Lucas Carvalho Viana 4° Período

Anemias Megaloblásticas Inter-relações Metabólicas

Fisiopatologia Os folatos participam dessa reação na
forma de N5-N10-metilenotetraidrofolato
Vitamina B12(cianocobalamina) e Ácido Cede um radical -CH3(metil) à
Fólico(ácido pteroilglutâmico) desoxiuridinamonofosfato(dUMP)= Vira
Ambas são essenciais à síntese de DNA= timidinamonofosfato(dTMP), sendo
Necessárias para a formação de incorporada ao DNA
trifosfato de timidina A vitamina B12 participa indiretamente
Unidade essencial para a formação do nesta reação, funcionando como coenzima
DNA da conversão de Homocisteína em
- A deficiência de uma das vitaminas Metionina
resulta em redução do DNA e, - Transforma simultaneamente o 5-
consequentemente, na falha da metiltetraidrofolato em
maturação nuclear e da divisão tetraidrofolato= forma ativa de
celular= retardo da duplicação e folato que participa da síntese de
defeitos no reparo do DNA timidina
• A síntese de RNA não está alterada, - Na ausência de vitamina B12, o folato
pois a timidina não é necessária vai se transformando em 5-
para sua síntese; não há, portanto, metiltetraidrofolato= inútil para
redução da formação de proteínas síntese da timidina e do DNA
citoplasmáticas e do crescimento
celular
Devido principalmente à lentidão
da divisão celular na fase S do
ciclo celular, há aumento do
número de células com quantidade
de DNA entre o diploide e o
tetraploide. Essa desorganização
cromossômica é reversível após o
tratamento adequado
- As células eritroblásticas da MO,
além de não conseguirem proliferar-se
com rapidez, produzem hemácias
maiores que as normais=
MACROCÍSTICAS(VCM>100 fL)
• Maiores níveis de VCM, entre 110-140
fL
• Membrana frágil, irregular, grande e
ovalada
• São capazes de transportar O2
normalmente
• Possui uma curta sobrevida, de
metade a ⅓ da normal
A intensa desordem da maturação
nuclear das três linhagens, mais
evidente na série eritroide,
produz um aumento de morte celular
intramedular
Como resultado, além da anemia
macrocítica, com megaloblastos na Causas de Carência
MO e número de reticulócitos
normal ou baixo, pode também Vitamina B12 ou Cobalamina
ocorrer neutropenia, com
neutrófilos polissegmentados e Dieta
moderada plaquetopenia Existe primariamente em alimentos de
origem animal, não sendo encontrada em
frutas e vegetais
Ocorre somente em vegetarianos estritos
após vários anos sem ingerir alimento
de origem animal
Pessoas idosas são muito suscetíveis à
deficiência de vitamina B12, devido à
dissociação inadequada da cobalamina da
proteína alimentar resultante de
alterações gástricas com atrofia parcial
da mucosa, mas com pouco ou nenhum sinal
clínico

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Absorção Outras causas

Ocorre predominantemente no íleo Espru
terminal Doença do intestino delgado
(1)Fator Intrínseco + Vitamina B12= Causa má absorção de B12 e folato
protege a vitamina B12 da digestão Síndrome da alça cega
(2)Ainda no estado ligado, o FI liga-se proliferação de bactérias que consomem
a locais de receptores específicos na a vitamina B12 em segmentos intestinais
membrana da borda em escova das células deixados fora do trânsito após cirurgia
da mucosa do ílio ou quando há divertículos intestinais
(3)A vitamina B12 é transportada mútiplos, fístulas ou hipomotilidade,
posteriormente para o sangue nas casos em que a absorção da vitamina
próximas horas, pelo processo de pode ser normalizada com o uso de
pinocitose antibióticos como a tetraciclina
(4)Uma vez absorvida é armazenada em
grande quantidade no fígado, e liberado Folatos
lentamente conforme a necessidade da MO
Anemia perniciosa Dieta
Tipo mais comum de carência O folato existe nos alimentos na forma
Doença de caráter de “poliglutamatos”
imunológico(provavelmente) São removidos pela enzima conjugase da
Ocorre atrofia e inflamação crônica da mucosa intestinal, deixando mono e
mucosa gástrica= GASTRITE ATRÓFICA diglutamatos que são absorvidos pelo
- Leva à ausência concomitante de fator jejuno proximal
intrínseco e da secreção de ácido - Parte do folato plasmático é
clorídrico, com consequente má excretado na bile e reabsorvido no
absorção da vitamina B12 jejuno= CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICO
• O diagnóstico implica na presença de • Distúrbios do trânsito intestinal,
anemia megaloblástica por carência que diminuem a quantidade absorvida,
de vitamina B12 associada à gastrite facilmente induzem carência de
atrófica, demonstrada por exame folato
anatomo-patológico obtido por As principais fontes de folato na
biópsia endoscópica alimentação são:
Gastrite do tipo A(autoimune)- Vegetais frescos
envolve o fundo e o corpo do Fígado
estômago, poupando o antro, Frutas
associada à anemia perniciosa. - O cozimento excessivo pode remover ou
Além de estar associada à anemia destruir grande porcentagem do folato
perniciosa, envolve a presença de dos alimentos
anticorpos contra células - A carência alimentar é observada em
parietais e contra fator grupos de risco:
intrínseco, acloridria, níveis • Alcoólatras
séricos reduzidos de pepsinogênio • Idosos
e níveis elevados de gastrina • Pessoas em condições de alimentação
Gastrite do tipo B(não imune)- precária
compromete o fundo, o corpo e o
antro. Geralmente causada pela Absorção
infecção pelo Helicobacter pylori, Pode ser causada por doenças intestinais
não ocorrem os fenômenos de crônicas com diarreia, como:
autoimunidade e os níveis de Doença celíaca
gastrina são reduzidos pela Espru tropical
destruição das células do antro Enterite regional
Drogas como:
Transporte e Metabolismo - Anticonvulsivantes(difenil-
No plasma, a vitamina B12 é transportada hidantoínas, primidona,
conjugada a duas proteínas= carbamazepina, fenobarbital)
transcobalamina I e II - Álcool
A maior parte está ligada à I, que tem
um turn-over muito lento, sendo Transporte e Metabolismo
essencialmente inacessível aos tecidos Numerosas drogas inibem a di-hidrofolato
- Sua deficiência está associada a redutase, como metotrexate
baixos níveis séricos de vitamina (antineoplásico), pirimetamina e
B12, sem manifestações clínicas trimetoprim (em associação com
A pequena percentagem de vitamina B12 sulfametoxazol)
ligada à II tem um turn-over muito Doses elevadas/prolongadas de
rápido, e sua ausência congênita produz pirimetamina e trimetoprim podem
uma forma rara de anemia megaloblástica resultar em efeitos tóxicos
grave com níveis séricos de vitamina
B12 normais

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Aumento da necessidade A causa da nefropatia provavelmente é

Fisiológica relacionada:
Gravidez e Lactação Acúmulo de S-adenosil-homocisteína
- A gravidez e a lactação são estados Redução de S-adenosil-metionina no
em que ocorre o aumento das tecido nervoso, resultando em metilação
necessidades de folatos para defeituosa da mielina e dos outros
crescimento fetal e desenvolvimento substratos
dos tecidos maternos Defeito no tubo neural
- A deficiência de folatos pode causar A deficiência de folato ou de B12 na mãe
anormalidades de desenvolvimento predispõe a defeitos no Tubo Neural(DTN)
neural no feto no feto:
- Na infância, a necessidade ocorre Anencefalia, espinha bífida ou
devido ao crescimento acelerado encefalocele
Prematuridade A Suplementação da dieta com ácido
Infância fólico diminui em 75% à incidência de
Patológica DTN
Anemias hemolíticas O mecanismo é incerto, mas supõe-se que
Doenças neoplásicas esteja relacionado com defeito na
Doenças inflamatórias formação de homocisteína e de S-
Anticoncepcional adenosil-homocisteína no feto, que pode
Psoríase diminuir a metilação de várias proteínas
e lipídeos
Aspectos Clínicos
Achados Laborais
Instalação em geral é insidiosa com
sintomas e sinais gradativamente Anemia macrocítica
progressivos de anemia: Macrócitos são ovais
Icterícia leve Sem reticulocitose
Excesso de catabolismo de hemoglobina Os eritroblastos são grandes e mostram
resultante do aumento da eritropoese falta de maturação, mantendo aspecto de
ineficaz na MO cromatina frouxa, primitiva, mas
Glossite hemoglobinização normal
Língua com aspecto de carne bovina As contagens de leucócitos e plaquetas
crua, e ardência com alimentos ácidos pode, estar moderadamente diminuídas, em
Sintomas leves de má absorção especial em pacientes muito anêmicos
Perda de peso, causada por alterações Neutrófilos apresentam núcleos
epiteliais hipersegmentado
Púrpura decorrente de trombocitopenia e Com 6 ou + lobos
hiperpigmentação generalizada são raras A MO é hipercelular
Metamielócitos gigantes e com forma
anormal são característicos
Efeitos da Vitamina B12 ou
A bilirrubina indireta e a
Folato
desidrogenase láctica estão aumentadas
Anemia Megaloblástica como resultado da destruição da MO
Macrocitose das células das superfícies
epiteliais
Outras alterações teciduais
Na deficiência severa de B12 ou de
folato, a esterilidade é frequente em
ambos os sexos
Ha macrocitose, excesso de Apoptose e
outras anomalias morfológicas da mucosa
cervical, bucal e vesical
Hiperpigmentação generalizada reversível
também pode ocorrer
A deficiência de B12 associa-se à
diminuição da atividade osteoblástica
Neuropatia
Deficiência severa de B12 pode causar
neuropatia progressiva
Afeta os nervos sensitivos periféricos
e os cordões posterior e lateral da
medula espinal
- O paciente tem formigamento dos pés e
dificuldade para deambular, em
ambiente escuro
- Raramente a atrofia óptica ou
sintomas psiquiátricos graves

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Tratamento
Teste Terapêutico
São usados quando há dúvida diagnóstica
entre anemia megaloblástica e outras
doenças que têm manifestações clínicas
semelhantes
Empregam-se doses de:
1mg de ácido fólico oral por 10 dias ou
1mg de vitamina B12 parenteral por 10
dias
- Quando se utiliza o tratamento
correto para a forma de carência
presente, ocorre uma elevação dos
reticulócitos, que inicia no 2°-3°
dia, atingindo o pico máximo no 5°-8°
dia, acompanhado de queda dos níveis
Deficiência de Vitamina Deficiência de Folatos séricos de Desidrogenase Láctica
B12
(LDH)
Reposição parenteral Reposição com ácido • É importante enfatizar que se não
• 1.000 mcg de fólico houver resposta dentro de 10 dias,
vitamina B12 por Via oral, 1 vez/dia, deve ser realizado exame de MO para
semana, durante 4 1mg a identificação de outra possível
semanas, IM, seguido • Toxicidade do ácido causa, como síndrome mielodisplásica
de injeções mensais fólico é mínima, • Também é importante ressaltar que
• O tratamento deve ocorrendo apenas doses mais elevadas de folato podem
permanecer ao longo quando há
da vida quando a administração de
provocar melhora transitória da
causa de base não grandes doses por anemia perniciosa, com progresso ou
pode ser removida, via endovenosa piora da sintomatologia neurológica
como é o caso da
anemia perniciosa Diagnóstico Diferencial
• Efeito colateral:
alergia ao Deve ser feito com as doenças que cursam
conservante da com anemia macrocítica ou com pancitopenia
injeção
Reposição oral
com macrocitose
• Indicação de
Síndrome mielodisplásica é que mais se
exceção, quando não assemelha com as anemias
for possível a via megaloblásticas, tanto por sua evolução
IM crônica quanto em algumas alterações
• Doses variam de 500 laboratoriais
a 2.000 mcg/dia Pancitopenia intensa pode lembrar a
possibilidade de anemia aplástica grave
- A punção de MO esclarece a diferença
- Raramente o defeito citológico da
Resposta ao Tratamento série branca pode ser mais evidente
O paciente sente-se melhor depois de do que na vermelha, em especial
24-48h do tratamento com vitamina correta, quando há carência de ferro
com notável aumento de apetite e um bem- concomitante= hipocelularidade da
estar eufórico série vermelha, além de excesso de
A hemoglobina deve aumentar de 2-3g/dL a precursores granulocíticos
cada quinzena aberrantes, pode mimetizar leucemia
As contagens de leucócitos e de plaquetas aguda ou síndrome mielodisplásica
normalizam-se em 7-10 dias e a medula é Doenças neurológicas e psiquiátricas
normoblástica em cerca de 48h(embora inexplicáveis podem se enquadrar neste
persistam metamielócitos gigantes durante diferencial, principalmente a depressão
até 12 dias)
A neuropatia periférica pode melhorar
parcialmente, mas o dano a medula espinal
é irreversível
Quanto mais recente o aparecimento de
sintomas neurológicos, maior a chance de
recuperação