);
Estes efeitos fazem com que este frmaco no seja utilizado para administrao
bloqueia-se a sua aco;
Parece estar envolvida tambm na depresso, ansiedade e enxaqueca;
Nos vasos, quando libertada pelas plaquetas vai agrega-las atravs da aco
sobre os receptores 5-HT
2A
. Provoca tambm vasoconstrio - hemostase e
ocluso vascular;
Efeito na PA sob a forma de resposta trifsica;
Tambm responsvel (atravs de outros receptores) pela libertao endotelial
de NO vasodilatao; em caso de leso h constrio dos vasos coronrios;
No ser humano um vasoconstritor poderoso, excepto no corao e no msculo
esqueltico (provoca vasodilatao).
132

inactivada (metabolizada) por:
1: MAO (monoaminoxidase);
2: uma aldedodesidrogenase;
Receptores;
Manipulao farmacolgica da 5-HT nos tecidos:
-triptofano na dieta - 5-HT cerebral
-Inibidor da triptofano hidroxilase p-clorofenilalanina(irreversvel)
-Libertao de 5-HT (plaquetas e neurnios) cloroanfetamina, fenfluramina,
dexfluramina (apetite)
-Inibio do re-uptake pr-sinptico fluoxetina, sibutramina
-Degenerao dos neurnios 5-HT 5,7-dihidroxitriptamina
Influncia local da 5-HT plaquetar;
Agonistas dos receptores da 5-HT;
Tumores carcinides produzem serotonina; ao medirmos a quantidade de
metabolito (L-5-hidroxindol cido actico) excretada na urina sabemos a
quantidade de serotonina que est no organismo.
Melatonina
Derivado da serotonina;
Da glndula pineal produzida e libertada noite; inibida pela luz ambiental;
Esta substncia tomada para prolongar o sono, principalmente em pessoas que
viajam, para evitar o jet-leg;
Receptores MT
1
e MT
2
ncleo supraquiasmtico do hipotlamo; MT
1

sonolncia; MT
2
sincronizao do relgio circadiano biolgico;
Ramelteon agonista MT
1
e MT
2
;
<eficcia que as benzodiazepinas na insnia (as benzodiazepinas so mais
indicadas para prolongar o sono);
prolactina
Histamina
Biossntese descarboxilao da L-histidina;
Importante para pessoas com rinite alrgica, que tomam anti-histamnicos, e
para pessoas com problemas gstricos, que tomam antagonistas dos receptores
133

H
2
;
Armazenamento mastcitos, basfilos, clulas enterocromafins-like do
estmago clulas parietais, neurnios regulao do peso e T, despertar;
Libertao reaco imunolgica (controlo por feedback negativo H2;
vasodilatao, leakage dos mediadores plasmticos; quimiotaxia das clulas
inflamatrias;
Frmacos que provocam a libertao da histamina: morfina, tubocurarina,
succinilcolina, meios de contraste;
Neoplasias em que quantidade de histamina em circulao mastocitose
sistmica, urticria pigmentosa, carcinide gstrico, leucemia mielognica;
Actua no controlo da intensidade da reaco alrgica na pele e no sangue, mas
no no pulmo;
Receptores de histamina (4) H
1
, H
2
, H
3
, H
4
;
Apenas o H
1
e o H
2
tm grande importncia em termos teraputicos;
Actividade da histamina: vasodilatao (H1, H2), aumento da permeabilidade
capilar (H1, H2), prurido terminaes sensitivas da pele (H1), PA,
cronotropismo e inotropismo (H2), contraco do msculo liso: leon, brnquio,
tero (H1), secrees gstricas cidas (H2), nasais e brnquicas, estimulao da
medula supra-renal (em altas concentraes) (H1), SNC (H3) - acetilcolina,
aminas
Antagonistas da histamina: adrenalina (antagonista fisiolgico mais adequado
para tratar choque anafiltico); inibidores de libertao (cromoglicato,
nedocromil, agonistas adrenrgicos 2);antagonistas dos receptores H
1
e H
2
;

Anti-histamnicos H
1
:
-1 gerao buclizina, ciproheptadina (aumenta o apetite), difenidramina (anti-
colinrgica, antiparkinsoniana), dimenidrato, doxilamina (usada nos enjoos da
gravidez), prometazina;
-2 gerao (no sedativos) acrivastina, cetirizina, fenoxifenadina,
desloratadina;
Indicaes teraputicas: rinite alrgica, urticria, dermatite atpica, febre dos
134

fenos, enjoo de movimento, alteraes vestibulares;
Efeitos adversos: sedao, efeitos anti-muscarnicos, excitao e convulses
(particularmente em crianas), reaces alrgicas; por via oral: hipotenso
postural, com prolongamento do intervalo QT, a torsades de pointes e
fibrilhao ventricular associada














135

12. Antigotosos
Gota doena metablica familiar caracterizada por uma manifestao clnica de
hiperuricmia que resulta da deposio de cristais de cido rico ao nvel das
articulaes, originando a um processo de inflamao (episdios de artrite aguda) na
regio em causa. Causa dores muito intensas.
A manifestao mais frequente de gota a podagra inflamao da 1 articulao
metatarso-falngica (1 dedo do p);
A inflamao poder surgir em outros locais/nveis articulares/cartilagneos
cotovelo, joelhos, mos, orelhas;
Poder levar a deformaes sseas (mais ao nvel dos dedos das mos);
Poder ocorrer insuficincia renal devido a reteno de cido rico;
Gota considerada a doena dos ricos aps grandes jantares;
Doena reumtica era a doena dos pobres;
Gota Saturnina tem por base a intoxicao por chumbo (Saturnismo); mesmos
sintomas que a gota normal; promove a reteno renal de cido rico;
O cido rico tem origem no metabolismo das purinas (que constituem os cidos
nucleicos);
Alimentos mais ricos em cidos nucleicos: marisco e carne de animais jovens
(frango, coelho, cabrito); poder existir uma hiperuricmia aps a ingesto dos
mesmos;
Concentrao <7 mg/dl de cido rico normal;
S h indicao para se tratar uma hiperuricmia em casos em que exista 1 das 2
nicas manifestaes clnicas associadas gota ou litase renal;
Litase renal deposio de cido rico a nvel renal, dado que o mesmo
secretado pelos rins, levando formao de clculos renais;
A hiperuricemia sem manifestao clnica surge em casos isolados de hiperuricemia
e em insuficientes renais (no excretam, aumentando o cido rico no sangue);
Inflamao na gota:
Deposio de cristais de cido rico Fagocitose por sinovicitos Estes
libertam prostaglandinas, enzimas lisossmicas e IL-1 Migrao de leuccitos
136

polimorfonucleares por quimiotaxia (IL-1) Amplificao do processo
inflamatrio Episdio de artrite aguda

Casos mais graves: macrfagos no local da inflamao;
Uma das mais recentes formas de tratamento da gota (utilizada quando h
resistncias teraputica convencional) so os antagonistas de IL-1;

Substncias que reduzem a excreo de cido rico (concentrao no plasma)
efeito hiperuricimiante:
Tiazidas;
Niacina;
Salicilatos (em doses baixas); em doses altas so uricosricos;
Diurticos de ansa;
Ciclosporina;
Etambutol e pirazinamida (antibacilares);
Aspirina (em doses baixas); em doses altas uricosrica;
Tacrolimus (imunossupressores com ou sem associao a ciclosporina);
Alguns anti-virais;
Hormonas: Angiotensina e vasopressina;
Metabolitos: cido ltico e corpos cetnicos;
O etanol tambm interfere na excreo do cido rico.

Teraputica da gota:
Fase aguda processo inflamatrio: sobretudo aliviar a dor. A hiperuricemia
tratada a longo prazo; Tratamento anti-inflamatrio: AINEs, colchicina,
corticosterides, inibidores da IL-1;
Doentes com recidivas pouco constantes preveno: colchicina (doses baixas),
AINEs;
Tratar a hiperuricemia num doente com gota:
137

-Restrio de purinas (ingesto);
-Actuar no metabolismo das purinas:
1. Impedir a sntese de cido rico inibidores da xantina oxidase (alopurinol,
febuxostat);
2. Transformao do cido rico em alantona (no txico) (rasburicase,
pegloticase);
3. Aumentar a excreo de cido rico uricosricos (probenecid, sulfinpirazona,
losartan, salicilatos em doses elevadas, benzbromarona);

Especificidades de alguns frmacos:

COLCHICINA tradicionalmente era o frmaco utilizado para tratar gota. Passou a
ser teraputica de 2 linha devido aos seus efeitos adversos (diarreia). utilizada a
nvel profiltico dos episdios recorrentes. No analgsico, mas sim anti-
inflamatrio. Menos eficaz na reduo da dor do que os AINEs. Inibe a migrao
dos leuccitos e a fagocitose dos cristais, diminuindo o processo inflamatrio.
um anti-mittico. 50% de ligao s protenas. Excreo renal de 10-20%; restante
no tracto GI. Efeitos adversos: GI (diarreias), supresso medular, efeitos renais
pouco frequentes, azoospermia relevante, miopatia proximal; interaces
medicamentosas: eritromicina, simvastatina e ciclosporina.
Em casos de insuficincia renal ou heptica apenas pode ser administrada em
doses reduzidas. Nunca deve ser administrada IV, devido aos efeitos renais e
supresso medular.

ALOPURINOL inibe a sntese de cido rico, diminuindo a uricmia sem
aumentar a excreo de cido rico. metabolizado pela xantina oxidase em
aloxantina (oxipurinol) o seu metabolito activo. Basicamente, inibe a enzima que
promove a activao de cido rico. O metabolito activo excretado por via renal
nveis plasmticos mais reduzidos nos jovens do que nos idosos (depurao mais
lenta com a idade). S 1 administrao por dia. Efeitos adversos: interaces
medicamentosas (aumenta a toxicidade de imunossupressores, aumenta o tempo
de semi-vida do probenecid estimula o seu efeito uricosrico), precipitao de
138

gota no incio do tratamento no pode ser administrado no incio do tratamento,
rash, prurido, sndrome de hipersensibilidade grave (aqui poder proceder-se
dessensibilizao no doente ou administrar directamente oxipurinol).

FEBUXOSTAT novo frmaco para alternativa ao alopurinol em caso de alergias.
Autorizado em Portugal mas no comercializado (no comparticipado).
Igualmente eficaz, principalmente nas fases iniciais.

RASBURICASE aumenta o catabolismo do cido rico e produz alantona
(composto), que eliminada a nvel renal (no txica, solvel e inactiva).
Produzida por tcnicas de DNA recombinante ( uma enzima). Uso teraputico e
profiltico somente em casos especiais (preveno de insuficincia renal aguda,
doenas hematolgicas no incio da quimioterapia), s IV. Efeitos adversos:
hemlise em doentes com deficincia de G6PD, formao de anticorpos
(eficcia), em amostras de sangue (a concentrao de cido rico normalmente
0 pela aco da enzima).

FRMACOS URICOSRICOS aumentam a excreo de cido rico. Actuam no
tubo contornado proximal e competem com o transportador de cido rico. Existe
maior ou menor excreo de cido rico em funo da dose de frmaco (frmaco
= excreo). Exemplos: probenecid, benzbromarona, sulfinpirazona, salicilatos
em doses elevadas, losartan Efeitos adversos: irritao do tracto GI, rash,
sndrome nefrtico, anemia aplstica, estimulao do SNC (sobredosagem de
Probenecid convulses e morte por paragem respiratria).

A teraputica com uricosricos pode levar deposio de cristais de cido rico
nos tbulos renais, bacinete e ureteres e promover insuficincia renal ou litase
(formao de clculos renais) este tipo de frmacos no deve ser administrado a
doentes com insuficincia renal.


139

13. Antibacterianos
Aspectos histricos;
Antibiticos substncias qumicas produzidas por vrias espcies de
microrganismos (bactrias, fungos, actinomicetes) que impedem o crescimento ou
conduzem morte celular de outras. Esta definio um pouco redutora, pois h
substncias sintticas totalmente elaboradas sem o envolvimento de
microrganismos e substncias semi-sintticas, modificaes qumicas de
substncias produzidas pelos microrganismos;
Substncias que no so estritamente antibiticos, funcionando como tal (ex:
sulfonamidas) subst. qumicas com origem no-microbiana e que inibem o
crescimento de vrios tipos de microrganismos;
Das maiores descobertas da Medicina muito provavelmente salvaram mais
pessoas do que qualquer outro grupo de frmacos;
Melhoria das condies de higiene, de habitao, econmicas tambm contribuiu
para a diminuio da mortalidade;
Um dos grupos de frmacos com pior utilizao uso indiscriminado, com
consequncias graves e potencial aparecimento de resistncias;
Utilizao de antibiticos: importante que haja um uso controlado utilizar
menos vezes possvel e com o menor espectro possvel, para evitar a criao de
resistncias. Problema adicional: so amplamente utilizados como suplementos
alimentares dos animais, para que cresam e se desenvolvam mais rapidamente
promove o aparecimento de resistncias;
Equilbrio agente infeccioso hospedeiro; alterao deste equilbrio por vrios
factores ---- doena/infeco;
O antibitico tende a desequilibrar de novo na direco do hospedeiro. Pode no
eliminar totalmente o agente, mas dar uma vantagem competitiva ao hospedeiro
geralmente o que acontece;
Bacteriosttico s paralisa a bactria;
Bactericida mata a bactria; assim considerado se for possvel atingir uma
concentrao que elimine a bactria sem toxicidade excessiva para o hospedeiro;
140

Vrios frmacos podem ser bacteriostticos para uns microrganismos e
bactericidas para outros;
Num doente imunocompetente quase sempre suficiente administrar um
bacteriosttico no hospedeiro, os seus mecanismos de defesa iro actuar
(anticorpos, neutrfilos);
Um doente imunocomprometido pode ser incapaz de combater uma infeco
apenas com bacteriostticos essencial utilizar bactericidas;
O hospedeiro deve tolerar os efeitos colaterais do antibitico;
O antibitico tem que chegar ao alvo e tem que actuar sobre o microrganismo;
Abcessos tm que ser drenados o antibitico no faz isso; deve ser utilizado um
antibitico claro, mas h que drenar o abcesso tambm;
H medidas complementares fundamentais, para alm do antibitico, que devem
ser tomadas em casos infecciosos graves;
Factores que limitam a eficcia, in vivo, dos antibiticos: ps, hematomas, pH
baixo, anaerobiose, vascularizao reduzida em abcessos e no p diabtico,
corpos estranhos, vegetaes (endocardite bacteriana), BHE;
A escolha de um antibitico deve ter em conta factores do hospedeiro e factores
farmacocinticos;
Teraputica emprica e teraputica definitiva (nesta devemos utilizar o agente mais
activo e menos txico);
Sensibilidade e resistncia;
Janela teraputica: elevada (estamos vontade para utilizar o antibitico alta e
baixa doses sem toxicidade), larga (penicilina/estreptococo beta-hemoltico) ou
estreita (gentamicina ou tobramicina P. aeruginosa);
Resistncia inata e resistncia adquirida (por mutao, transduo, transformao,
conjugao);
Mecanismos de resistncia bacteriana: enzimas inactivadoras de anti-microbianos
(ex: -lactamases), receptores microbianos com baixa afinidade para os anti-
microbianos (ex: PBPs), baixas concentaes intra-microbianas dos antibiticos por
permeabilidade reduzida ou por transporte activo de sada (bombas de efluxo),
vias metablicas microbianas que substituem as vias inactivadas pelos anti-
141

microbianos, falta de biotransformao pelo microrganismo de um antimicrobiano
num metabolito activo;
Quimioterapia combinada vantagens: tratamento de infeces causadas por
vrias bactrias diferentes, atacar a mesma bactria com 2 antibiticos diferentes,
teraputica de infeces em que a causa especfica desconhecida, actividade
anti-bacteriana no tratamento de infeces especficas (exemplo do sinergismo),
preveno do aparecimento de resistncia microbiana;
Quimioterapia combinada desvantagens: quando os antibiticos actuam no
mesmo local (e no tem interesse), quando competem pelo mesmo local de aco,
agentes bactericidas e bacteriostticos antagonizam-se frequentemente,
toxicidade aditiva ou multiplicada, custos mais elevados para o doente;
Superinfeco: evidncia clnica e bacteriolgica de nova infeco durante a
quimioterapia de outra acontece frequentemente no hospital; mecanismo:
supresso do efeito inibitrio da flora saprfita; o risco aumenta com o aumento
do espectro antibacteriano e com a durao do tratamento;

Classificao mecanismo de aco:
Agentes que actuam na parede celular
-lactmicos:
-Penicilinas
-Cefalosporinas
-Monobactmicos
-Carbapenemos
-Inibidores das -lactamases

Glicopptidos: vancomicina, teicoplanina

Bacitracina
Fosfomicina
Cicloserina
Imidazois
142

Agentes que actuam na membrana
celular
Polimixinas B e E (colistina)
Daptomicina
Nistatina
Anfotericina
Colistemetato
Agentes que actuam na sntese proteica
nos ribossomas
Aminoglicosdeos (inibidores irreversveis que
produzem protenas anormais)

Bloqueadores reversveis:
-Tetraciclinas
-Macrlidos (como a eritromicina)
-Oxazolidinonas (como o linezolide)
-Lincomicinas (clindamicina)
-Estreptograminas
-Cloranfenicol
Agentes que actuam no metabolismo
dos cidos nucleicos
Quinolonas (inibem sntese e super-
enrolamentos de DNA)
Rifamicinas (inibem RNA polimerase DNA-
dependente)
Antimetabolitos
Sulfonamidas
Trimetropim
Co-trimoxazol







143

Penicilinas
Penicilinas com excreo renal interagem com o
probenecid diminui a excreo das penicilinas
(diminui a secreo tubular), aumentando o tempo de
semi-vida;
Inibem a sntese da parede celular (inibio da
transpeptidase ou libertao de autolisinas e
hidrolases que atacam a parede celular);
Resistncias: inactivao das -lactamases,
modificao das PBPs MRSA, dificuldade de acesso
s PBPs, bombas de efluxo (Gram-), microrganismos
intracelulares;
Efeitos adversos: hipersensibilidade, distrbios GI, em
doses elevadas no SNC, risco de infeces (por
supresso da flora), neutropenia (nafcilina), hepatite
(oxacilina), nefrite (meticilina), colite
pseudomembranosa (ampicilina) ()
Penicilina G IV;
Penicilina VK oral;
Penicilinas naturais excreo renal;
Nafcilina IV (m absoro GI) + excreo biliar;
Isoxazolilpenicilinas oral ou IV (boa absoro GI);
excreo renal e biliar;
Amoxicilina oral; ampicilina IV; ticarcilina e
piperacilina IV; excreo renal.
Naturais Gram+, Gram- no produtores de
ESBLs, anaerbios, treponema (sfilis):
Penicilina G (benzatina e procana)
Penicilina VK

Resistentes s penicilinases (ou -lactamases)
Gram+ (MRSA, estreptococos e pneumococos
produtores de beta-lactamases):
Meticilina
Nafcilina
Isoxazolilpenicilinas (oxacilina e dicloxilina)


Espectro alargado Gram-; mais resistentes a -
lactamases; disponveis com inibidores das beta-
lactamases.

Aminopenicilinas (amoxicilina e ampicilina)

Antipseudomonas (carboxipenicilinas
ticarcilina; ureidopenicilinas piperacilina)

Cefalosporinas
As de 1 Gerao no so frmacos de 1 escolha;
cefradina infeces TGI; cefazolina profilaxia
cirrgica;
2 Gerao infeces respiratrias; cefamicinas
peritonite (anaerbios);
1 Gerao cefazolina, cefradrina
Cocos gram + (excepto MRSA, enterococos e S.
epidermidis)

2 Gerao cefuroxima
Menor actividade para Gram+; melhor para Gram-
144

3 Gerao meningites, infeces pneumoccicas,
infeces a P. aeruginosa, gonorreia;
Inibem a sntese da parede celular semelhante a
penicilinas;
Resistncias muito semelhantes s penicilinas;
As de 3 e 4 gerao so mais resistentes s beta-
lactamases;
Farmacocintica;
Efeitos adversos: hipersensibilidade, toxicidade renal
(nefrite e necrose tubular), hipotrombinmia,
trombocitopenia e distrbios hemorrgicos, diarreia;
evitar consumo de lcool.
; anaerbios

3 Gerao ceftriaxona, cefotaxima,
cefoperazona
Pouca actividade para gram+; espectro alargado
para gram-; ceftazidima/cefoperazona P.
aeruginosa;

4 Gerao cefepima
Pouca actividade para gram+; espectro alargado
para gram-.
Monobactmos
Mecanismo de aco semelhante ao das penicilinas;
Excreo renal;
Efeitos adversos: exantemas, aumento das enzimas
hepticas.
Aztreonam
Alternativa penicilina em alergias;
Para Gram-; no usado para Gram+ e
anaerbios;
Carbapenemos (espectro alargado)
Mecanismo de aco semelhante ao das penicilinas;
Boa distribuio (SNC);
Excreo renal;
Efeitos adversos: nuseas e diarreia, exantemas,
convulses em insuficncia renal, hipersensibilidade;
Gram+, Gram- e anaerbios;
Utilizar em infeces a P. aeruginosa (excepto
ertapenem), infeces mistas, infeces a
pneumococos resistentes penicilina, infeces a
enterobactericeas e Gram- produtores de ESBLs.
Imipenem hidrolisado pela dispeptidase renal
(utilizar com um inibidor da dispeptidase renal)
Meropenem
Ertapenem
Os 2 ltimos so pouco hidrolisados pela
dispeptidase renal;
Inibidores das -lactamases
Pouca actividade anti-bacteriana;
Inibem -lactamases;
cido Clavulnico
Sulbactam
Tazobactam
145

Espectro de actividade: -lactamases A; Gram-; -
lactamases C;
Clnica: associao com penicilinas de espectro
alargado ()
Glicopptidos
Inibem a sntese da parede celular ligao ao
complexo D-Ala-D-Ala do pptido do peptidoglicano;
Resistncias: modificao do local de ligao D-Ala-D-
Ala para D-Ala-D-Lactato; enterococos e S.aureus;
Pouca absoro GI;
Boa distribuio;
Excreo renal;
Efeitos adversos: flebite, febre, calafrios,
oto/nefrotoxicidade raras, sndrome do Homem
Vermelho;
Gram+; sem efeito em enterococos; sem efeito para
Gram-; anaerbios.
Vancomicina infeces a MRSA; endocardite a
enterococos (+ gentamicina); meningite a
pneumococos resistente a penicilina; colite
pseudomembranosa (2 opo aps
metronidazol);

Teicoplanina semelhante vancomicina;
administrao pode ser IM;

Bacitracina
Inibe a sntese da parede celular;
Administrao tpica (a administrao oral ou parentrica no so utilizadas devido nefrotoxicidade);
Efeitos adversos: nefrotoxicidade;
Gram+; utilizao tpica (pomadas).
Fosfomicina
Inibe a sntese da parede celular inibe a desfosforilao do transportador lipdico (bloqueia o transporte
das subunidades do peptidoglicano para a parede celular);
Resistncias: diminuio da permeabilidade;
Excreo renal;
Seguro na gravidez;
Gram+, Gram- em infeces no complicadas no tracto urinrio inferior em mulheres.
Cicloserina
Inibe a sntese da parede celular;
146

Efeitos adversos: neurotoxicidade;
Gram+ e Gram-;
Utilizao na tuberculose resistente a frmacos de 1 linha.


Polimixinas
Tratamento sistmico para infeces
multirresistentes;
Interagem com os fosfolpidos da membrana celular e
desagregam a sua estrutura;
Administrao tpica;
Elevada toxicidade (neuro e nefro);
Bacilos Gram-; tratamento tpico de infeces da pele
e oculares.
Polimixina B
Polimixina E (colistina)
Daptomicina
Alternativa vancomicina;
No utilizar na pneumonia;
Excreo renal;
Efeitos adversos: GI, insnias e miopatia;
Semelhante vancomicina + VRSA + Enterococos resistentes vancomicina.

Aminoglicosdeos
Inibem subunidade 30S;
Bloqueiam de forma irreversvel os ribossomas;
Gram-, Gram+, micobactrias (tuberculose); sem
actividade para anaerbios;
Mecanismos de resistncia;
Administrao parentrica;
Excreo renal;
Boa distribuio para os tecidos (excepto SNC e olho);
Gentamicina

Estreptomicina
147

Efeitos adversos: toxicidade, risco de bloqueio
neuromuscular (em doses elevadas, com Paragem
Cardio-respiratria).
Espectinomicina
Inibe subunidade 30S;
Semelhante aos aminoglicosdeos;
Reaces adversas: febre e nuseas;
Clnica: tratamento da gonorreia como alternativa s cefalosporinas de 3 gerao ou s fluoroquinolonas.
Tetraciclinas
Inibem subunidade 30S; bloqueiam reversivelmente
os ribossomas - bacteriostticos;
1 escolha em clamdias (DST); micoplasma, sfilis;
clera, brucelose, peste, tularmia, doena de Lyme,
leptospirose, febre recorrente;
Gram+, Gram-, anaerbios (no C. difficile), parede
atpica;
Interagem com: carbamazepina, fenitona,
barbitricos, lcool;
Podem originar atrasos de crescimento e
descolorao/hipoplasia do esmalte no devem ser
administradas a crianas (nem a grvidas).




Tetraciclina
Doxiciclina
()
Macrlidos
Inibem a subunidade 50S; bloqueiam reversivelmente
os ribossomas - bacteriostticos;
Clnica: difteria, pneumonia na comunidade
(emprico), inf cocos Gram+, doena dos legionrios,
DST e Clamidia;
Resistncias cruzadas entre todos os macrlidos:
bombas de efluxo, modificao do local de ligao,
produo de esterases (enterobactericeas);
Gram+, Gram- (sem actividade para
Eritromicina
Azitromicina
Claritromicina
148

enterobactericeas), bactrias atpicas.
Lincomicinas
Inibem a subunidade 50S; bacteriosttico ou
bactericida;
Gram+;
Enterococos so resistentes; Gram- so resistentes;
Activo contra anaerbios (excepto C. difficile).

Clindamicina
Oxazolidinonas
Inibem subunidade 50S.

Linezolide
Bacteriosttico e bactericida;
Sem resistncias cruzadas com outros antibiticos;
Resistncias por alterao do local de ligao
(mutao);
Gram+ aerbios e anaerbios (excepto C. difficile)
e bacilos.
Cloranfenicol
Inibe subunidade 50S; ligao reversvel;
Pouco utilizado devido toxicidade e resistncias;
Alternativa para tratamento de tifo e meningite meningoccica;
Bacteriosttico e bactericida;
Resistncias por diminuio da permeabilidade ao frmaco e produo de enzima que o inactiva
(acetiltransferase);
Espectro muito alargado: Gram+, gram-, anaerbios; sem actividade contra clamdias.
Estreptograminas
Inibem subunidade 50S;
Clnica: infeces a estafilococos resistentes ()
Quinopristina (Estreptogramina B)

Dalfopristina (Estreptogramina A)

Fluoroquinolonas (derivados do cido nalidxico)
Clnica: ITU baixas, gastroenterites (algumas),
infeces da pele e tecidos moles, infeces
articulares e intra-abdominais, gonorreia (2 opo),
infeces respiratrias, profilaxia em doentes
Grupo I
Grupo II ciprofloxacina e levofloxacina
Grupo III
149

neutropnicos;
Interaces com teofilina e anti-arrtimicos.
Rifamicinas
Tuberculose.
Rifampicina

Sulfonamidas
Inibem a sntese do cido flico (so anti-folato);
Contra-indicaes: gravidez e deficincia de G6PD;
Bacteriostticos;
Anlogos do PABA;
Mecanismos de resistncia.
Orais e absorvveis
Aco curta sulfissoxazol, sulfametizol
Aco intermdia sulfametoxazol, sulfadiazina
Aco longa sulfadoxina

Orais e no absorvveis
Sulfassalazina

Tpicas
Sulfacetamida
Benzilpirimidinas
Inibem a sntese do cido flico (so anti-folato).

Trimetropim (Piremetamina)
Co-trimoxazol (sulfametoxazol-trimetropim)
Actividade sinrgica;
Inibe a sntese de cido flico; bactericida;
1 escolha em pneumonia a Pneumocystis jiroveci, ITU, prostatite;
Salmonelose; MRSA;
Infeces respiratrias.

Outros frmacos
Antibitico antiprotozorio com actividade anti-bacteriana Metronidazol
Bactericida;
Resistncias raras;
Metabolismo heptico;
150

Excreo renal;
Espectro: anaerbios, protozorios;
Uso: infeces anaerbias (intra-abdominais mistas), vaginite, colite pseudomembranosa;
Interaces farmacolgicas: aumenta o efeito da varfarina; a fenitona o fenobarbital diminuem o efeito do
metronidazol; o ltio aumenta a toxicidade.
Anti-sptico urinrio nitrofurantona
Activa apenas na urina;
Bacteriosttico e bactericida;
Maior actividade com pH urinrio <5,5;
Espectro: gram+, gram-, sem actividade para P. aeruginosa e Proteus;
Uso: ITU superior, supresso da bacteriria assintomtica (grvidas), prevenir ITU recorrentes em
mulheres;
Antagoniza o efeito das fluoroquinolonas (ciprofloxacina).












151

14. Farmacologia do Envelhecimento

No existe uma definio aceite de envelhecimento ou uma percepo detalhada
dos mecanismos biolgicos que lhe esto inerentes. O envelhecimento universal,
podendo ser reconhecido em humanos e animais aps uma avaliao mnima. Tem
sido definido como uma perda progressiva de funo, acompanhada de uma
diminuio da fertilidade e um aumento da mortalidade e morbilidade;
Sem um processo de envelhecimento subjacente ou primrio, o risco de morte
manter-se-ia constante ou poderia diminuir com o envelhecimento uma vez que
existiria uma seleo dos indivduos melhor capacitados para evitar doenas;
Contudo, o risco de morte aumenta com a idade cronolgica, o que consistente
com um processo de envelhecimento progressivo e independente;
Mecanismos, do ponto de vista celular, subjacentes ao mecanismo de
envelhecimento: stress oxidativo, disfuno mitocondrial, encurtamento de
telmeros, mecanismos genticos variados;
Com o envelhecimento surgem patologias inerentes idade cronolgica, existindo
um aumento do n de doenas crnicas (diabetes, HTA, insuficincia renal
crnica);
Surgem tambm patologias inerentes ao prprio envelhecimento, como doenas
as neurodegenerativas (doena de Parkinson, Alzheimer), AVCs, entre outras.
Surgem tambm alteraes visuais, doenas osteoarticulares progressivas, que
causam um aumento da morbilidade e levam a uma maior prescrio de
medicamentos;
O nmero de neoplasias tambm aumenta: isto ocorre porque o envelhecimento
est associado a uma alterao dos mecanismos de adaptao e de homeostasia,
levando a um aumento das susceptibilidades ao stress ambiental ou interno
associa-se a um aumento da mortalidade e da morbilidade;
Com tudo isto, origina-se um aumento da medicao. Os idosos so medicados, em
mdia, com 2 a 5 frmacos em simultneo. Muitos encontram-se no estado de
polifarmcia uso de 5 ou mais medicamentos diferentes concomitantemente. A
estimativa de que ocorra em 20-40% das pessoas nesta fase da vida;
152

Portanto, fundamental estudar a Farmacologia do Envelhecimento. Os pacientes
idosos so os maiores consumidores de medicamentos (quer prescritos quer no
prescritos recorrem muitas vezes a ervanrias, entre outros). O mdico deve
estar especialmente atento a este aspecto muitas vezes, os frmacos no
prescritos so fonte de reaces adversas e interaces medicamentosas com
frmacos j prescritos;

Farmacocintica
Com o envelhecimento vai ocorrer uma diminuio da produo de HCl que
resulta num pH esta uma alterao pouco significativa. O que pode reforar
este facto o maior ou menor consumo de anticidos, prescritos ou no;
O esvaziamento gstrico torna-se tambm mais lento. Esta alterao mais
sentida nos indivduos com alteraes autonmicas;
O envelhecimento leva tambm a uma diminuio da peristalse e da velocidade
de trnsito clico;
A permeabilidade intestinal passiva vai estar, provavelmente, inalterada. Ocorre
uma alterao no transporte activo de clcio, vitamina B12 e leucina. Porm,
estas alteraes iro influenciar essencialmente a biodisponibilidade dos frmacos,
principalmente daqueles que tm reduzida permeabilidade e solubilidade;
Existe uma reduzida evidncia cientfica de que exista uma alterao major na
absoro ao longo do envelhecimento. provvel que ocorra uma alterao para
alguns frmacos, embora de forma pouco acentuada;
Com o envelhecimento ocorre um aumento progressivo da massa gorda, havendo
diminuio do volume plasmtico e diminuio do volume total de gua corporal.
Em termos farmacocinticos, o que estas alteraes provocam um aumento da
concentrao plasmtica de frmacos hidrossolveis (como a gentamicina e a
teofilina anti-asmtico). O aumento da massa gorda leva ao aumento do tempo
de semi-vida dos frmacos lipossolveis, que ficam armazenados durante mais
tempo. As benzodiazepinas (usadas como sedativo, so lipossolveis) ficam
armazenadas em grande parte no tecido adiposo. Permanecem mais tempo no
organismo, havendo uma progressiva libertao do frmaco do tecido adiposo para
153

a circulao, mesmo em jovens, prolongando-se a sua aco. H um
prolongamento do efeito sedativo do frmaco. Tal facto potencia frequentemente
a ocorrncia de um estado confusional e um aumento da probabilidade de quedas
(com fracturas, consequentemente), com aumento da morbilidade e mortalidade.
As doses de carga de frmacos altamente lipoflicos podem ter de ser aumentadas
10 a 20%;
As doses de carga de frmacos hidroflicos tm de ser diminudas na mesma
proporo para pessoas da mesma faixa etria;
a fraco livre do frmaco que vai exercer a aco para a qual este se destina;
Com o envelhecimento pode ocorrer alterao do rcio frmaco/frmaco livre.
Isto pode levar tambm a alteraes na dose de carga do frmaco;
Com o envelhecimento ocorre uma da concentrao srica de albumina, que se
liga a cidos fracos (como o cido acetilsaliclico);
Indivduos idosos com dfices nutricionais (o que comum) tm um aumento do
catabolismo, que leva a uma diminuio da concentrao de albumina (cerca de
10% de diminuio);
Muitas vezes ocorre da -cido glicoprotena uma protena de fase aguda,
sintetizada aquando de leso tecidual qual se ligam fundamentalmente bases
fracas. Como estes indivduos tm maior probabilidade de ocorrncia de infeces,
h um aumento desta protena;
Estas alteraes desencadeadas pelo envelhecimento na ligao a protenas tm
um significado clnico mnimo, uma vez que a clearance e o efeito do frmaco esto
relacionados com a concentrao livre do mesmo. A concentrao steady-state de
uma dose de manuteno no tem de ser alterada, partida. A dose de
manuteno pode eventualmente ser reduzida devido reduo na clearance;
Um dos principais rgos envolvidos no metabolismo o fgado;
Com o envelhecimento ocorre n de hepatcitos e ocorre afluxo sanguneo
heptico, de cerca de 40%;
Indivduos idosos tm mais patologias que causam morbilidade, como insuficincia
cardaca congestiva, hipertenso, diabetes. A diminuio da perfuso heptica
uma consequncia directa do envelhecimento, por um lado, e, por outro lado, uma
consequncia indirecta, causada por patologias concomitantes;
154

Tudo isto leva a uma menor recuperao do organismo na sequncia de patologias
hepticas, como as hepatites virais, alcolicas ou medicamentosas, havendo uma
alterao da funo heptica mais prolongada;
Na prescrio de medicamentos importante conhecer estes factores, sobretudo
quando os frmacos tm uma elevada excreo heptica;
A diminuio da funo heptica pode ser causada ainda por disfunes
nutricionais graves, levando a uma metabolizao heptica dos frmacos mais
lenta;
A nvel heptico existem 2 grandes tipos de reaces de metabolizao de
frmacos:
-Reaces de fase I de oxidao-reduo, essencialmente mediadas pelo
citocromo P450;
-Reaces de fase II essencialmente de conjugao, em que se d, por exemplo, a
adio de cido glicurnico ou a adio de sulfitos;

No envelhecimento, as reaces de fase I vo estar alteradas e as de fase II
mantm-se praticamente inalteradas. Isto leva a clearance e semi-vida dos
frmacos metabolizados por reaces de fase I;
Outro rgo envolvido na clearance de frmacos o rim;
Com idade h um progressivo dos glomrulos fibrosados, que no so capazes
de exercer uma funo normal. Esta alterao progride lentamente, acentuando-se
a partir dos 60-70 anos de idade;
Para calcular a clearance renal, o mtodo mais frequentemente utilizado a
clearance de creatinina;
Cerca de 2/3 dos idosos vo ter uma da clearance de creatinina;
Estas alteraes da funo renal no so apenas consequncia directa do
envelhecimento, resultando tambm da existncia de patologias crnicas
concomitantes (como a HTA e diabetes), que contribuem para a insuficincia renal
crnica. Esta a principal consequncia do envelhecimento na Farmacocintica;
A nvel prtico, observa-se um aumento marcado da semi-vida de alguns
frmacos, que tm essencialmente uma excreo renal (como a gentamicina e a
155

canamicina), o que pode levar a intoxicao, caso a dosagem no seja reduzida em
quantidade e/ou frequncia;
A clearance de creatinina numa nica medio no suficiente para avaliar a
funo renal como a creatinina um produto do metabolismo muscular, e estes
indivduos tm uma massa muscular, tambm vo ter uma nveis de creatinina.
Ento, mesmo que haja uma menor clearance renal, como a creatinina vai estar
presente em menores nveis, a funo renal vai parecer inalterada. Utiliza-se uma
frmula para calcular a clearance de creatinina e ver se necessrio realizar
alguma reduo da dosagem (Frmula de Cockroft-Gault) s a partir desta
frmula podemos tirar concluses:


Outro rgo importante na eliminao de frmacos o pulmo, na excreo de
frmacos volteis (como os anestsicos inalados);
A nvel pulmonar o envelhecimento manifesta-se pela diminuio da
capacidade respiratria, o que leva ao desenvolvimento de doenas
pulmonares activas (podem tambm ser causadas pelo tabagismo e pela
exposio profissional a txicos). Assim, quando necessrio administrar
anestsicos a idosos, opta-se por outras vias de administrao, em detrimento
da inalao;

Farmacodinmica
Ocorre uma alterao nos receptores -adrenrgicos por uma down
regulation e por uma alterao nos mecanismos de transduo de sinal
acoplados a estes receptores. A nvel cardaco, os receptores 1 esto down-
regulated em 1/3 dos indivduos; a dose de isoprenalina utilizada para
aumentar a FC vai ser maior, devido diminuio do n de receptores e
diminuio dos mecanismos de transduo do sinal;
156

Verifica-se um aumento da concentrao de noradrenalina e uma diminuio
dos mecanismos de transduo associados a AMPc e da estimulao
adrenrgica;
Os receptores -adrenrgicos mantm-se praticamente inalterados;
Isto leva a uma da resposta, quer aos -agonistas (utilizados, por exemplo, a
nvel pulmonar, como broncodilatadores) quer aos -bloqueantes (utilizados a
nvel cardaco, para diminuir a FC e, consequentemente, a PA). Os -
bloqueantes podem ento ser menos eficazes do que outros agentes anti-
hipertensores. Assim, deveramos escolher, para um idoso, um anti-hipertensor
que no um -bloqueante;
Para alm disto, verifica-se tambm o aumento da sensibilidade destes
indivduos a alguns sedativos (hipnticos e analgsicos), desconhecendo-se
ainda o mecanismo responsvel por esta alterao pensa-se que est
relacionado com alteraes ao nvel da BHE, que facilitam a passagem destes
frmacos para o SNC;
Assim, necessrio o mximo cuidado na prescrio destes frmacos, pois
podem surgir estados confusionais, alteraes da memria e equilbrio,
responsveis por um aumento da morbilidade;
necessrio ter cuidado com a administrao de frmacos anti-colinrgicos
nos idosos em geral e nos portadores de Alzheimer em particular. A doena de
Alzheimer uma doena neuro-degenerativa, em que ocorre uma perda
progressiva de neurnios, em especial dos neurnios colinrgicos, pelo que a
cognio e a orientao destes indivduos pode ser ainda mais afectada;
necessrio ter cuidado com a administrao de antibiticos com excreo
maioritariamente renal, como os -lactmicos, aminoglicosdeos e
fluoroquinolonas. H-que calcular a clearance renal destes indivduos antes de
proceder ao clculo da dose e frequncia de administrao dos frmacos
mencionados;
Quanto aos AINEs, sabe-se que um dos seus principais efeitos adversos a
ocorrncia de maior n de hemorragias GI, lceras ppticas, devido a alterao
da via de produo de prostaglandinas. Outro efeito dos AINEs a leso renal,
sobretudo nos idosos. Nos idosos h uma maior susceptibilidade a estes efeitos
157

adversos, o que particularmente alarmante, uma vez que este grupo etrio
o principal consumido destes frmacos (devido s dores osteomusculares).
Uma vez que no possvel deixar de prescrever estes frmacos a estes
indivduos, necessrio estar atento aos potenciais efeitos adversos a funo
renal deve ser frequentemente monitorizada. Eventualmente poder ser til
alterar a dosagem/frequncia de administrao ou substituir o frmaco por
outro de outra classe;
Os corticides (que tm grande actividade anti-inflamatria) apresentam
como efeito adverso mais grave o probabilidade de desenvolvimento de
osteoporose, que j se encontra aumentada nos idosos. importante
monitorizar a massa ssea dos indivduos que realizam este tipo de medicao
e prescrever, caso necessrio, suplementos vitamnicos (clcio, vitamina D);
bastante frequente administrar nos idosos antagonistas da vitamina K (ex:
varfarina) enquanto anticoagulantes. medida que os indivduos envelhecem
surgem problemas cardiovasculares e alteraes na remodelao cardaca, bem
como o aumento das dimenses da aurcula esquerda. Isto leva a uma
alterao da conduo auricular, ocorre uma fibrilhao auricular, que origina
uma estase na aurcula esquerda. Atravs dos mecanismos da Trade de
Virschow (composta por 3 categorias de factores que contribuem para a
trombose venosa ou arterial: leso do endotlio vascular, alteraes no fluxo
sanguneo estase, turbulncia; alteraes na constituio do sangue
hipercoagulabilidade) esta estase leva formulao de cogulos e a uma
fibrilhao auricular;
Porm, os antagonistas da vitamina K podem levar a hemorragias;
Os antagonistas dos canais de clcio, como o Verapamil, podem causar um
aumento do efeito anti-hipertensor;
Existe ainda um da sensibilidade a frmacos como a morfina, utilizados com
analgsicos e sedativos pensa-se que existe um da permeabilidade
morfina ao nvel da BHE que causa este efeito;


158

Reaces adversas
Idosos que vivem em lares ou instituies - a polifarmcia ainda maior =
incidncia de reaces adversas;
Os frmacos mais susceptveis de provocar reaces adversas so os mais
frequentemente prescritos: analgsicos, frmacos que actuem no SNC, nos
sistemas cardiovascular e endcrino e no tracto GI;
Esto ligadas mortalidade e morbilidade; ocorrem 2 vezes mais nos idosos do
que nos jovens;
De uma percentagem de 10% de reaces adversas quando tomado apenas 1
frmaco, passamos para cerca de 100% quando so tomados 10;
12% das admisses hospitalares devem-se a reaces adversas a frmacos;
Muitas vezes, as queixas associadas a reaces adversas so desprezadas ou
encaradas como uma consequncia normal do envelhecimento;
As interaces medicamentosas so outra importante consequncia da
polifarmcia. n de frmacos = probabilidade de que um frmaco j
prescrito venha interferir na funo do frmaco que est a ser prescrito.
Exemplos: as que ocorrem entre os IECAs (inibidores da enzima conversora da
angiotensina) com a actividade anti-hipertensora (mediada em parte pela
aco das prostaglandinas). Estes interagem com os AINEs, que tambm vo
interferir com a produo de prostaglandinas, reduzindo a actividade anti-
hipertensora;
Porm, se os idosos esto medicados com estes frmacos porque, partida,
so necessrios, no nos devemos abster de prescreve-los. preciso pesar os
prs e contras/benefcios e riscos da administrao do frmaco, tendo em
conta a medicao habitual do paciente. O benefcio tem que ser superior aos
efeitos adversos que da possam advir;
Os dados que se obtm de ensaios clnicos contemplam os resultados da
administrao dos frmacos a indivduos jovens (e no a indivduos de todas as
idades, incluindo idosos);
Os idosos tm, partida, menor adeso teraputica (da a sua excluso dos
ensaios clnicos em 35% dos ensaios);
159

Deve fazer-se uma histria clnica detalhada do doente, para averiguar se os
sinais e sintomas manifestados resultam de uma patologia crnica ou de uma
reaco adversa;
Deve prescrever-se apenas quando o frmaco tem um benefcio real para o
doente;
Deve saber-se a priori qual o resultado/efeito a obter com aquele frmaco
(deve ser monitorizado/avaliado);
Devemos ser crticos em relao ao frmaco e suspeitar sempre de reaces
adversas;
Deve ser realizada uma reviso teraputica 4 passos (para aumentar a
eficcia teraputica e reduzir as reaces adversas e interaces
medicamentosas):
1. Analisar a teraputica actual do paciente;
2. Fazer clarificao e avaliao sobre a pertinncia do uso desses frmacos no
tratamento da patologia do doente;
3. Comparar frmacos, substitu-los por outros ou retir-los;
4. Informar claramente o doente ou cuidador acerca das alteraes efectuadas.

Adeso teraputica
a extenso em que o uso de medicamentos coincide ou no com aquilo que foi
recomendado pelo mdico. Engloba 2 medidas: avalia se o doente est a tomar o
frmaco ou no e se o est a tomar de acordo com a dose e frequncia
recomendadas;
Encontra-se diminuda nos jovens, sendo da ordem dos 50% na administrao de
anti-hipertensores e estatinas; ainda mais baixa nos idosos do que nos jovens;
Razes para esta diminuio: preo dos medicamentos, alteraes cognitivas (os
idosos esquecem-se de tomar o frmaco de acordo com a posologia
recomendada), confuso associada a doenas neurodegenerativas, necessidade de
tomar diferentes frmacos em diferentes momentos do dia (o ideal seria agrupar
ao mximo as horas das tomas), incapacidade fsica (visual, motora).
160

15. Quimioterapia das micobacterioses
Tuberculose (TB)
Conhecida j h algumas centenas de anos;
Do ponto de vista teraputico e segundo algum mtodo cientfico comeou a partir
do sculo XIX (sanatrios, hiperalimentao) foi quando comeou a haver uma
aproximao um pouco mais sistematizada sobre teraputica desta patologia;
Grande avano aparecimento da radiologia (Rx) Roentgen comeou a
perceber-se que havia cavitaes pulmonares nos doentes com TB. O que se foi
fazendo sempre foi a colapsoterapia mdica ou cirrgica no sentido de acabar com
a semiologia hemoptises, tosse e produo purulenta;
A nvel farmacolgico, o grande avano comeou aps a 2 Guerra Mundial, e a
partir da sucessivamente com a utilizao de novos frmacos, quase todos
encontrados acidentalmente. Estes frmacos foram inicialmente desenhados para
outras patologias, mas verificou-se que havia uma da sintomatologia da TB (ex:
estreptomicina);
A tuberculose uma situao difcil, no s de controlar, mas tambm de tratar;
Temos uma trade de doentes:
-doente bacilfero (que emite bacilos activamente nas suas secrees)
-indivduo afectado no bacilfero (no constitui um perigo para um 3)
-indivduos no afectados

a nossa capacidade de fazer o rastreio, o diagnstico e depois o
tratamento/quimioprofilaxia, consoante o caso, que far com que esta trade se
mova na direco que ns queremos;
O bacilo de Koch tem um comportamento diferente, consoante a oxigenao, o pH
e o stio do organismo onde se instala isto vai condicionar a aco teraputica. O
bacilo sente o pH cido, bsico, situaes de hipoxia ou de metabolismo lento,
tornando-o mais susceptvel a alguns agentes farmacolgicos e no a outros;
A localizao da micobactria uma situao importante, pois precisamos de saber
se h mutantes (a micobactria tem uma fraca velocidade de replicao) muitas
161

vezes necessrio uma combinao de frmacos. No uma patologia que se
trate com monoterapia com polimedicao;
O facto da micobactria se multiplicar lentamente, com perodos de inactividade
em que simplesmente no se multiplica, torna-a menos susceptvel aco dos
frmacos, o que faz com que este tratamento tenha obrigatoriamente uma
durao relativamente elevada (mnimo volta de 6 meses);
A partir do momento em que o doente no est bacilfero provavelmente no
precisa de estar internado, excepto se houver outra condicionante que obrigue a
esse internamento so doentes que andam em ambulatrio;
Os regimes das formas pulmonares e extra-pulmonares no diferem
significativamente; o que pode alterar a nodao e no propriamente o tipo de
agentes envolvidos;
O doente pode andar de ambulatrio e geralmente este tipo de doentes tem
outras patologias associadas;
Em Portugal faz-se este seguimento nos CDPs (centros de diagnstico pulmonar),
onde a teraputica feita presencialmente, exactamente com estes riscos de
contgio, para no haver o risco de aparecerem mais mutantes resistentes e para
diminuir o n de pessoas bacilferas ( uma toma presencial; se o doente faltar a
polcia vai busca-lo, uma vez que representa um perigo para a sade pblica);
Tem de haver um esclarecimento em relao aos efeitos secundrios e, tendo em
conta que alguns deles no tm janelas teraputicas assim to grandes, tem que
haver uma vigilncia relativamente apertada, apesar do doente estar em
ambulatrio;
BCG vacina.
Frmacos
1 linha
Isoniazida (INH)
Rifampicina (RMP)
Pirazinamida (PZA)
Etambutol (BEM)
2 linha (s se usam quando se encontram
resistncias, reaces adversas ou quando o
doente no responde ao frmaco de 1 linha)

Etionamida
162

Estreptomicina (STM) Cicloserina
cido paraminossaliclico
Tiocetazona
Canamicina
Capreomicina
Amicacina

Isoniazida
Um daqueles frmacos que no foi pensado inicialmente para a TB depois da 2
Guerra Mundial comeou a sua utilizao para a tuberculose;
Derivado do cido nicotnico;
Pr-frmaco sempre dependente de uma metabolizao, nomeadamente
heptica, para que se torne um metabolito activo;
Mecanismo de aco no consensual h trabalhos que sugerem: interferncia
com a sntese de cido miclico (da parede celular das bactrias) tendo
especificidade para as micobactrias; interferncia com outras vias metablicas;
Bactericida bacilos metabolicamente inactivos;
Bacteriosttico bacilos metabolicamente activos;
No um frmaco com uma grande janela teraputica;
Dividem-se geralmente os doentes em:
Acetiladores rpidos japoneses, esquims (semi-vida curta)
Acetiladores lentos escandinavos, judeus Askenazi (semi-vida maior)

Temos que estar conscientes de que populao em princpio o doente originrio;
A velocidade de acetilao no afecta o tratamento dirio;
Poder afectar a actividade no tratamento intermitente (o frmaco metabolizado
no fgado por acetilao);
Na insuficincia heptica acertar a teraputica (acetiladores lentos);
Excreo maioritariamente renal;
Vias de administrao: via oral ou injectvel;
Passagem BHE em pouco menos de metade;
163

Activo em qualquer um dos meios: cido, bsico ou com oxignio;
Resistncias: por dificuldade de penetrao na micobactria; 1:10^6 10^7 so
resistentes; seleco de estirpes resistentes na monoterapia; sem resistncia
cruzada com RMP ou ETB;
As resistncias tm sido essencialmente detectadas em indivduos que tm
deleco gentica para alguns genes;
Um indivduo com TB provavelmente tem associada uma outra doena do SI
geralmente indivduos novos;
Neurotoxicidade:
-Central
-Perifrica sintomas: neurite perifrica, insnia, cibra, convulso
Mais frequente: desnutridos, diabticos, alcolicos, urmicos, acetiladores lentos;
Aumento da excreo de piridoxina (vitamina B6) potencia efeitos neurotxicos;
Isoniazida + piridoxal piridoxal hidrazona
Inibio enzimtica competitiva da piridoxina;
Outros sintomas: febre, rash cutneo, sintomas artrticos e vasculite, distrbios GI,
agranulocitose, trombocitopenia, anemia, eosinofilia (doses de INH elevadas),
inibio do metabolismo da fenitona sobretudo em acetiladores lentos: acertar
dose de isoniazida.

Rifampicina
Macrlido semi-sinttico derivado da rifamicina B;
Bactericida;
Mais activo que isoniazida contra microrganismos com metabolismo activo ou
inactivos, e em metabolismo lento ou intermitente (caseum);
Administrao oral;
Ciclo entero-heptico relativamente aumentado (metabolizao heptica com
reciclagem);
Boa penetrao na BHE;
Actua em diversos tipos de meios;
164

Mecanismo de aco: inibio da RNA polimerase DNA dependente supresso da
iniciao da cadeia; apenas nas bactrias - RNA polimerase dos eucariotas no liga
rifampicina; doses elevadas (superiores teraputica) podem inibir sntese de RNA
mitocondrial dos mamferos;
Resistncias: mutao da RNA polimerase; 1:10
7
so resistentes. Seleco de
estirpes resistentes na monoterapia; resistncias raras sem teraputica prvia com
rifampicina; sem resistncias cruzadas conhecidas; algumas estirpes mutantes so
menos virulentas;
Potente indutor enzimtico (citocromo P450) acelera a sua prpria
metabolizao;
Interfere com a metabolizao de outros frmacos diminuindo os seus nveis,
potenciando a hepatoxicidade da isoniazida;
Frmacos com janela teraputica muito curta podem estar alterados: barbitricos,
cidos biliares, itraconazol, cetoconazol, prednisolona, propanolol ();
A reduo plasmtica destes frmacos (pela interaco com a rifampicina) pode
fazer com que o doente esteja a fazer doses sub-teraputicas;
Se o metabolito de qualquer destes frmacos for uma condio txica, estando a
metabolizar mais, estamos a acumular esse produto txico;
Um doente com rifampicina deve estar vigiado relativamente medicao que faa
para qualquer outro problema;
Efeitos secundrios: hepatotoxicidade, transaminases, bilirrubina, risco
associado isoniazida, nuseas, vmitos, tonturas, confuso, proteinria de
cadeias leves, diminuio da resposta linfoblstica e trombocitopenia, interferncia
com reaco tuberculina, colorao alaranjada de secrees e fluidos corporais
urina praticamente vermelha; as primeiras tomas so feitas no hospital para o
doente no entrar em pnico com este efeito secundrio; hipersensibilidade
(febre, rash, nefrite), hemlise, eosinofilia; mais frequente nos idosos, alcolicos,
insuficientes hepticos.
Pirazinamida
Composto sinttico;
165

Anlogo da nicotinamida (vitamina B2 como um dos principais dadores de
frmacos para a teraputica da TB);
Bactericida intracelular;
Activa a pH 5-5,5; inactiva a pH neutro ou alcalino;
Mecanismo de aco desconhecido;
Administrao por via oral;
Metabolizado no fgado;
Excreo renal;
Penetrao elevada na BHE;
Resistncias: surgem na monoterapia; sem resistncia cruzada;
Efeitos secundrios: hiperuricemia (no associado aos outros frmacos da TB),
competio com cido rico por secreo tubular, poliartalgias, gota (raro),
anorexia, nuseas e vmitos, fotossensibilidade, hepatotoxicidade.

Estreptomicina
Aminoglicosdeo;
1 frmaco a reduzir a mortalidade na TB;
Bactericida in vitro;
Inactiva contra microrganismos intracelulares;
1:10
8
M. tuberculosis resistentes;
Seleco de estirpes resistentes na monoterapia;
Mecanismo de aco: mesmo que para os aminoglicosdeos, onde h uma ao
nvel do mRNA;
Administrao no por via oral, h necessidade de ir aos CDPs para realizar
teraputica;
Excreo renal inalterada;
M penetrao intracelular e no SNC;
Efeitos adversos: leses no VIII par, disfuno labirntica, tonturas e nuseas,
surdez, nefrotoxicidade;
Contra-indicada: gravidez e miastenia gravis.
166

Etambutol
Composto sinttico;
Apenas dextroismero activo;
Especificidade para micobactrias;
Activo contra bacilos resistentes isoniazida e rifampicina;
Bacteriosttico para micobactrias em diviso;
Mecanismo de aco: inibio de anabinosil transferases micobacterianas da
parede celular micobacteriana;
Resistncia emerge na monoterapia; resistncia cruzada pouco frequente;
Biodisponibilidade oral de 75-80%;
Boa distribuio corporal;
LCR: 10 a 40% do plasma na inflamao boa penetrao;
Eliminao renal tem de se ajustar na insuficincia renal;
Intestinal 20%;
Efeitos adversos: distrbios visuais, diferenciao cromtica (vermelho/verde),
diminuio da acuidade pode causar uvete, que se no for tratada pode conduzir
cegueira; fotofobia, escotomas, reteno de cido rico, distrbios GI,
hipersensibilidade: febre, artralgias; neurite perifrica, cefaleias, leucopnia;
No administrar abaixo dos 3-5 anos.

Tuberculose quimioterapia geral
Diviso da teraputica em 2 fases:
-Fase inicial administrada diariamente nos primeiros 2 meses (4 frmacos
geralmente);
-Fase de manuteno 3xsemana nos 4 - 7 meses seguintes; administrao
intermitente;
Esta administrao intermitente reduz custos, melhora a adeso (o indivduo no
tem que se deslocar diariamente s CDPs), liberta pessoal de sade para outras
funes, para alm de que programas completamente intermitentes tm
demonstrado eficcia;
167

H guidelines especficas para a teraputica da TB;
A resistncia incide sobretudo na isoniazida e na rifampicina;
No fraccionar as doses;
No usar rifampicina em doentes com HIV interaces com a terapia HAART (usar
rifambutina);
Teraputica da TB OMS (2003):
Curar
Prevenir a morte e efeitos tardios
Prevenir o reaparecimento/reactivao (relativamente frequente)
Prevenir o desenvolvimento de resistncias


Lepra
Doena de Hansen: bacilo de Hansen (micobactria M. leprae);
Doena essencialmente cutnea, mas com leses a nvel sistmico;
Reduo de 90% entre 1985-2005;
Teraputica: sulfonas-dapsona, rifampicina, clofazimine;

Dapsona
Famlia das sulfonamidas;
Bacteriosttico;
Mecanismo de aco semelhante sulfonamida;
Administrada por via oral;
Excreo renal 75%;
Resistncia: 19% (OMS) 1 em cada 5 doentes que realizar esta teraputica
apresenta um aumento de resistncia;
Reaces adversas: hemlise acentuada em doentes com deficincia de G6PD,
anorexia, nuseas, vmitos, risco do doente desenvolver eritema nodoso leproso;
Teraputica ajustada a cada tipo de lepra;
168

OMS teraputica combinada: diminuio do aparecimento de resistncias,
diminuio do tempo de teraputica; teraputica at 5 anos.


















169

16. Imunomoduladores

Existem imunossupressores e imunoestimulantes (estes so menos importantes, e
utilizados raramente, excepto ao nvel da imunizao activa que universal);

Imunoestimulantes
Temos os imunoestimulantes farmacolgicos e a imunizao passiva e activa;
Existem frmacos com aco estimulante dos linfcitos T:
Levamisole (antihelmntico) estimula os linfcitos T;
Equincea imunoestimulante alternativo extrado de uma planta. Tem alguma
aco sobre linfcitos T. No existem estudos bem fundamentados sobre o
frmaco, porm revela estimulao imunolgica e a evidncia de que incuta
infeces virais escassa. Num doente submetido a um transplante renal pode
aumentar a tendncia de rejeio do transplante existem algumas evidncias
disso, no sendo completamente isento de problemas nesse contexto, ainda que
seja uma substncia natural;
Vacina BCG estimulante inespecfico dos linfcitos T e clulas NK, entre outros.
Estimulante da RAG. Nos tumores da bexiga til (no tratamento) quando
controlada, provavelmente por estimulao da vigilncia imunolgica e da
destruio dessas clulas;
Factores Hematopoiticos (fiugastrin e G-CSF) importantes na reposio da
imunidade de um doente com nveis reduzidos de leuccitos, aps quimioterapia.
No um estimulante directo propriamente dito, mas com o restabelecer dos
nveis de leuccitos, restabelece a imunidade natural;
INF-, IL-2, TNF- no so necessariamente imunoestimulantes. Tm alguns
efeitos colaterais, nomeadamente a sndrome gripal provocada pelo INF. Podem
causar um quadro semelhante a choque sptico, sendo difceis na sua utilizao
teraputica;

170

Nos imunoestimulantes existe tambm a imunizao passiva, com imunoglobulinas
inespecficas e especficas. Este tratamento denomina-se por IVIG (intravenous
Immunoglobulin) consiste numa imunoglobulina intravenosa obtida a partir de
um pool de milhares de dadores como processo de neutralizao de todos os vrus
conhecidos. Neste tratamento existe o risco de existirem pries e outras partculas
que no sejam eliminveis nos nossos conhecimentos. um composto com muita
utilidade em vrias situaes. Pode ser mediado, em parte, porque os grupos Fc da
Ig ligam-se aos linfcitos B e plasmcitos, funcionando como uma chave que
desliga a produo de certos anticorpos que podero estar a ser anormalmente
produzidos. Tambm podero ter aco sobre outros aspectos: neutralizam o
complemento, entre outras funes no to bem conhecidas.

Existem tambm alguns concentrados de gamaglobulinas especficas que so
accionados contra certos eptopos, dentro dos quais os mais relevantes so:
Anti-hepatite B utilizados em situaes em que um doente no vacinado contra
hepatite B tem uma exposio (por exemplo, pica-se com uma agulha infectada por
sangue de um doente com hepatite B), servindo como tratamento, embora seja
fundamental a vacinao da populao contra o agente;
Anti-CMV importante sobretudo em doentes HIV positivos;
Anti-Rho (D) No caso de uma me Rh- ter um companheiro Rh+, d-se no parto
esta imunoglobulina, no sentido de travar a produo de futuros anticorpos, dado
que esta a altura em que a me tem maior exposio aos antignios do recm-
nascido. Em parte podero destruir os eritrcitos que entram em circulao mas,
provavelmente, o fragmento Fc liga clones que podem produzir anticorpos anti Rh
numa 2 ou 3 gravidez, se o feto for novamente Rh+. Assim, previne-se o
desenvolvimento de uma doena muito grave que a doena hemoltica do recm-
nascido, originada pela produo de anticorpos maternos, que atravessam a
placenta e destroem os eritrcitos fetais.

Na imunizao activa existem inmeras vacinas, quer de componentes
inactivados ou antignios recombinantes, como a da Hepatite B, feitas a partir de
elementos dos vrus/bactrias sem capacidade infecciosa. H situaes em que se
171

administram microorganismos atenuados caso da BCG ou do vrus da varola. A
BCG consiste num bacilo atenuado que poder, numa criana, causar uma
infeco. importante ter em conta casos muito especficos de imunodeficincias
para evitar a infeco. Na populao saudvel a vacina da BCG confere uma
proteco bastante razovel, 5 x mais do que nos no vacinados segundo alguns
estudos.

Imunossupressores
Podem ser utilizados em doenas auto-imunes (como o lpus eritematoso, a artrite
reumatide) e na transplantao de rgos e de medula ssea;
Doenas auto-imunes:
Artrite reumatide a mais prevalente; geralmente tratada com metotrexato
(utilizado tambm como citosttico), que imunossupressor em doses pequenas e
prolongadas; agentes biolgicos;
Lpus comum sobretudo em mulheres jovens. Tratado com ciclofosfamida;
recentemente tem-se utilizado MMF (micofolato de melofetil). Outros frmacos,
como o metotrexato, um anticorpo utilizado por lei no tratamento de linfomas e
o rituximab so utilizados nesta patologia; plaquinol (hidroxicloroquina);
Psorase tratamento com metotrexato; alefacept e belatacept;
Colite ulcerosa e doena de Crohn doena intestinal. Tratamento: aziotripina,
anti-TNF (infliximab e etarnecet) e anticorpos monoclonais;
Periartrite nodosa vasculite muito agressiva, que matava em 1-2 anos antes de
existirem tratamentos. Tratamento com ciclofosfamida;
Granulomatose de Weneger muito agressiva e rapidamente fatal se no for
agressivamente tratada. Tratamento com ciclofosfamida.

Talidomida medicamento que foi reeditado recentemente. Esteve na origem da
focomelia (catstrofe na histria da Farmacoterapia). Origina malformaes
congnitas, em que o feto nasce com os membros mais pequenos, incompletos. Os
efeitos nefastos deste frmaco revolucionaram os mecanismos de regulao de
medicamentos, pois a talidomida era administrada em grvidas como sedativo
172

(atenuava sintomas, como as nuseas) e no tinha sido testado em animais de vida
longa. Posteriormente, foram realizados ensaios (difceis e morosos) em humanos
para averiguar os efeitos deste frmaco (inclusive em mulheres em idade frtil,
protegidas por mtodos contraceptivos).
Hoje a talidomida utilizada em certas circunstncias, como na lepra lepromatosa,
no eritema nodoso, na sarcoidose e em certas neoplasias (nomeadamente no
mieloma mltiplo). Constitui um frmaco que, se controlado, menos txico do
que alguns utilizados no mieloma mltiplo, sendo til na manuteno, numa
doena que afecta pessoas de idade avanada no h risco de teratogenicidade.


ARTRITE REUMATIDE
Provoca deformao articular, que pode ser extremamente debilitante, e que pode
afectar outros rgos e sistemas, como o clon e o pulmo;
Afecta principalmente mulheres de meia-idade;
Caracteriza-se por uma resposta auto-imune relativamente aos tecidos
cartilagneos. O processo inflamatrio leva destruio da cartilagem consiste na
formao de um pano, que uma estrutura composta por sinovicitos e
angiognese, e mediado por TNF- e outras citocinas;
Estratgias de tratamento:
-AINEs
-Coxibes ou anti-inflamatrios selectivos para Cox-2 (rofecoxibe retirado devido ao
eventos cardiovasculares)
-Sulfasalazina
-D-penicilamina e sais de ouro
-Hidroxicloroquina (anti-malrico)
-Azatioprina
-Metotrexato o mais utilizado (1 linha)
-Leflunomida inibidor da sntese de piridoxinas
-Os anticorpos monoclonais e as protenas de fuso tambm so usados

173

No caso dos anti-inflamatrios importante ter em conta doentes com problemas
vasculares podem originar hemorragias e agravar esses problemas;

Os anticorpos anti-TNF so extremamente teis, mas apresentam vrios problemas
na sua utilizao, devido aos efeitos colaterais: defesas contra vrias infeces,
tendo sido apontados casos de tuberculose durante e aps a utilizao destes
anticorpos (porque o TNF estimula vrios tipos de clulas importantes na defesa
contra certos microrganismos). Existe dvida em relao ao facto de poderem
aumentar a incidncia de linfomas, o que no completamente certo.


IMUNOSSUPRESSO EM TRANSPLANTES
O armamentrio para os transplantes alterou-se completamente, tal como a
transplantao aumentou nos ltimos anos;
Inicialmente s existia a cortisona, descobrindo-se, em certos modelos, a 6-
mercaptopurina e um derivado que a azatioprina;
Os primeiros frmacos utilizados na transplantao foram a prednisona e a 6-
mercaptopurina, depois substituda pela azatioprina, sempre que no se
tratasse de um transplante entre 2 gmeos idnticos (a existe uma aceitao
completa do material de um e de outro);
A ciclofosfamida j no se usa;
A total body irradiation uma irradiao total em que os doentes
desenvolvem uma certa tolerncia um dos processos mais antigos do
mundo e que mantm o transplante funcional (ainda utilizado, apesar de ter
sofrido algumas alteraes);
Alguns dos frmacos utilizados na imunossupresso:
-Corticosterides e azatioprina
-Inibidores da calcineurina (Csa e FK506)
-Inibidores da IMPDH (MMF)
-Inibidores da mTOR (sirolimus)
-Anticorpos policlonais (ATG)
-Anticorpos monoclonais (OK T3, antiCD25, Rituximab)
174

-Novos frmacos (leflunomida, belatacet, FTY720)

Adjuvantes essenciais para a imunossupresso:
-Ganciclovir e valganciclovir
-Co-trimoxazol
-Nistatina
-Pantoprazol
-Antihipertensores
-Estatinas
-Eritropoietina e G-CSF

A um doente transplantado no se administram logo imunossupressores
como em todas as situaes mdicas, trata-se o doente como um todo. Existem
medicamentos que previnem certas infeces como infeces pelo CMV,
infeces microbianas por Pneumocystis spp., fngicas (). Se houver depleo
de glbulos brancos, por exemplo, pode ser necessrio administrar um
estimulante da eritropoiese h elementos que t de ser vistos em adio a
essa panplia de medicamentos;
O habitual num doente usar 2, 3 ou 4 elementos de vrios grupos, em doses
no txicas, para permitir que se consiga um resultado com a maior qualidade
possvel;
Classicamente temos mecanismos de rejeio de rgos quase todos descritos
pela imunidade celular, mas reconhece-se cada vez mais um componente
humoral, mediado por anticorpos, que promove a rejeio de rgos;
Tipos de rejeio:
-Hiperaguda: resposta desenvolvida aps o transplante, devido presena de
anticorpos pr-formados no organismo;
175

-Aguda: rejeio ocorre algumas horas aps a transplantao;
-Crnica: pode ser um mecanismo de rejeio imunolgica, contudo intervm
vrios factores.

Existem 3 nveis de proximidade imunolgica, havendo rejeio:
-Xenognica: entre diferentes espcies;
-Alognica: entre membros diferentes da mesma espcie;
-Isognica: entre gmeos univitelnicos (apesar de serem totalmente idnticos,
pode existir um mecanismo em que o crossover de Ag pode no ser totalmente
idntico)

Activao de linfcitos T sinais;
Ocorre a formao de uma populao especfica de linfcitos T para o
transplante, que ir iniciar uma resposta imunitria, tal como ocorre numa
infeco. Com o evoluir da resposta e o aumento do n de linfcitos T e
anticorpos haver destruio do enxerto;
essencial encontrar uma teraputica cada vez mais direccionada e especfica,
para causar uma imunossupresso selectiva e que permita maior eficcia na
aceitao do rgo, sem erradicar o reconhecimento de outras protenas;
Existem vrios alvos dos frmacos:
Sinal 1 receptor CD3 (TCR)
Sinal 2 sistema de co-estimulao e o anti-CD40
Sinal 3 anti-CD25 dirigido ao receptor da IL-2
Calcineurina bloqueio da produo de IL-2 (ciclosporina A e tacrolimo)
Sntese de purinas
Factores nucleares AP-1, NFAT ()

Corticosterides
Anti-inflamatrio de largo espectro;
Usado em casos de transplante, bronquite, asma;
Aco: quimiotaxia; bloqueio do factor NF-kB, bloqueio da
expresso da INOS;
176

O seu uso tem vindo a decair, devido aos seus efeitos secundrios,
apesar de se administrarem doses elevadas em situaes de
rejeio;
Antigamente era quase a nica arma teraputica, juntamente com
a azatioprina.
Azatioprina
Antineoplsico especfico da fase S;
Antimetabolito muito inespecfico (afecta igualmente linfcitos,
neutrfilos e outros leuccitos);
Muito bem tolerado no origina quase efeitos colaterais;
Baixo custo; extensa experincia;

Desvantagens: toxicidade hematolgica, menor eficcia como
imunossupressor do que novos agentes (MMF, Rapa), interaces
medicamentosas (ex: alopurinol, levando acumulao de nveis
txicos de azatioprina, se no houver reduo do alopurinol),
carcinognese cutnea cancro da pele, fotossensibilizador.
Inibidores da calcineurina
(ciclosporina A e tacrolimo)
Bloqueiam uma fosfatase essencial para a activao de vrios
processos intracelulares calcineurina impedindo a activao do
factor de transcrio NF-AT, especfico para clulas T;
Muito selectivo para linfcitos T;
Interaces medicamentosas: bloqueantes do CYP3A4; indutores
do CYP3A4; outros frmacos indutores do CYP3A4 que podem
apresentar interaces medicamentosas: antiepilpticos com a
difenilhidantona e fenobarbital, rifampicina, tabaco (menos
potente), ch de hiperico (S. Johns Wort);

Toxicidade: nefrotoxicidade aguda e crnica, HTA,
hipercolesterolmia, tremor e hirsutismo.
Inibidores de IMPDH
(miclofenolato de mofetil
MMF, e MPS)
Derivado do cido miclico, que bloqueia a aco da enzima
IMPDH, que bloqueia a sntese de guanosina;
Muito selectivo;
177

Vantagens: significativa do n de rejeies em TR e SPK (de 50%
para 30%), possibilidade de reduzir ou parar a Csa, sobretudo
algum tempo ps-Tx, reduzindo a nefrotoxicidade;
Desvantagens: preo, efeitos GI, efeitos hematolgicos, sinergismo
txico hematolgico em sirolimus, de certas infeces
oportunistas;
Frmaco muito vantajoso em caso de lpus eritematoso
disseminado;
Resultados promissores em casos de nefrite lpica, mas ainda no
foi aprovado em Portugal para essa indicao.
Inibidores mTOR Rapamicina
Deriva de Rapa Nui foi descoberta num fungo (existente nas
esttuas da Ilha de Pscoa);
Causou reduo no n de rejeies em transplantes e substituiu a
ciclosporina e o tacrolimos em muitos doentes com
nefrotoxicidade;
Vantagens: incidncia de rejeies para 10-20% em transplante
renal, ou mesmo paragem com segurana de CsA ou FK506 em
muitos doentes, sinergismo com CsA e FK506, possvel efeito
antineoplsico, dose diria;
Desvantagens: preo, gosto desagradvel do lquido,
hipercolesterolmia frequente, toxicidade hematolgica,
nefrotoxicidade sinergstica com CsA (ciclosporina A), incidncia
aumentada de certas infeces, nomeadamente bacterianas,
limitada experincia a longo prazo.
Anticorpos policlonais
(antilinfocitrios e
antimoncitos)
Linfoglobulina de origem equina;
Imunoglobulina antitimoctica de coelho (mais eficaz);
Estes soros so utilizados nas rejeies agudas e, muitas vezes, na
profilaxia (no incio do transplante);
A utilizao contra rejeies geralmente em situaes em que os
indivduos no respondem a doses elevadas de cortisona.
Anticorpos monoclonais -Anti-CD3 murino ou muronomab (OKT3) e anti-CD3 humanizados
178

retirado do mercado;
-Belatacept e CTLA4-Ig;
-Anti-CD25 (receptor da IL-2);
-Rituximab (anti-CD20);
-Outros (CAMPATH-1 ou alentuzumab).
Novidades em
imunossupresso
-Inibidores da JAK
-Inibidor da Protena Cinase C (PKC)
-Bloqueio da ICAM-1
-Miriocina ou FTY720
-Leflunomida (inibidor da sntese de piridoxinas, usado na AR)
-Bortezomib (inibidor de proteossomas)














179

17. Antifngicos

Agentes que actuam sobre a membrana celular (antifngicos e antibacterianos):
Quase todos os antifngicos tm como alvo a membrana celular; alguns deles
tambm so antibacterianos;

Polimixina B e
colistina
Agentes catinicos que destroem completamente a membrana bacteriana;
Muito txicos;
Selectividade s regulativa;
S so utilizados topicamente (em algumas pomadas) ou sistemicamente
(quando no existe alternativa, e em bactrias multi-resistentes a todos os
antibiticos conhecidos, s sensveis colistina, por exemplo).
Daptomicina
Novo antibitico que um lipopptido cclico, que se liga essencialmente aos
lpidos e forma um poro. Forma um ionforo que causa um efluxo de vrios
nutrientes (como o potssio), que causa a morte bacteriana rapidamente;
Muito til contra Gram+ quer contra Estafilococos resistentes meticilina,
como contra Estafilococos resistentes vancomicina, e contra Enterococos
resistentes vancomicina.
Anfotericina B
Padro dos antifngicos;
Estrutura muito peculiar zona polinica (parte lipoflica), que
posteriormente se liga ao ergosterol (lpido da membrana fngica). Tambm
se pode ligar ao colesterol e actuar sobre as membranas de vrios rgos do
mamferos (como o rim) tambm neste medicamento a selectividade no
total. Tem um outro componente polar, que leva formao de um poro por
vrias molculas de anfotericina, por onde passam ies e outras substncias.
Acontece como que o esvaziamento do fungo, levando sua morte;
o padro no tratamento de vrias micoses graves (por Candida,
Mucormicose, Cryptococcus);
Muito txico: elevada toxicidade renal; pode tambm causar a libertao de
citocinas (leva a febre alta, com arrepios de frio, mialgias);
180

Existe uma forma desenvolvida por engenharia nanomolecular a forma
lipossmica; custos extremamente elevados destas molculas.
Nistatina
Outro antifngico s pode ser usado oralmente, devido elevada
toxicidade;
Aplicao clnica: candidase orofarngea, sapinhos superinfeco (no
grave, mas incomoda; pode ocorrer aps a toma de antibiticos);
Forma cutnea: imidazis;
Os compostos imidazlicos inibem o citocromo P450, embora no sejam
totalmente selectivos; impedem a sntese de esterides da membrana; tm
aco sobre a produo de certas hormonas;
Interaces medicamentosas: os imidazis bloqueiam de forma expressiva o
CYP3A4, ficando aumentados os nveis de vrios frmacos (ciclosporina,
antirretrovirais), podendo tornar-se txicos;
O cetoconazol pouco usado na actualidade;
Surgiram 2 outros agentes: itraconazol e fluconazol (mais usado em micoses
simples, tratamentos prolongados);
Voriconazol o mais recente dos imidazis; espectro mais amplo; til no
caso dos Aspergillus;
Alguns imidazis (como o clotrimazol o miconazol) s se usam topicamente
pomadas, por exemplo no p-de-atleta.
Caspofungina
Grupo mais recente de combate s micoses;
Inibe a sntese do -glicano, actuando na parede fngica no
exactamente um ionforo;
til contra vrios tipos de fungos, nomeadamente na candidase sistmica;
fungos resistentes a outros agentes, entre outros;
Induz certos citocromos; razoavelmente bem tolerada.

Surgiram outros frmacos:
Griseofulvina
Frmaco clssico, que era usado para as micoses cutneas por Tricofitum,
Microsporum da pele, unhas, faneras, entre outros hepatotoxicidade
significativa;
181

No actua sobre a membrana.
Terbinafina
Muito utilizada no tratamento crnico de micoses cutneas e unguiais que
so, por vezes, bastante renitentes de tratamento prolongado;
No actua sobre a membrana.
Flucitosina
No actua sobre a membrana;
Antimetabolito;
A 5-flucitosina transforma-se em 5-FU dentro dos fungos e inibe a sntese de
DNA e RNA;
Espectro mais reduzido do que os outros, s sendo til praticamente no
Cryptococcus (utilza-se simultaneamente anfotericina B e 5-flucitosina, para
erradicar mais eficazmente a meningite grave que origina em doentes com
HIV) e em algumas formas de candidase.












182

18. Antivirais

H cerca de 30-40 anos atrs no existiam tratamentos eficazes para as patologias
virais;
Nos ltimos anos este panorama modificou-se extraordinariamente;
Grande variedade das doenas virais - exemplos:
Infeces agudas banais vulgares constipaes por rinovrus
Infeces rapidamente fatais vrus de Lassa ou bola
Infeces lentamente fatais raiva, VIH/SIDA
Os vrus podem matar por mecanismos citolticos directos (ex: destruio das
clulas CD4+ pelo VIH) e pela reaco imunitria violenta que desencadeiam no
hospedeiro (ex: coriomeningite, menigoencefalite viral);
H exemplos de reaces de hiperplasia, como as verrugas causadas por vrus da
famlia Pox e de oncognese, como linfomas associados ao EBV ou ao herpesvrus
tipo VIII;
No dengue hemorrgico o que mata a reaco do hospedeiro;
Na raiva no h praticamente resposta ao vrus, a no ser que seja estimulada
artificialmente por vacinas;

Teraputica anti-viral
Imunomodulao/Aumento das defesas pode ter algum interesse, o caso da
teraputica com IFN;
Frmacos com aco antiviral directa: a maioria so virostticos e no viricidas
inibem o crescimento viral sem erradicarem o vrus.
O fim da doena viral depende da eliminao de clulas infectadas, pois os vrus
actuam sempre intracelularmente. Os anti-virais tero que actuar num alvo dentro
das clulas.
No muito vulgar a realizao de testes de sensibilidade em culturas de clulas
(para vrus). Cada vez mais utilizada a avaliao gentica da estirpe em causa.
Permite prever vrias resistncias ex: VIH, CMV;
183

A teraputica anti-viral pode inibir vias exclusivas dos vrus (o ideal, confere
selectividade); pode haver interferncia sobre as vias compartilhadas com o
hospedeiro menos selectiva;
Vias exclusivas dos vrus exemplos:
-Mecanismos de adsoro a um receptor celular;
-Penetrao nas clulas;
-Uncoating sada dos viries do envelope viral;
-Assembly montagem dos componentes virais;
-Release libertao do virio;
-A transcriptase reversa alvo de teraputica importante no HIV;

Vias metablicas compartilhadas:
-Transcrio
-Traduo proteica

H frmacos que actuam sobre ambas as vias.

Exemplos de doenas virais em que a teraputica farmacolgica eficaz:
-Influenza A e B
-Hepatite B
-Hepatite C
-Vrus Herpes (HSV1, HSV2, HHV8, varicela/zoster, CMV, EBV)
-VIH/SIDA

Frmacos Anti-
influenza
Maioria das gripes pode e deve ser tratada apenas com teraputica
sintomtica antipirticos ();
H alguns grupos de anti-virais com interesse;

Influenza A: inibidores do uncoating viral (amantadina e rimantadina):
Tratar/prevenir a gripe vacina, amantadina, rimantadina
A amantadina e a rimantadina nunca se utilizaram com muita frequncia em
184

Portugal.

Influenza A e B: inibidores selectivos da neuraminidase mecanismo de
aco inovador:
-Oseltamivir
-Zanamivir
Dados terapeuticamente ou profilaticamente (quando um doente
imunodeprimido tem um familiar em casa com um quadro de gripe deve
fazer o medicamento profilaticamente durante alguns dias numa dose mais
reduzida);
Quase no afectam a neuraminidase humana;
Oseltamivir grande mediatismo postulava-se que seria um potencial
frmaco para tratar a Gripe das Aves. Porm, a eficcia do frmaco naquele
contexto ainda no est completamente demonstrada;
Nem todas as pessoas com gripe devem fazer oseltamivir. um
medicamento caro que no requerido por todas as pessoas que tm um
quadro banal de virose, que na maior parte dos casos no grave.
importante perceber que se for administrado tardiamente tem uma
interferncia muito pequena o organismo est a reagir e j no se justifica a
utilizao, a no ser que existam co-morbilidades.
Teraputica da
Hepatite B
Lamivudina
Interferes e
Novos frmacos: cidofovir, adefovir, entecavir
Teraputica da
Hepatite C
Interferes
Ribavirina
Frmacos que actuam
nos Herpesvrus e
outros
Famlia dos Herpesvrus: HSV1, HSV2, VZV,EBV, CMV, Herpesvrus humano 8
(vrus do Sarcoma de Kaposi)

HSV1 e HSV2: aciclovir ou derivados (famciclovir ou valaciclovir); em caso de
resistncia: foscarnet (com muitos efeitos colaterais).

185

VZV: aciclovir; em caso de resistncia: foscarnet ou outros frmacos.

EBV: tratamento geralmente desnecessrio, excepto em doentes
imunossuprimidos; o aciclovir e o ganciclovir tm um efeito modesto sobre o
EBV.

CMV: geralmente s necessrio tratar os doentes imunossuprimidos
(extremamente importante). Medicamentos standard: ganciclovir e
valganciclovir; s em casos de resistncia que so utilizados o foscarnet ou
cidofovir.
Tratamento do VIH-
SIDA
- ver anti-retrovirais (pgina seguinte).












186

19. Anti-retrovirais

Frmacos para o tratamento do VIH-SIDA
O VIH um vrus que se associa a infeces oportunistas, a neoplasias, casos de
demncia, entre outros problemas. A sua infeco afecta primariamente as clulas T
CD4+, mas depois disso leva a problemas dos linfcitos T CD8+, dos linfcitos B e de
todo o resto do sistema imunolgico.
O prprio VIH afecta os moncitos e macrfagos atingindo, assim, a microglia no SNC,
por exemplo.
Funcionamento do vrus:
-Funde-se com a clula (h receptores que podem ser aqui inibidos);
-O RNA libertado e origina DNA (pela aco da transcriptase reversa), que pode ser
integrado no DNA nativo pela integrasse;
-H uma leitura (uma transcrio) de RNA, que ser depois traduzido em protenas
forma uma protena completa;
Toda a informao gentica traduzida num nico e grande polipptido, e h uma
protease viral que comea a clivar esse polipptido nas vrias protenas que formam o
vrus. Depois as protenas rearranjam-se volta do RNA, o novo vrus libertado e vai
infectar outras clulas.

Existem vrios alvos onde actuar, como a transcriptase reversa;

Quando a imunidade desce abaixo de certos nveis desenvolvem-se infeces
oportunistas com microrganismos que no causam geralmente esse tipo de infeces
caso da pneumonia pelo fungo Pneumocystis jirovecii.
187

O vrus tem vrias fases de desenvolvimento. H uma primo-infeco, que parece o
quadro de uma mononucleose, com aumento dos gnglios, odinofagia, mialgias, s
vezes um rash cutneo. Ocorre geralmente 1-3 semanas aps o contgio viral. H o
estabelecimento e a disseminao de uma infeco crnica e persistente que vai
destruindo progressivamente as clulas CD4. Normalmente passam vrios anos at
que as clulas CD4 cheguem a um nvel em que ocorrem infeces oportunistas. Um
doente pode, assim, estar anos com VIH no organismo sem haver nenhum sintoma
aps a primo-infeco (que, por vezes, origina sintomas muito banais parece uma
virose simples, sem gravidade). Quanto mais cedo se intervir neste processo (o ideal
seria sobre a primo-infeco), mais protegemos os linfcitos T CD4+, que constituem o
alvo do vrus.
Quando se atinge um nvel crtico (200 clulas), j existe uma doena avanada (fase
SIDA), e desenvolvem-se as referidas doenas oportunistas. Entre a primo-infeco e a
fase SIDA podem passar 8, 9 anos.

Teraputica anti-retroviral:
-Inibidores da transcriptase reversa anlogos dos nuclesidos/no nuclesidos;
-Inibidores das proteases
-Inibidores da fuso

Esta teraputica prolonga a vida e melhora a qualidade de vida dos doentes HIV+;
S por um doente ser HIV+ no obrigatrio ser tratado com anti-retrovirais (h vrios
esquemas teraputicos e esses doentes devem ser seguidos por pessoas especializadas
na rea);

Inibidores nuclesidos da transcriptase AZT (zidovudina) o 1 e mais
188

reversa (INTR)
Aps fosforilao ligam-se e inibem de
forma competitiva a enzima, levando
terminao da cadeia de ADN que est a
ser transcrita. Surgem resistncias por
vrios mecanismos.
importante. Previne o desenvolvimento
de infeces oportunistas, diminui a
progresso da doena e tem algum efeito
sobre quadros neurolgicos, podendo
reduzir a frequncia de infeco neonatal
ao ser dada me e ao beb quando
nasce. H um n elevado de resistncias
induzidas em monoterapia. Actualmente
usa-se sempre terapia combinada. Efeitos
colaterais: alteraes da medula ssea,
com desenvolvimento de anemia
macroctica, neutropenia e
trombocitopenia. O AZT origina muito
poucos efeitos colaterais.
Didanosina (ddI) apresenta uma
toxicidade que de alguma gravidade em
alguns casos: desenvolvimento de
pancreatite.
Zalcitabina
Estavudina
Lamivudina j referida como agente
anti-viral no tratamento da hepatite B.
A combinao AZT-lamivudina muito
til a lamivudina induz uma mutao no
vrus que impede o desenvolvimento de
resistncia ao AZT.

Novo derivado com algumas vantagens,
tambm usado na teraputica da
hepatite B entricitabina. Porm, o uso
de entricitabina e lamivudina em doentes
189

com hepatite e HIV pode gerar alteraes
pouco favorveis ao doente. preciso
saber utilizar esses medicamentos e
conhecer essas interferncias.
Inibidores no-nuclesidos da
transcriptase reversa (INNTR)
Inactivao da transcriptase reversa
atravs da ligao a regies enzimticas
fora do centro activo, com alteraes da
conformao deste por modelao
alostrica.
Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz

Nunca se usa nenhum destes frmacos
em monoterapia (desenvolvem-se
resistncias muito rapidamente). Quando
administrados com os nuclesidos
melhoram rapidamente o n de clulas
CD4+.
Grande efeito colateral: rash
maculopapular, podendo causar
sndrome de Stevens-Johnson (erupo
completa do corpo com graves
consequncias).Pode have tambm
hepatotoxicidade.
Inibidores da protease (IP)
Revolucionaram a teraputica do VIH.
Actuam sobre a protease (que muito
especfica do VIH, da a selectividade
destes frmacos). Efeitos sinergsticos
com inibidores da transcriptase reversa.
Quando usados isoladamente
desenvolvem-se resistncias nunca
usados como teraputica nica.
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir

Originam muitos efeitos colaterais:
nuseas, vmitos, diarreia (); mais
difcil manter a adeso teraputica;
Quase todos actuam como inibidores do
citocromo 3A4.
Inibidores da fuso Enfuvirtide
190

Actuam na fuso viral, impedindo que o
vrus entre na clula.
Administrao parentrica, geralmente
subcutnea. No existem reces
cruzadas com nenhum dos outros grupos.
Resistncia viral muito rara.
O pptido coloca-se entre o vrus e a
clula CD4+, impedindo a sua ligao.
Actua ligando-se gp41, impedindo a
fuso do virio com a membrana celular
do linfcito T CD4+.

H uma nova classe de medicamentos em estudo inibidores da integrase viral (que
integra o DNA viral no DNA do hospedeiro).
Actualmente o HIV uma doena viral crnica, desde que seja bem tratada. Isto surgiu
da introduo da terapia HAART, que consiste na combinao de, pelo menos, 3
frmacos de 2 ou mais classes. Podem existir combinaes de 4 frmacos. um campo
complexo.
Algumas teraputicas com manipulaes genticas de clulas CD4 so promissoras.

Tratamento das infeces oportunistas
Infeces por protozorios
As mais frequentes/temveis:
-Pneumocystis jiroveci tambm em
imunodeprimidos iatrognicos;
tratamento: bactrim
(sulfametoxazol+trimetropim) e co-
trimoxazol;
-Toxoplasmose infeco que por vezes
afecta o SNC; forma o que parece um
ndulo cerebral (toxoplasma). Vrias
teraputicas - o co-trimoxazol possvel.
Infeces bacterianas
Principal causa de morte em doentes com
HIV. Destacam-se:
-Tuberculose
-Infeces por micobactrias atpicas
191

-Outras infeces bacterianas (como
infeces por Pneumococos).

Interaces importantes: a rifampicina
(tratamento da tuberculose) induz o
citocromo 3A4, interferindo com vrios
outros mecanismos, e pode levar a que
no tenham efeito algumas das
teraputicas anti-retrovirais.
Infeces fngicas
Geralmente associadas a:
-Candida (candidase)
-Criptococose (meningite criptoccica)


Vacinas
Seria o ideal na teraputica imunolgica;
Tem sido difcil desenvolver uma vacina eficaz devido elevada capacidade de
rearranjo gentico do HIV sofre mutaes frequentemente;
Problemas nos ensaios clnicos: quem se vai vacinar? Vacinar uma pessoa com um
risco de 1 em 1 milho de adquirir o HIV pouco til. A vacinar sero doentes de
risco, certamente. Porm, vamos pedir para continuarem a ter comportamentos de
risco? Ou insistimos, apesar de serem vacinados, que usem o preservativo, que no
partilhem agulhas? Se seguirem risca as regras de bom comportamento o risco
de adquirirem a doena muito menor, e no possvel comprovar se a vacina foi
benfica ou no.


necessrio ter em conta que os frmacos utilizados na teraputica anti-retroviral so
muito caros, nomeadamente os inibidores da fuso difcil o uso disseminado desse
192

tipo de medicamentos, sobretudo em pases menos desenvolvidos. Tem existido um
trabalho muito importante, por parte de fundaes (como a Fundao Bill & Melinda
Gates), embora haja ainda muito por fazer difcil actuar sobre os factores de
transmisso (nomeadamente a promiscuidade sexual), existindo uma grande
relutncia na utilizao de medidas de barreira, como o preservativo.

















193

20. Toxicologia Geral

Toxicologia tudo o que, no fundo, se relaciona com efeitos adversos de agentes
qumicos;
Pode ter 2 aspectos do ponto de vista mdico:
Toxicologia medicamentosa
A toxicologia que est aqui em causa resume-se s intoxicaes que resultam da
aco de txicos, que no medicamentos. Resultam da exposio a txicos, por
exemplo a metais pesados.
A toxicologia que cada vez se torna mais intensa e mais agressiva a toxicologia
ambiental (ou ecotoxicologia);
Toxicologia:
Aguda a sintomatologia imediata e resulta da aco imediata de um txico.
Exemplo: Scrates e a sua condenao morte pelo uso de cicuta. A cicuta produz
uma toxina a cicutoxina que inibe a propagao de potenciais de aco ao
longo dos nervos. Inicialmente em nervos sensoriais, depois em nervos motores,
at que leva morte por intoxicao ao nvel do SNC;
Crnica
A toxicologia uma rea que se continua com a farmacologia. Muitas vezes,
matria de situaes no s patolgicas, difceis de diagnosticar, como tambm de
situaes de emergncia mdica;
Toxicologia:
-Toxicologia descritiva descrio de testes de toxicidade para avaliar riscos que o
Homem e o ambiente correm quando expostos a determinado agente qumico;
-Toxicologia mecanicista estuda como os txicos exercem o seu efeito;
-Toxicologia clnica aspectos ligados s patologias causadas por txicos ou por
tcnicas de diagnstico, e tratamento de intoxicaes;
-Toxicologia forense toxicologia ligada medicina legal, usada nas investigaes
post mortem para averiguar as circunstncias da morte de determinado indivduo.

194

Podemos distinguir a toxicologia em funo dos sintomas que predominam:
-Toxicologia em que os sintomas so sobretudo relacionados com o sangue ou com
rgos/sistemas-alvo
-Toxicologia que no dirigida a rgos especficos, que no tem rgos-alvo (ex:
carcinognese qumica, que origina cancro pela aco de agentes txicos;
toxicologia gentica, que resulta da alterao de genes por exposio a txicos;
toxicologia do desenvolvimento, que est ligada ao desenvolvimento fetal durante
a gravidez com exposio a txicos, que leva a alteraes nesse desenvolvimento
efeitos teratognicos).
Respostas a txicos (dependem da intensidade da intoxicao, do tempo de
exposio ao txico e do tecido envolvido):
-Reversveis: podemos recuperar totalmente o tecido. Relacionam-se com tecidos
que regeneram com facilidade, como o fgado, a mucosa intestinal e as clulas
sanguneas;
-Irreversveis: ao nvel das alteraes provocadas no SNC, ou como consequncia
da aco carcinognica (induo de cancro), ou de alteraes genticas que levam
a alteraes mutagnicas ou teratognicas;
A toxicologia crnica distingue-se em: relao com os metais pesados e toxicologia
ambiental;
Metais pesados a exposio aos mesmos, sobretudo sob a forma de vapores,
associa-se gnese de cancro:
-Chumbo
-Mercrio
-Arsnio cancro do pulmo, pele, fgado e leucemia;
-Cdmio cancro do pulmo;
-Metais marcados radioactivamente plutnio, csio, estrncio ()
-Crmio cancro do pulmo e do tubo digestivo;
-Nquel cancro do pulmo, laringe e rim.
195

Chumbo
Intoxicao: plumbismo, saturnismo, clica dos pintores, clica pictonum ou clica de
Devon;
Sintomas intoxicao aguda: sinais tpicos neurolgicos de dor, fraqueza muscular,
parestesias, sinais associados a encefalopatia, dores abdominais, nuseas, vmitos,
diarreias, obstipao;
Sintomas intoxicao crnica: encefalopatia, efeitos GI, neuromusculares,
hematolgicos e renais;
Diagnstico diferencial fazia-se muito em funo da actividade profissional dos
indivduos;
As crianas so muito sensveis intoxicao por chumbo h uma reduo do seu
desenvolvimento. Resultou deste facto a proibio da gasolina com chumbo. Existe
um aumento das porfirinas (pigmento nos eritrcitos), h uma metabolismo da
vitamina D, que est muito ligada ao crescimento;
Nos adultos a sintomatologia s surge um pouco mais tarde, sendo estes menos
sensveis.
Mercrio
Efeitos neurotxicos, nefrotxicos e teratognicos;
As exposies ao mercrio resultam, em muitos casos, de actividades ocupacionais
que envolvem produo de lixvia, contacto com tinta, equipamento elctrico;
Os termmetros, amlgamas dentrias e determinados trabalhos de laboratrio
tambm so responsveis por esta exposio;
Reteno do mercrio os peixes gordos tm maior apetncia para fixar metais
pesados do que os peixes no gordos;
Sintomas de intoxicao por metilmercrio: parestesias, ataxia, defeitos visuais,
disarteria, problemas na audio. Todos estes sintomas esto ligados s aces do
mercrio sobre o sistema nervoso, nomeadamente sobre o SNC.
Arsnio
Inibe enzimas que necessitam de cido lipico como co-factor por exemplo a
piruvato desidrogenase e a -cetoglutarato desidrogenase;
Efeitos: cardiovasculares, GI, renais, na pele, SN, sangue, fgado e efeitos
carcinognicos;
A sua eliminao (como de todos os metais pesados) feita atravs do rim. Criam-se
depsitos renais, o rim comea a ficar disfuncional e deixa de exercer de forma
196

eficiente as suas funes;
Os raticidas continham muito arsnio. Quando algum queria envenenar outra pessoa
a longo prazo, induzindo uma doena prolongada, recorria ao arsnio (ex: as senhoras
que queriam envenenar os maridos porque tinham um romance extra-conjugal, ou
outra razo uma situao relativamente difcil de diagnosticar).
Cdmio
O fumo do tabaco a principal fonte de exposio ao cdmio;
Efeitos: cancergenos, cardiovasculares, renais, pulmonares, no SN, osso e testculos;
uma substncia que tem a capacidade de competir e bloquear os canais de clcio. Ao
nvel sinptico, sempre que h um neurotransmissor para ser libertado, tem que
entrar clcio previamente no componente pr-sinptico. Normalmente, o magnsio
compete reversivelmente com o clcio. Existe uma quantidade de magnsio que
proporcional para este bom funcionamento. O cdmio bloqueia a entrada de clcio de
forma irreversvel, paralisando a libertao de mediadores a nvel sinptico deixa de
ocorrer transmisso sinptica. So necessrias concentraes relativamente elevadas
de cdmio para produzir este efeito, como bvio.

Tratamento de intoxicaes por metais pesados:
Uma das formas de tratamento recorre a agentes quelantes ou complexantes, que
tm muitas cargas negativas. Basicamente, incorporam o metal, fixando-o. Existem
vrios compostos com esta capacidade o cido dietilamina penta-actico, por
exemplo, que contm clcio e tem a capacidade de complexar;
Dimercaprol (ou BAL) muito utilizado nas intoxicaes por metais pesados. um
antdoto quase universal relativamente capacidade de antagonizar intoxicaes
por metais pesados;
Succimero em intoxicaes por chumbo;
Penicilamina e trientina em intoxicaes por cobre;
Desferoxamina em intoxicaes por ferro.


197

Txicos ambientais
Podemos dividir em poluentes da atmosfera (que existem no ar, nos solventes, nos
vapores) e em pesticidas (conjunto de txicos muito vasto);

Poluentes do ar:
-Dixido de enxofre broncoconstrio;
-cido sulfrico irritante pulmonar;
-Ozono (forma radicais livres) irritante pulmonar;
-Dixido de azoto irritante pulmonar;
-Aldedos carcinognico;
-Monxido de carbono hipercapnia;

No caso dos poluentes do ar, o primeiro rgo a ser atingido o pulmo (sistema
respiratrio). Estes poluentes so responsveis por quadros de broncoconstrio,
asmas brnquicas, sobretudo aqueles que tm componentes de enxofre;

Solventes e vapores:
-Hidrocarbonetos alifticos no contm anis aromticos; metano, butano,
propano, solventes orgnicos, gasolina e querosene;
-Hidrocarbonetos halogenados como o clorofrmio. Este era utilizado como
anestsico geral. Outra substncia com aco semelhante ao clorofrmio e com
capacidade de anestesia o ter. No laboratrio de neurocincias de farmacologia,
os animais, antes de serem sujeitos a intervenes cirrgicas, so muitas vezes
anestesiados com ter. Tal mtodo j no se utiliza no ser humano, a menos que
em situaes muito excepcionais;
-lcoois alifticos metanol, isopropanol;
-Hidrocarbonetos aromticos benzeno, tolueno;
-Glicis como o etilenoglicol (utilizado como anti-congelante nos automveis);
Estes txicos actuam principalmente na pele, mucosas, pulmo e fgado;
Por vezes, alguns so utilizados por jovens (sobretudo jovens disfuncionais e mal
informados) tm tendncia para experimentar qumicos, como as colas, as
198

gasolinas, anti-congelante para automveis, cheirar produtos qumicos muitas
vezes estas atitudes originam intoxicaes;

Pesticidas
Dividem-se em vrios grupos:
-Insecticidas afectam os insectos; exemplos: miticidas ou acaricidas (que afectam
os caros);
-Fungicidas;
-Fumegantes tomam forma de fumo. Exemplo: DDT (foi usado como insecticida,
alterando a biodiversidade em locais como frica e EUA);
-Rodenticidas utilizado nos roedores; exemplo: raticidas (para os ratos);
-Herbicidas utilizados sobretudo na agricultura, na jardinagem;
A nvel comercial, os herbicidas representam uma percentagem relativamente
pequena;

Dos vrios alimentos, os que contm mais pesticidas so a ma, seguidas dos
pimentos doces (que so da famlia do chilli pepper). Tambm temos o aipo, as
cerejas, entre outros;
Os alimentos que contm menos pesticidas so: os espargos, os abacates, os
brcolos, a couve-flor, o milho, os kiwis, as mangas, as cebolas e as ervilhas.

Insecticidas
Podem ser de vrios grupos do ponto de vista qumico:
-Organoclorados exemplo: DDT, que altera a cadeia do citocromo P450. Outro
exemplo: os ciclodies clorados, que so antagonistas dos receptores GABA
ionotrpicos que permeiam especialmente cloro, induzindo a hiperpolarizao;
-Organofosforados exemplo: paratio, inibidor da acetilcolinesterase;
-Organofosfatos carbamato;
-Insecticidas botnicos piretrides, rotenona, nicotina;
199


-Avermetinas interferem com os receptores do GABA. Este neurotransmissor
inibe a libertao de glutamato; quando inibido ocorre um excesso de
excitabilidade. Na epilepsia existe um dfice do sistema GABA. A maior parte dos
medicamentos para esta patologia activa receptores GABA, principalmente GABA
A;
-Insecticidas contra ectoparasitas - usados contra pediculcitos (chatos) pbicos ou
do couro cabeludo, e no caso de sarna.

Fumegantes
So usados para controlar insectos, roedores e nematodes. Exemplos:
-Cianeto bloqueador da forforilao oxidativa, impedindo a formao de ATP (
um mecanismo transversal a todas as clulas);
-Brometo de metilo possui alta afinidade para grupos de enxofre;
-Dibromocloropropano carcinognico, interfere com o sistema reprodutor;
-Fosfino (PH3) txico heptico.

Rodenticidas
Anti-coagulantes orais: como a varfarina;
Glicosdeos de silareno aco semelhante a glicosdeos cardacos como a ubana,
inibidor muito selectivo da bomba de sdio, inibindo o potencial de aco. Usa-se
como cardiotnico;
Fluroacetato de sdio inibe o ciclo de Krebs;
Estricnina antagonista selectivo dos receptores de glicina. A glicina um
neurotransmissor inibitrio, tal como o GABA, que vai regular o reflexo (regula a
quantidade de informao que vem do neurnio sensorial para o neurnio motor
na espinal medula). Na intoxicao com estricnina h uma sobre-activao dos
neurnios motores, levando a uma actividade motora muito intensa, tipo
convulsiva;
200

Fosfido de zinco induz a formao de gs fosfino;
Alfa-naftiltioreia liga molculas de enxofre a macromolculas dos tecidos;
Tlio interfere com a cadeia respiratria.

Herbicidas e fungicidas
Destacam-se as dioxinas, que originam alteraes carcinognicas, endcrinas,
teratognicas, no sistema reprodutor, alteraes no desenvolvimento infantil e
supresso imunitria. Cada vez maior o n deste tipo de substncias,
correspondendo a um flagelo no desenvolvimento. um contaminante comum de
comida para animais e pessoas, persistente e com efeito de bioacumulao. 95%
da ingesto de dioxinas feita a partir do consumo de gorduras animais. O
cloroacne um efeito da dioxina (intoxicao de um homem pelos servios
secretos russos);
Dinitrofenis tm efeito semelhante ao do cianeto e so capazes de induzir
hiperventilao. Os quimiossensores arteriais medem a quantidade de oxignio no
sangue. Se a presso de O
2
no sangue diminuir (o normal por volta de 18 mm Hg),
ns hiperventilamos para compensar. Os quimiorreceptores localizam-se
sobretudo no corpo carotdeo. Existe um certo n de substncias que mimetizam
este dfice de oxignio (como o cianeto, a nicotina e os dinitrofenis);
Alguns destes herbicidas actuam por induzir espcies reactivas de oxignio.


FIM!