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GOINIA
2012
rea de Concentrao:
Patologia, Clnica e Cirurgia Animal
Linha de Pesquisa:
Alteraes clnicas, metablicas e
toxmicas dos animais e meios
auxiliares de diagnstico.
Orientador:
Prof. Dr. Rosngela de Oliveira Alves Carvalho UFG
Comit de Orientao:
Prof. Dr. Valria de Oliveira UFG
Prof. Dr. Adilson Donizeti Damasceno UFG
GOINIA
2012
ii
SUMRIO
1 INTRODUO..............................................................................................
2 REVISO DE LITERATURA........................................................................
10
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17
19
23
a) Fase I....................................................................................................... 23
b) Fase II...................................................................................................... 24
c) Fase III..................................................................................................... 24
d) Fase IV....................................................................................................
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26
27
3 CONSIDERAES FINAIS.........................................................................
28
REFERNCIAS................................................................................................
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1 INTRODUO
O processo de pesquisa e desenvolvimento de frmacos (P&D)
complexo, longo e de alto custo. O impacto do uso de medicamentos na
sociedade tem vrias facetas. Por um lado, os frmacos podem aumentar a
expectativa de vida das pessoas, tratar certas doenas, trazendo assim benefcios
sociais e econmicos; por outro lado, podem aumentar os custos da ateno
sade se utilizados inadequadamente e/ou levar ocorrncia de reaes
adversas.
A descoberta de novos medicamentos tem suas razes profundamente
ligadas s inovaes cientficas e tecnolgicas. Os avanos expressivos da
qumica e biologia e a melhor compreenso de vias bioqumicas fisiolgicas, alvos
moleculares e de mecanismos que levam ao aparecimento e desenvolvimento de
doenas, tornaram possvel a descoberta de formulaes teraputicas notveis.
As
etapas
envolvidas
no
processo
de
P&D
baseia-se,
2
Diante do exposto, v-se a importncia de se estudar e entender o
processo P&D, pois por meio deste que os medicamentos so criados e
disponibilizados populao. Esse processo produz outras formas de tratamento
antes no existentes e podem agregar novos frmacos a tratamentos
convencionais, melhorando assim a resposta teraputica dos indivduos. Da
mesma forma, podem ser desenvolvidos medicamentos a partir da modificao
estrutural dos j existentes, com vantagens que vo desde a diminuio dos
efeitos adversos, melhora do efeito desejado. Este seminrio, portanto, tem
como objetivo descrever o histrico do uso de medicamentos e as fases
envolvidas no processo P&D, para que compostos recm-desenvolvidos possam
chegar s prateleiras de maneira segura e serem opes para o tratamento das
diversas enfermidades.
3
2 REVISO DE LITERATURA
2.1 Histrico da origem dos medicamentos
Desde os primrdios da humanidade, o homem busca na natureza
recursos para aliviar a dor e tratar as doenas que o acomete. Basicamente, os
recursos teraputicos utilizados pelos nossos ancestrais concentravam-se nos
recursos advindos da natureza (plantas, animais e minerais). Embora a medicina
aloptica (sistema teraputico em que se trata a doena por meios contrrios a
ela) praticada na atualidade tenha sua origem na cultura grega, o uso de plantas
na medicina foi muito difundido inicialmente pelos egpcios, indianos e chineses,
h mais de 8.000 anos, sendo posteriormente praticado em outras regies do
mundo (BARBERATO FILHO, 2006).
H registros do uso de muitas plantas medicinais h milhares de anos
antes de Cristo, como a papoula (Papaver somnniferum), maconha (Cannabis
sativa), babosa (Aloe vera) e outras. Entretanto, somente no sculo XIX iniciou-se
a procura pelos princpios ativos presentes nas plantas, criando assim, os
primeiros medicamentos com as caractersticas que ns conhecemos atualmente
(CALIXTO & SIQUEIRA JNIOR, 2008).
Historicamente foram os farmacuticos, desde Galeno (129-199 D.C.),
que procuraram descobrir e utilizar medicamentos naturais na sua forma pura.
Exemplo relevante e histrico do emprego de produtos naturais na medicina
encontra-se entre os frmacos cardiotnicos. A planta Digitalis, foi descrita em
1785 por Whitering e seu emprego como cardiotnico data de 1250. A digitoxina e
a digoxina so princpios ativos importantes encontrados nesta planta, tais
substncias atualmente classificadas como glicosdeos, responsveis pela
atividade cardiotnica desta planta. Embora tenham decorrido centenas de anos
da identificao desses compostos na Digitalis, ainda hoje essa planta fonte
desses glicosdeos cardioativos (BARREIRO, 1990; BARREIRO & BOLZANI,
2009).
Em 1806 Friedrich Serturner, farmacutico alemo, foi o primeiro a
isolar o alcalide morfina da papoula (Papaver somnniferum), fato que marcou a
busca constante por outros medicamentos a partir de plantas. A morfina teve sua
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estrutura determinada apenas em 1923 por Robinson & Gulland, sendo
sintetizada em 1952 por Gates & Tschude. Deve-se morfina a descoberta de
outros compostos farmacologicamente ativos (BARREIRO, 1990; CALIXTO &
SIQUEIRA JNIOR, 2008).
Em 1824 Pierre Jean Robiquet isolou a codena (antitussgeno)
tambm da papoula e em 1848, George Fraz Merck isolou a papaverina (alcalide
espamoltico e vasodilatador) desta mesma planta. Outros exemplos importantes
de princpios isolados de plantas foram a atropina (antagonista muscarnico)
proveniente da Atropa beladona por Mein em 1831; a cafena (alcalide) obtida
por Runge em 1820 da Coffea arbica; o curare (relaxante muscular) isolado por
Winstersteiner e Dutcher em 1943 do Chondrodendron tomentosum. Entretanto, o
marco histrico no processo de desenvolvimento da indstria farmacutica
mundial foi a descoberta da salicina (analgsico e antitrmico) por Rafaele Piria
em 1829 a partir da planta Salix alba. A partir da salicina foi realizada a primeira
modificao estrutural, originando o cido saliclico em 1839. A partir do cido
saliclico, Felix Hoffman sintetizou a aspirina (cido acetil saliclico) em 1897, a
primeira patente que se tem conhecimento na rea de medicamentos (CALIXTO
& SIQUEIRA JNIOR, 2008).
Paul Erlich, pesquisador alemo, Prmio Nobel de Medicina em 1908
(1854-1915), tornou-se grande marco na indstria farmacutica por realizar a
primeira sntese metdica e intencional de compostos qumicos para combater a
sfilis. Erlich, modificou substncias para o combate da sfilis, chegando ao
salvasan e neosalvasan, medicamentos que se tornaram referncia no tratamento
desta doena. Paul Erlich estabeleceu, tambm, o conceito acerca do mecanismo
de ao dos medicamentos e as primeiras noes do que conhecemos hoje sobre
a pesquisa clnica. A partir de suas descobertas, surgiu o conceito relativo aos
receptores farmacolgicos. Nas primeiras dcadas do sculo XX, surgiram ainda,
outras descobertas importantes como a sulfonamida e, mais tarde, a penicilina por
Alexander Fleming em 1928, medicamentos que marcaram a histria da
humanidade (PALMEIRA FILHO & PAN, 2003).
Os princpios bsicos para a realizao de ensaios clnicos para novos
medicamentos foram sugeridos por Ceiling e Cannon (1938), aps acidente
ocorrido nos Estados Unidos, onde 76 pessoas morreram aps o uso de um tipo
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de sulfonamida. Aps este acontecimento foi estabelecido o Cdigo de
Nuremberg, vlido at hoje, cujo paradigma : toda pesquisa em seres humanos
deve ter como principal preocupao o bem estar do sujeito da pesquisa. Este
cdigo estabeleceu que antes de administrar ao ser humano qualquer novo
frmaco, ele deveria apresentar: composio qumica, mtodo de preparao e
grau de pureza estabelecidos; testes de toxicidade aguda e crnica por doses
repetidas (segurana) em diferentes espcies animais; completa anlise
patolgica em diversos rgos animais (especialmente rins e fgado); absoro,
excreo e concentrao nos tecidos conhecidas; e se ocorre interao com
outros medicamentos e alimentos (LIMA et al., 2003; CALIXTO & SIQUEIRA
JNIOR, 2008).
A partir da segunda guerra mundial, surgem as grandes corporaes
farmacuticas em vrios pases da Europa e, sobretudo, nos Estados Unidos. A
indstria farmacutica passa a utilizar os recursos da qumica sinttica para
aumentar o arsenal teraputico. Uma forte e estreita interao entre as principais
indstrias farmacuticas, as universidades de vrios pases e institutos de
pesquisas da Europa e Estados Unidos passou a ser firmada, iniciando a partir
da, o conceito moderno empregado para a P&D baseados na descoberta de
alvos teraputicos, desenho e seleo da molcula lder para o alvo pretendido,
otimizao da molcula lder, desenvolvimento do candidato a frmaco e,
finalmente, descoberta do medicamento (PALMEIRA FILHO & PAN, 2003).
O processo P&D de frmacos sofreu reestruturaes e mudanas
quando comparado aos modelos empregados pelas indstrias farmacuticas nas
dcadas de 50 at o final da dcada de 80. Neste perodo os programas de
pesquisa compreendiam estratgias de modificao molecular e princpios de
otimizao dos compostos-prottipo estabelecidos e empregados. Nas dcadas
de 60 e 70 a produo do primeiro computador de acesso mltiplo, a criao do
Protein Data Bank (PDB) e a aplicao de novas estratgias de modificao
molecular levaram descoberta do primeiro agente anti-hipertensivo. O captopril
(inibidor da enzima conversora de angiotensina - ECA) (Figura 1) foi desenvolvido
por meio de estratgia baseada na estrutura (LIMA, 2007).
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combinatrias (quimiotecas) e o mtodo de ensaio biolgico automatizado, que
aumentaram a velocidade de preparao de novos compostos sintticos (LIMA,
2007).
O marco do desenvolvimento da atual gerao de frmacos se deu por
meio dos avanos da biologia molecular, das cincias genmicas e da aplicao
da tecnologia do DNA recombinante, que utiliza novas tcnicas de engenharia
gentica, gerando a descoberta dos chamados frmacos biotecnolgicos
(PALMEIRA FILHO & PAN, 2003).
Para realizar com sucesso todas essas etapas, as grandes indstrias
farmacuticas mundiais vem firmando parcerias com as universidades. Para
agilizar esse processo, a indstria passou a utilizar, alm dos recursos da qumica
combinatria, os testes controlados por robs de alta capacidade, capazes de
testar mais de um milho de amostras a cada ano. Esse fato, ao mesmo tempo
em que reduziu, em parte, o tempo da descoberta de novos frmacos, fez com
que os custos de desenvolvimento de um novo medicamento aumentassem
expressivamente (DIMASI et al., 2003).
Os dados do Grfico 1 mostram que, apesar dos custos crescentes
para desenvolver um medicamento, a quantidade de novas entidades qumicas
aprovadas mundialmente vem decrescendo marcadamente a cada ano,
estabilizando em torno de 18 novos frmacos em 2005 e 2006. Para 2007, esse
quadro no demonstrou sinais de alteraes. Tal fato fez com que os
investimentos em P&D, por parte das grandes indstrias farmacuticas mundiais,
passassem de cerca de dois bilhes de dlares na dcada de 1980, para mais de
40 bilhes de dlares atualmente. Isso explica, pelos menos em parte, o grande
aumento dos preos observados para os medicamentos atuais (FRANTZ, 2005;
OWENS, 2007).
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o resultado de 12 a 15 anos de P&D, durante os quais os estudos relativos
segurana se tornaram mais necessrios e exigidos (LIMA et al., 2003).
Na Europa, a Agncia Europia de Medicamentos (EMEA) contribui
para a proteo da sade pblica e animal, garantindo a segurana, eficcia e
qualidade dos medicamentos. No Brasil, foi criada a Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (ANVISA) pela Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999. A
finalidade institucional da ANVISA promover a proteo da sade da populao
por intermdio do controle sanitrio da produo e da comercializao de
produtos e servios submetidos vigilncia sanitria. Atualmente essas agncias
so responsveis pelo monitoramento dos medicamentos presentes no mercado,
at os dias de hoje a FDA utilizada como referncia. Elas possuem a autoridade
de introduzir e/ou retirar um medicamento do mercado, buscando qualidade,
eficcia e segurana (FERREIRA et al., 2009).
Da mesma forma que foram regulamentados o processo P&D nos
pases acima citados, as atividades de pesquisa envolvendo seres humanos
seguem o que foi determinado como Boas Prticas Clnicas (GCP Good Clinical
Practice), que tem a finalidade de consolidar e estabelecer inmeros acordos com
a finalidade de garantir segurana e eficincia nas atividades de pesquisa. O
estabelecimento de diretrizes para pesquisas clnicas no Brasil comeou na
dcada de 1980 com a aprovao, em 1988, das Normas para Pesquisas em
Sade, primeira resoluo do Conselho Nacional de Sade (CNS). Em 1996, as
Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres
Humanos, por meio da Resoluo CNS 196/96 foram tambm propostas. A
pesquisa com novos medicamentos foi considerada uma das oito reas especiais
que mereceriam ateno especial da, ento criada, Comisso Nacional de tica
em Pesquisa (CONEP). Essa foi a primeira rea a merecer normas especficas,
estabelecidas na Resoluo CNS 251/97 (GOLDIM, 2007).
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resoluo dispe acerca do regulamento tcnico sobre a verificao de boas
prticas de pesquisa clnica. Nesta resoluo so determinados que em qualquer
ensaio clnico e particularmente nos conflitos de interesses envolvidos na
pesquisa com novos produtos, a dignidade e o bem estar do sujeito includo na
pesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econmicos, da
cincia ou da comunidade (CNS, 1997).
Toda pesquisa na rea temtica de P&D deve estar alicerada em
normas
conhecimentos
cientificamente
consagrados
em
experincias
(2006)
GUIDO
et
al.
(2010)
descreveram
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clnicos em seres humanos. Na Figura 4 so esquematizadas as fases do
processo de P&D de frmacos.
FIGURA 4. Etapas envolvidas no processo P&D de frmacos (ADMEabsoro, distribuio, metabolismo e excreo)
Fonte: Adaptado de GUIDO et al. (2010)
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racional do frmaco, com base no conhecimento dos mecanismos biolgicos,
estrutura dos receptores e estrutura prpria; modificaes qumicas de uma
molcula conhecida; triagem de grande nmero de produtos naturais procura de
atividade biolgica (Figura 5), bancos de entidades qumicas previamente
descobertas e grandes bancos de peptdios, cidos nuclicos e outras molculas
orgnicas; e por meio de biotecnologia e clonagem utilizando genes para produzir
peptdios e protenas maiores (BERKOWITZ, 2006).
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High-throughput screening) e uso da triagem virtual (vs - virtual screening)
(GUIDO et al., 2010).
A maioria dos frmacos em uso clnico atualmente ou so de origem
natural, ou so desenvolvidos por sntese qumica planejada a partir de produtos
naturais. As plantas, fungos, insetos, organismos marinhos e bactrias
constituem, ento, importantes fontes de substncias biologicamente ativas. As
modificaes moleculares tambm so comumente empregadas em estruturas de
produtos naturais (Figura 5), visando introduzir mudanas nas propriedades
relacionadas s fases farmacodinmica e farmacocintica (BARREIRO &
BOLZANI, 2009).
O planejamento racional de frmacos se desenvolveu a partir do
modelo chave-fechadura proposto por Emil Fischer, em 1885. Este modelo
contribuiu para a concepo das teorias dos receptores e, consequentemente,
para o surgimento da qumica medicinal e dos estudos a respeito do processo
P&D (BARREIRO, 2009).
A abordagem fisiolgica constitui uma estratgia importante no
processo, por meio da prvia definio do mecanismo de interveno teraputica
pretendida. Esses mecanismos vo servir de base para o planejamento racional
ou desenho molecular de compostos-prottipo, candidatos a frmacos, como
demonstrado na Figura 6. Esse processo se inicia pela correta escolha do alvo
teraputico, etapa crucial do processo. O alvo teraputico inspirar, ento, a
estratgia mais adequada ao desenho estrutural dos novos padres moleculares
necessrios ao eficiente reconhecimento molecular pelo alvo teraputico eleito.
Quando este alvo teraputico identificado torna-se importante a determinao
da localizao celular, se membrnico, transmembrnico ou intracelular, e qual a
interveno teraputica que se pretende utilizar, se inibio enzimtica,
antagonista ou agonista de biorreceptores (BARREIRO & FRAGA, 2005;
BARREIRO, 2009).
14
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destacam nesse momento, como bioisosterismo, a simplificao molecular e a
hibridao molecular (BARREIRO, 2009).
O bioisosterismo uma estratgia de modificao molecular de um
composto-prottipo baseada na troca de determinados fragmentos moleculares,
por exemplo, um grupamento funcional por outro que apresente propriedades
fsico-qumicas semelhantes, como a acidez (Figura 7). Esta tcnica pode ser
aplicada visando melhorias na fase farmacocintica (modulando as propriedades
de absoro, distribuio, metabolismo e eliminao), ou farmacodinmica de
ao de um composto bioativo. A motivao de seu emprego pode estar ainda,
relacionada melhoria do perfil farmacodinmico de uma substncia identificada
a partir de um rastreamento de colees de milhares de outras, visando
transform-lo em um candidato a composto-prottipo mais promissor e atraente
em termos teraputicos (BARREIRO & FRAGA, 2005).
16
centros estereognicos ou promover a introduo de issteros funcionais
(BARREIRO & BOLZANI, 2009).
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2.3.3 Triagem dos compostos-prottipos
Independentemente da origem ou da idia-chave que leva a uma
molcula candidata a frmaco, e a estratgia utilizada para a sua descoberta e
desenvolvimento, os testes efetuados envolvem uma sequncia de experimentos
e caracterizao, denominada triagem de prottipos. So utilizados diversos
ensaios biolgicos em nvel molecular, celular, orgnico e de animais integrais
para definir a atividade e a seletividade do futuro candidato a frmaco. O tipo e o
nmero de testes iniciais dependem do objetivo farmacolgico buscado. Em geral,
a molcula tambm ser estudada procura de uma ampla variedade de outras
aes, a fim de estabelecer o seu mecanismo de ao e seletividade. Isso tem a
vantagem de demonstrar efeitos txicos inesperados e, em certas ocasies,
revelar uma ao teraputica no prevista anteriormente (BARREIRO, 2002). No
Quadro 1 so descritos alguns destes testes, levando em considerao o mtodo
experimental escolhido, a espcie ou tecido utilizado para o teste, a via de
administrao e como so medidos os resultados destes testes farmacolgicos.
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QUADRO 1. Testes de perfil farmacolgico
Mtodo Experimental
ou rgo-alvo
Ligao a receptores
(exemplo:receptores
-adrenrgicos)
Atividade enzimtica
(exemplo: dopamina)
Via de
Administrao
Molecular
Fraes de membrana
celular de rgo ou
In vitro
clulas em cultura;
receptores clonados
Nervos simpticos,
glndulas
In vitro
suprarrenais; enzimas
purificadas
Espcie ou Tecido
Citocromo P450
Fgado
In vitro
Medida
Celular
Funo celular
Clulas em cultura
In vitro
Tecido isolado
Vasos sanguneos,
corao, pulmo, leo
(rato ou cobaia)
In vitro
Presso arterial
Efeitos cardacos
Sistema/modelos de doena
Co, gato
Parenteral
(anestesiado)
Rato hipertenso
Oral
(consciente)
Co (consciente)
Oral
Co (anestesiado)
Parenteral
Sistema nervoso
autnomo perifrico
Co (anestesiado)
Parenteral
Efeitos respiratrios
Co, cobaia
Parenteral
Atividade diurtica
Co
Oral, parenteral
Rato
Oral
Rato, co
Parenteral, oral
Coagulao
sangunea
Coelho
Oral
Sistema nervoso
central
Camundongo, rato
Parenteral, oral
Efeitos
gastrointestinais
Hormnios
circulantes, colesterol,
glicemia
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2.3.4 Estudos pr-clnicos
Os
candidatos
a frmacos
que
passam
com
sucesso pelos
20
Segundo GRAHAME-SMITH & ARONSON (2004) a durao do teste
pr-clnico toxicolgico est relacionada com a provvel durao do uso
teraputico. Neste estgio torna-se importante ainda, a avaliao dos efeitos do
composto sobre a fertilidade e a reproduo, testes de teratogenicidade e testes
para mutagenicidade e carcinogenicidade (Quadro 2). Tambm so realizados
nesta fase testes relacionados com a estabilidade do novo composto,
possibilidade de produo em larga escala, bem como estudos de formulao.
QUADRO 2. Teste de segurana pr-clnica em animais
Segurana
Modelo do teste
Durao da dose
Toxidade aguda/imediata
Rato, camundongo, co
1-14 dias
30-90 dias
6-12 meses
Carcinogenicidade
(tempo de vida da toxidade)
Rato, camundongo
24 meses
Teratologia/anomalias
congnitas
dias
Fertilidade
meses (duas
geraes)
Rato, coelho
dias
Rato, camundongo, co
dias, meses
dias, meses
Fertilidade e comportamento
reprodutivo
Perfil fisiolgico/farmacolgico
Absoro, distribuio,
metabolismo,
eliminao (ADME)
21
4. Os animais devem pertencer a linhagens bem definidas, evitando-se cepas
com caractersticas genticas especiais;
5. Deve-se utilizar igual nmero de machos e fmeas;
6. Para os estudos agudos deve-se utilizar pelo menos duas vias de
administrao;
7. A investigao toxicolgica pr-clnica de um medicamento deve incluir estudos
de toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade subcrnica e
toxicidade crnica.
Nos testes de toxicidade aguda o animal exposto a uma nica dose
do medicamento ou a doses fracionadas, de tal forma que o perodo total de
administrao no exceda 24 horas. Devem ser planejados de tal modo que seja
possvel obter:
a) Um ndice de letalidade (no necessariamente com alto nvel de presso
estatstica);
b) O modo pelo qual o medicamento induz agudamente a morte;
c) Estabelecer uma relao quantitativa entre as doses administradas e os sinais
de toxicidade, incluindo-se alteraes de peso corporal e consumo de alimentos,
observaes comportamentais, bioqumicas (sangue e urina), hematolgicas e
histopatolgicas;
d) Todos os animais que morrem devem ser necropsiados e os demais devem ser
submetidos a eutansia e necropsia at o final do perodo de observao;
e) O perodo de observao ideal devem ser de 14 dias e nunca inferior a sete;
f) Grupos controles devem ser realizados (animais injetados apenas com o
veculo e animais no tratados) (CNS, 1988).
Nos testes de toxicidade de doses repetidas o medicamento
administrado a intervalos regulares, por um perodo mnimo de 14 dias. Deve-se
utilizar trs nveis de doses espaadas geometricamente, sendo a menor
correspondente maior dose que no produz efeitos detectveis aps uma nica
administrao (CNS, 1988).
Nos estudos de toxicidade subcrnica o medicamento administrado a
intervalos regulares por um perodo mnimo de 30 dias e o protocolo de
administrao das doses similar ao teste de toxidade de doses repetidas.
22
a) A avaliao deve ser a mais ampla possvel incluindo-se necessariamente
observaes comportamentais, perfil bioqumico (sangue e urina), alteraes
hematolgicas e histopatologia;
b) Sempre que possvel a escolha da espcie para os estudos subcrnicos e
crnicos deve levar em conta a semelhana farmacocintica com o ser humano;
d) Se nos estudos crnicos o frmaco adicionado ao alimento ou a gua, devese assegurar sua estabilidade nestas condies; ajustando as concentraes no
alimento ou na gua, de modo a manter as doses dirias administradas
constantes em relao ao peso do animal (CNS, 1988).
Nas avaliaes de toxicidade crnica o medicamento administrado a
intervalos regulares, por um perodo mnimo de 90 dias, seguindo os mesmos
critrios da toxicidade subcrnica. A durao dos estudos pr-clnicos de cada
medicamento est relacionada ao tempo previsto para o seu uso teraputico
(CNS, 1988).
Alm dos estudos relacionados toxicidade, importante efetuar
vrias estimativas quantitativas. Essas estimativas incluem a dose sem efeito
a dose mxima em que no se observa um efeito txico especfico; a dose letal
mnima menor dose observada que mata qualquer animal e a dose letal
mediana a dose que mata cerca de 50% dos animais. Essas doses so
utilizadas para calcular a dose inicial a ser administrada experimentalmente a
seres humanos, tomada geralmente de um centsimo a um dcimo da dose sem
efeito em animais. Em geral, necessrio realizar estudos integrais em animais
para estabelecer o efeito do frmaco sobre os sistemas de rgos e modelos de
doena (BERKOWITZ, 2006).
Nos ensaios pr-clnicos avalia-se tanto a toxicidade dos candidatos
frmacos, como a cintica destes no organismo dos animais. Esses estudos so
realizados por meio da administrao de doses do prottipo a frmaco e posterior
monitorao destes no organismo do animal, por meio de coletas programadas de
sangue e urina, para determinao de concentraes plasmticas do frmaco e
metablitos gerados e eliminados pela urina. O material coletado , ento,
avaliado por mtodos analticos, como radioimunoensaio e tipos relacionados de
ensaio de saturao, diversas tcnicas de separao envolvendo cromatografia
e/ou espectrometria de massa, associadas a sistemas detectores de alta
23
sensibilidade para a determinao quantitativa dos componentes separados, alm
de tcnicas fotomtricas e fluorimtricas (RANG et al., 1997).
Fase I
Segundo FERREIRA et al. (2009) o objetivo principal da fase I da
24
(pacientes com cncer, por exemplo), ou mesmo em pacientes com doenas
como epilepsia quando se quer averiguar aspectos farmacocinticos (interao
medicamentosa com enzimas microssomais, por exemplo). Nesses ltimos casos,
a eficcia tambm pode ser avaliada (LIMA et al., 2003).
b)
Fase II
A fase II visa estudar a eficincia teraputica, intervalo de dose,
Fase III
A fase III destina-se a testar a eficcia e segurana por meio de um
grande nmero de amostras (BRICK et al., 2008). Os estudos de Fase III, tambm
denominados de estudos de eficcia comparativa, consistem do aumento da
amostragem e diversificao da gama de pessoas nos testes. Nesta fase so
includos tratamentos mais prolongados com o composto, cerca de seis a 12
25
meses, visando a flexibilidade na dosagem, bem como a coleta de dados sobre a
segurana e eficcia do mesmo (PIMENTEL et al., 2006).
O medicamento em estudo administrado a uma populao de
pacientes muito prxima daquela a que se destina aps a sua comercializao.
Aqui, usada a expresso muito prxima certamente porque esses estudos so
controlados, impem critrios de incluso e excluso que, muitas vezes, no
correspondem realidade da prtica mdica; usam grupos-controle que tm
placebo como agente comparativo e podem impor que os pacientes faam uso da
terapia
padro.
Como
geralmente
esses
estudos
so
multicntricos
internacionais, a terapia padro refere-se ao que h de mais atual, com base nas
diretrizes estabelecidas pelas sociedades mdicas internacionais, e isto pode
alterar os parmetros comparativos da relao benefcio/risco ao se tentar
extrapolar os resultados obtidos no estudo para a prtica clnica diria. Por outro
lado, por serem estudos multicntricos internacionais, comportam um corte de
pacientes o mais heterogneo possvel, o que torna seus resultados e suas
concluses mais aceitveis e aplicveis. A populao de pacientes includa
nestes estudos chega, em alguns casos, a dez ou vinte mil indivduos (LIMA et al.,
2003).
d)
Fase IV
A fase IV, assim como a fase III, destina-se a testar a eficcia e
no
ser
detectados
neste
perodo,
assim
como
interaes
26
medicamentosas ou condies clnicas pr-existentes, que podem no ser bem
avaliadas antes do produto estar de fato no mercado. Na verdade, esta a
clssica crtica feita aos estudos clnicos, uma vez que eles no conseguem
refletir o mundo real, coisa que s a prtica clnica, aps o lanamento, ter a
capacida de fazer (DAINESI, 2005).
A fase IV de responsabilidade do rgo regulamentador (PIMENTEL
et al., 2006) e o estudo do uso do frmaco na prtica mdica. Esta vigilncia
aps a comercializao, que ocorre aps a aprovao da ANVISA, necessria
para fornecer feedback do uso em grande escala do frmaco. Nessa fase, podem
ser descobertos novos efeitos teraputicos ou txicos, incluindo efeitos a longo
prazo ou raros que no eram discernveis em pequeno grupo de indivduos
(SEVALHO, 2001).
FERREIRA et al., 2009 refere-se aos estudos de farmacovigilncia
(vigilncia ps-comercializao) como sinnimos do processo de deteco,
acompanhamento e controle de problemas decorrentes do uso j autorizado de
medicamentos. A importncia da farmacovigilncia pode ser exemplificada pelos
inmeros frmacos que foram introduzidos na teraputica e, posteriormente, por
razes de toxicidade foram retirados.
27
A pesquisa clnica avana cada vez mais no sentido de necessitar da
cooperao entre inmeros centros de vrios pases. Com a participao dos
pases do Leste Europeu, houve um aumento exponencial do nmero de
pacientes includos nos estudos multicntricos internacionais. A Amrica Latina
caminha tambm aceleradamente para a sua incluso definitiva. Alm do Brasil, a
Argentina, o Mxico e o Chile tm contribudo para esta evoluo (LIMA et al.,
2003).
28
tratamento justo, eqitativo e apropriado, levando-se em considerao aquilo que
devido s pessoas. Segundo esse princpio, uma pesquisa deve ter relevncia
social com vantagens significativas para os sujeitos da pesquisa e minimizaro do
nus para os sujeitos vulnerveis, garantindo a igual considerao dos interesses
envolvidos, no perdendo o sentido de sua destinao socio-humanitria
(CASTILHO & KALIL, 2005).
29
3 CONSIDERAES FINAIS
O processo de pesquisa e desenvolvimento de novos frmacos
considerado umas das oito reas que merecem ateno especial dos rgos que
o regulam, isso confirma a sua importncia como mtodo para que novos
medicamentos sejam inseridos no mercado de maneira a aumentar a
possibilidade de tratamento e cura para diversas doenas.
Com o avano da pesquisa genmica e protemica, e com o ganho de
conhecimento cientfico nesta rea, o processo de P&D de uma nova molcula ir
se tornar cada dia mais eficiente. Alm disso, os medicamentos podero ser
desenhados especialmente para um determinado grupo de pacientes com
marcadores genticos de risco para diversas doenas.
Os ensaios pr-clnicos, tanto para avaliao de toxicidade, quanto
para determinao farmacocintica, so etapas indispensveis na avaliao de
todos os candidatos a frmacos, pois a partir desses estudos determinam-se os
processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo do futuro
frmaco e, consequentemente, a viabilidade e os efeitos colaterais de sua
utilizao.
A funo primordial da pesquisa clnica a de contribuir para o
conhecimento geral e, se apropriadamente desenhada e executada, a maneira
eticamente mais apropriada para se obter conhecimento, testar e renovar
conceitos ou contestar teorias e tratamentos em uso. Os benefcios resultantes da
pesquisa clnica so extensivos a todas as pessoas.
30
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