LIBERAÇÃO CONTROLADA DE IBUPROFENO A PARTIR DE

FILMES DE QUITOSANA/MONTMORILONITA
Albaniza A. Tavares1, Pedro H. C. Lima2, Camila A. B. Pereira1, Rillen G. Leal2, Carla R. C.
Braga2, Eduardo L. Canedo2, Suédina M. L. Silva2
1
Programa de Pós-graduação em Ciência e Engenharia de Materiais, Campina Grande (PB), Brasil
2
Unidade Acadêmica de Engenharia de Materiais, Universidade Federal de Campina Grande, Campina Grande
(PB), Brasil
E-mail: suedina.silva@ufcg.edu.br

Resumo. Filmes de quitosana/montmorilonita, na proporção mássica de 20% de argila, foram preparados pelo
método de evaporação do solvente com o objetivo de imobilizar o fármaco ibuprofeno (IBU) e avaliar a
liberação controlada do mesmo mediante ensaio in vitro. Os filmes preparados foram caracterizados por
difratometria de raios X (DRX), espectroscopia na região do ultravioleta (UV-Vis) e microscopia eletrônica de
varredura (MEV). Os dados de DRX sugeriram a formação de bionanocompósitos, com morfologia do tipo
intercalada desordenada, para os filmes de quitosana/montmorilonita preparados sem e com a presença do
ibuprofeno. Sistemas homogêneos com boa dispersão do fármaco foram obtidos conforme imagens de MEV.
Após serem submetidos ao ensaio de liberação in vitro, usando a técnica de UV-Vis, as imagens de MEV dos
filmes apresentaram alguns vazios possivelmente relacionado à remoção dos cristais do fármaco. Quanto à
avaliação da liberação do IBU, ficou evidenciada que os bionanocompósitos quitosana/montmorilonita
apresentaram uma taxa de liberação mais lenta e mais controlada do fármaco, indicando ser promissor o
desenvolvimento deste bionanocompósito para tal finalidade.

Palavras-chave: Bionanocompósitos, Quitosana, Montmorilonita, Ibuprofeno, Liberação

controlada.

1. INTRODUÇÃO

O ibuprofeno (IBU), ácido acético -metil-4-(2-metilpropil)-benzeno, é um importante

fármaco anti-inflamatório não esteroide hidrofóbico (Perumal, 2001), utilizado no tratamento
de artrite reumatóide, osteoartrite e dor moderada. Seu uso frequente ou em altas dosagens
pode provocar efeitos colaterais frequentes que afetam o trato gastrintestinal e o sistema
nervoso central (Zheng et al., 2007). Estes problemas podem ser reduzidos por meio do uso de
uma formulação capaz de controlar a liberação deste fármaco e melhorar sua eficácia
terapêutica. Outro fator que exige uma formulação de liberação controlada é a meia-vida curta
(1-3 h) deste fármaco (Valot et al., 2009).
Polímeros biodegradáveis são úteis como sistema de liberação controlada de fármacos.
Dentre eles, a quitosana tem sido extensivamente investigada para aplicações biomédicas
(d’Ayala et al., 2008, Dash et al., 2011). A quitosana é um polissacarídeo natural,
semicristalino, catiônico composto de unidades de repetição de D-glucosamina e N-acetil-
glucosamina obtida a partir da desacetilação da quitina (Yang et al., 2014), principal
componente da carapaça de crustáceos e o segundo polissacarídeo mais abundante na
natureza, perdendo apenas para a celulose (Chenite et al., 2000). Este biopolímero pode ser
facilmente dissolvido em soluções de ácidos fracos, devido à protonação de seus grupos
aminas, sendo o ácido acético o solvente mais empregado. E por apresentar alta
hidrofilicidade, em função do grande número de grupos hidroxila e grupos amina presentes na
sua cadeia polimérica, apresenta propriedades específicas (antimicrobianas e mucoadesiva)
que possibilita sua utilização como biomaterial na forma de micropartículas, gel, microfibras
e membranas (Silva et al., 2012). Este biopolímero tornou-se interessante não só por ser
oriundo de um recurso renovável abundante, mas também por ser biocompatível,
biodegradável, apresentar capacidade antioxidante, antimicrobiana, anti-inflamatória,
cicatrizante e quando em contato com células humanas não provocar reações adversas. Este
biopolímero tem uma boa miscibilidade com a argila e pode intercalar facilmente nos espaços
interlamelares, devido à natureza hidrofílica e policatiónica da quitosana em meios ácidos;
fato comprovado em alguns estudos (Liu et al., 2008, Aguzzi et al., 2014, Wange Jing, 2017).
Pesquisas ainda relatam que o uso dessa combinação entre argila e quitosana favorecem a
permeabilidade e a biodisponibilidade dos fármacos pelo organismo (Zheng et al., 2007,
Aguzzi et al., 2014). Contudo, estudos sobre o desenvolvimento de híbridos quitosana/argila
para sistemas carreadores do fármaco ibuprofeno (IBU) não tem sido tão difundidos (Zheng et
al., 2007). Diante do limitado número de estudos que trata do encapsulamento do fármaco
Ibuprofeno (IBU) em híbridos quitosana/montmorilonita (Zheng et al., 2007, Peres, 2014) e
dos benefícios que podem ser alcançados com o uso desse sistema para tal finalidade, o
objetivo deste trabalho foi preparar bionanocompósitos de quitosana/montmorilonita, na
forma de filmes, pela técnica de evaporação de solvente, para uso em sistema de liberação
controlada do fármaco ibuprofeno.

2. MATERIAIS E MÉTODOS

2.1 Materiais

Quitosana, com grau de desacetilação de aproximadamente 92%, de acordo com

informação do fornecedor - Polymar (Fortaleza/CE), codificada como “Q9”. Argila
montmorilonita sódica comercial Cloisite® Na+, codificada como “CL”, produzida pela
Southem Clay Products, Texas/EUA e adquirida da Buntech, São Paulo/BR. Ibuprofeno
(substância ativa) - (C13H18O2), codificado como “IBU”, fornecida pela Sigma Aldrich (São
Paulo/SP). Ácido acético glacial P.A de 99,9%, fornecido pela Nuclear (São Paulo/SP).
Hidróxido de sódio fornecido pela Nuclear (São Paulo/SP). Álcool etílico 99,8% fabricado e
fornecido pela Neon Comercial Ltda (São Paulo/SP). Solução tampão fosfato - PBS 0,1M (pH
7,2), fornecido pela Sigma Aldrich (São Paulo/SP).

2.2 Preparação dos filmes

Filmes de quitosana foram preparados por meio da dissolução de 1 g de quitosana em 100

mL de uma solução a 1% (v/v) de ácido acético sob agitação magnética a 45°C por 2 h. Em
seguida, essa solução foi filtrada a vácuo e o filtrado vertido em placas de Petri de Teflon e
acondicionado a temperatura ambiente para formação dos filmes. Para a preparação dos
filmes de quitosana/montmorilonita seguiu-se a mesma metodologia descrita anteriormente,
com a diferença que nesta etapa foi necessário o ajuste do pH da solução de quitosana para
4,9, por meio da adição de uma solução de hidróxido de sódio 1M, sob agitação; nesta etapa
ainda se fez necessário a preparação de uma dispersão de montmorilonita/água destilada na
concentração de 1% sob agitação mecânica a 50 °C ± 2 ºC por 30 min. A solução de quitosana
foi adicionada à dispersão da argila, visando obter os filmes de quitosana/montmorilonita na
proporção de quitosana/argila de 5:1 (20% em massa de argila) e mantida sob agitação
mecânica (1200 rpm) a 50 °C ± 2 ºC por 4 h. Em seguida, a mesma foi vertida em placas de
Petri de Teflon e seca a temperatura ambiente até formação dos filmes codificados como
“Q9CL51”. Após a formação dos filmes de quitosana e quitosana/montmorilonita, estes foram
neutralizados com uma solução de hidróxido de sódio a 1M por 30 minutos e em seguida
submersos em água destilada, até pH neutro e secos à temperatura ambiente. A metodologia
adotada na preparação dos filmes de quitosana e quitosana/montmorilonita carreados com
ibuprofeno foi a seguinte: o IBU foi dissolvido em álcool, a uma concentração de 10% em
relação à massa de quitosana e adicionado à solução de quitosana e quitosana/montmorilonita,
que foram mantidas sob agitação magnética por 24 h. Em seguida, vertidas em placas Petri de
Teflon, secas a temperatura ambiente até formação dos filmes que foram codificados como
“Q9IBU” e “Q9CL51IBU”.

2.3 Caracterização

Os filmes de quitosana e quitosana/montmorillonita, com e sem ibuprofeno, foram

caracterizados por difratometria de raios X (DRX), espectroscopia na região do ultravioleta
(UV-Vis) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Os padrões de DRX das amostras
forma obtidos usando um equipamento Shimadzu XDR 7000 a 40 kV e 30 mA, com
comprimento de onda CuK1,5418 Å, em um intervalo de 2θ entre 2,0 e 12,0° e
velocidade de varredura de 2°/min. O estudo da liberação do ibuprofeno, in vitro, incorporado
aos filmes de quitosana e quitosana/montmorilonita foi realizado em solução tampão fosfato -
PBS 0,1 M (pH 7,2), que simula o ambiente gastrointestinal. Foi feita uma medida direta da
absorbância em 222 nm (comprimento de onda característico do IBU) (Zheng et al., 2007) e
conduzida em espectrofotômetro UV-Vis da Perkim Elmer modelo Lambda 35. Cada filme
foi imerso em 50 mL de PBS e mantidos em contínua agitação (100 rpm) a temperatura de 37
ºC em uma incubadora Shake modelo IKA-KS4000i. A morfologia dos biofilmes antes e
depois do ensaio de liberação de fármaco foi avaliada por MEV em um microscópio
eletrônico de varredura Tescan modelo Vega 3 com tensão de 20kV.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os padrões de difração de raios X do ibuprofeno (IBU), da montmorilonita (CL) e dos

filmes de quitosana (Q9),quitosana/ibuprofeno (Q9IBU), quitosana/montmorilonita (Q9CL51)
e quitosana/montmorilonita/ibuprofeno (Q9CL51IBU) estão apresentados na Fig. 1.
De acordo com o difratograma correspondente a montmorilonita (CL), esta apresenta um
pico de reflexão (001) com 2θ aproximadamente em 6,0°, correspondendo a uma distância
interplanar basal (d001) de 1,47 nm, característico da montmorilonita sódica (natural ou
ativada) (De Paiva et al., 2008). No difratograma do filme de quitosana (Q9) observa-se halo
em torno de 10º, característico da cristalinidade da quitosana, corroborando com o
difratograma apresentado por Baskar e Kumar (2009). O difratograma do filme de
quitosana/montmorilonita contendo 20% em massa de argila (Q9CL51) mostrou um
deslocamento de pico, referente à montmorilonita, para valores menores de 2θ, em torno de
3,0º isto indica que a quitosana está posicionada entre as camadas da montmorilonita e que
houve a formação de um bionanocompósito com estrutura intercalada desordenada. Isto se
deve às interações dos grupos funcionais amina protonado (-NH 3+), presente na estrutura da
quitosana, com os grupos hidroxílicos (OH-) presentes nas camadas octaédricas da
montmorilonita (Darder et al., 2005). No que se refere a droga Ibuprofeno é possível observar
sua alta cristalinidade pela presença de um pico intenso na região 2θ em aproximadamente 6º
(Zheng et al., 2007, Hua et al., 2010), sendo este utilizado para identificação do fármaco para
as composições que utilizarem esta substância ativa. Os difratogramas das composições
Q9IBU e Q9CL51IBU não apresentaram picos característicos do ibuprofeno. Segundo Hua e
colaboradores (2010) isto pode ser devido ao fármaco está disperso em nível molecular na
quitosana ou intercalada no sistema híbrido.
Figura 1. Difratogramas do fármaco (IBU), argila montmorilonita (CL), filmes de quitosana e
quitosana/montmorilonita sem e com ibuprofeno (Q9, Q9IBU, Q9CL51 e Q9CL51IBU).

A liberação do fármaco in vitro foi estudada em solução tampão fosfato – PBS (pH =
7,2), que simula o ambiente gastrointestinal, e o meio de liberação foi quantificado por
medida direta da absorbância à 222 nm, feita no UV-Vis. A Fig. 2 mostra a liberação
acumulada em porcentagem do ibuprofeno em função do tempo de imersão para os filmes de
Q9IBU e Q9CL51IBU. A liberação do fármaco, ao longo do tempo, a partir dos filmes de
Q9CL51IBU foi mais lenta e em menor quantidade do que a partir dos filmes de Q9IBU. A
explicação para a liberação do IBU, a partir dos filmes de Q9CL51IBU, ter sido mais lenta e
em menor quantidade pode ser a seguinte: uma vez que o ibuprofeno apresenta um valor de
pKa de 4,5, menor do que o da quitosana que é de 6,3 (Peres, 2014), é possível que o fármaco
interaja mais fortemente com as camadas de argila do que com as camadas do biopolímero
quitosana. Além disso, como houve a formação de bionanocompósito com estrutura
intercalada desordenada, há também o aumente da área de contato fármaco-argila (Depan et
al., 2009). Com base nestes resultados fica evidenciado que a presença de argila nos filmes de
quitosana resultou na retenção do fármaco, limitando a dissociação do mesmo em pH
intestinal (pH = 7,2).

Figura 2. Perfil de liberação acumulada do ibuprofeno carreado nos filmes de quitosana

(Q9IBU) e quitosana/montmorilonita (Q9CL51IBU).

A morfologia das superfícies dos filmes de quitosana (Q9) e quitosana/montmorilonita

com a incorporação do IBU com 20% em massa de argila (Q9CL51IBU) antes e depois do
ensaio in vitro de liberação do fármaco foram avaliadas por MEV. Esta comparação foi
realizada para melhor visualização do comportamento dos biofilmes após a liberação do
fármaco e assim verificar a eficiência do encapsulamento do fármaco, mesmo que de maneira
qualitativa. As imagens na ampliação de 500x estão apresentadas na Fig. 3.
 Q9IBU Q9CL51IBU
50μmLiberaçãoAntes da
50μmDepois da Liberação

Figura 3. Fotomicrografias das superfícies dos filmes: Q9IBU e Q9CL51IBU antes e

depois da liberação do ibuprofeno, com ampliação de 500x.

Os biofilmes carreados com ibuprofeno apresentaram antes da realização do ensaio de

liberação, uma boa interação entre os componentes, com a formação de filmes homogêneos e
com superfície compacta, porém ainda foi possível verificar a presença de alguns
aglomerados que pode ser atribuído ao agrupamento dos cristais de ibuprofeno na matriz
devido a pobre solubilidade do fármaco em meio ácido como pode ser observado no filme
Q9IBU, ou pelo agrupamento de partículas de argila ou novamente dos cristais do fármaco
como visto no filme Q9CL51IBU; neste último caso, entretanto, estes supostos aglomerados
estão dispersos de maneira mais uniforme na amostra (Han et al., 2010).
Com relação aos filmes após serem submetidos ao ensaio in vitro observa-se a presença
de vazios/poros que pode ser atribuído a remoção dos cristais de ibuprofeno, enfatizando o
propósito da pesquisa que seria a liberação do fármaco quando submetidos a condições que
imitam os processos de absorção de medicamentos pelo organismo humano.
CONCLUSÃO

Filmes de quitosana e quitosana/montmorilonita carreados com o ibuprofeno foram

preparados com sucesso pela técnica de evaporação de solvente. A mistura de montmorilonita
com quitosana resultou em sistemas homogêneos com boa dispersão do fármaco na matriz e
também contribuiu para o controle da liberação do mesmo mediante ensaio in vitro. Com base
nestes resultados fica evidenciado que a combinação de quitosana com argila montmorilonita
é viável para formulação de sistemas para liberação controlada do fármaco ibuprofeno.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a CAPES pela concessão da bolsa. Ao CNPq pelo apoio

financeiro. Ao Laboratório Nanopol/UFCG, onde o projeto foi desenvolvido, aos
Laboratórios CERTBIO/UFCG e LaMMEA/UFCG pela realização do ensaio de DRX e
MEV, respectivamente.

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CONTROLLED RELEASE OF IBUPPHENE FROM

QUITOSANA/MONTMORILONITE FILM

Albaniza A. Tavares1, Pedro H. C. Lima2, Camila A. B. Pereira1, Rillen G. Leal2, Carla R. C.

Braga2, Eduardo L. Canedo2, Suédina M. L. Silva2
1
Program of Post Graduation on Materials Engineering and Science, Campina Grande (PB), Brazil
2
Academic Unit of Materials Engineering, Federal University of Campina Grande, Campina Grande (PB), Brazil
E-mail: suedina.silva@ufcg.edu.br
Abstract. Chitosan/montmorillonite films, in the 20% mass ratio of clay, were prepared by
the solvent evaporation method in order to immobilize the drug ibuprofen (IBU) and to
evaluate the controlled release of the drug by in vitro assay. The prepared films were
characterized by X-ray diffractometry (XRD), ultraviolet spectroscopy (UV-Vis) and scanning
electron microscopy (SEM). The XRD data suggested the bionanocomposites formation, with
disordered intercalated morphology, for the chitosan/montmorillonite films prepared without
and with the presence of ibuprofen. Homogeneous systems with good dispersion of the drug
were obtained according to SEM images. After the in vitro release assay, using the UV-Vis
technique, the SEM images of the films showed some voids, possibly related to the removal of
the drug crystals. Concernig the IBU release, it was evidenced that the
chitosan/montmorillonite nanocomposites presented a slower and more controlled release of
the drug, indicating that the development of this bionanocomposite is promising for this
purpose.

Keywords: Bionanocomposites, Chitosan, Montmorillonite, Ibuprofen, Controlled release.