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MALÁRIA

A malária é a doença humana mais importante devida a parasitos. Seus

agentes são protozoários (esporozoários) da família Plasmodiidae e do gênero
Plasmodium.
Os plasmódios são organismos unicelulares evoluindo em mamíferos, aves
ou répteis, incluindo insetos (dípteros hematófagos) em seu ciclo evolutivo. As
espécies de Plasmodium têm cada qual seu hospedeiro vertebrado de espécie
determinada, algumas sendo exclusivas do homem.
Em um ciclo complexo, a morfologia desses parasitos modifica-se
acentuadamente. Passam de formas amebóides intracelulares (trofozoítas), cujo
aspecto altera-se frequentemente pela emissão de pseudópodes, para formas
reprodutivas assexuadas: os esquizontes. Ou, no de invadir hepatócitos
(esporozoítas) e, depois, hemácias (merozoítas).
As espécies normalmente responsáveis pela malária humana são quatro:
a) Plasmodium falciparum, que produz a “febre terçã maligna” e cujo quadro clínico
caracteriza- se por apresentar acessos febris repetindo-se com intervalos de 36 a 48 horas.
É responsável pela maioria dos casos fatais.
b) Plasmodium vivax, agente da “febre terçã benigna” com ciclo febril que se repete
cada 48 horas e é a mais frequente no Brasil.

(A) Curva febril na terça benigna (B) e na quartã. Fonte: Rey, 2005
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c) Plasmodium ovale, tem sua distribuição limitada à África e é

responsável por outra forma de “febre terçã benigna”.
d) Plasmodium malariae, o agente da “febre quartã”, com acessos febris
a cada 72 horas. É pouco frequente no Brasil.

BIOLOGIA DE PLASMODIUM SP.

O inseto vetor, do gênero Anopheles, inocula, com sua saliva, os esporozoítas

infectantes na circulação humana. Ao penetrarem nos hepatócitos, os esporozoítas (que são
formas alongadas) sofrem um processo de diferenciação celular e passam a ser simples
criptozoítas de forma arredondada ou ovóide.
Esquizogonia pré-eritrocítica - Os criptozoítas multiplicam-se, no fígado, por
esquizogonia e diferenciam-se em merozoítas que voltam ao sangue e invadem as
hemácias.

Ciclo biológico do Plasmodium. Fonte: Rey, 2005.

Esquizogonia eritrocítica — Nas hemácias, ocorre um ciclo repetitivo onde os

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parasitos evoluem de merozoítas a esquizontes. Depois, formam rosácea (esquizontes

prestes a se romperem) que liberam novos merozoítas, os quais invadem outras hemácias.
Também produzem gametócitos. São estes que, sugados pelos com a formação de um
zigoto amebóide. O zigoto invade o epitélio gástrico e dá origem a um oocisto. Neste
formam-se numerosos esporozoítas que migram para as glândulas salivares do inseto.

Os anofelinos são conhecidos, no Brasil, como mosquito-prego devido à sua posição

durante o pouso. As espécies transmissoras primárias da malária são as que apresentam as
seguintes características:

a) Preferem picar os humanos a outros animais;

b) Picam frequentemente nas casas, à noite, onde se encontram

normalmente as pessoas;
c) Apresentam, aí, uma alta densidade populacional;
d) As populações de anofelinos devem compreender indivíduos
suficientemente longevos para se completar, no seu organismo, o ciclo dos
plasmódios, até a fase de esporozoítas, o que requer 8 a 12 dias para Plasmodium
vivax ou para Plasmodium falciparum. No caso de P. malariae, o ciclo dura 18 a 24
dias;
e) É necessário, também, que os anofelinos sejam suscetíveis aos
plasmódios humanos.

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 Formas assexuadas de Plasmodium

Os esporozoítas são organismos alongados revestidos por dupla membrana.

Em sua extremidade anterior existe um conóide (Co) para o qual convergem as
roptrias (R) e os micronemas (Mn), sendo organelas de penetração nas células do
hospedeiro vertebrado. A membrana externa (Me) tem a superfície revestida por um
material denominado proteína circumsporozoítica, e possui um citóstoma inativo. A
membrana interna (Mi) é fenestrada. Internamente há um núcleo (N) e uma
mitocôndria (M), além de outras estruturas celulares.
Ao penetrar em um hepatócito (endocitose), cada esporozoíta transforma-se
em uma célula com estrutura simplificada — o criptozoíta — que cresce
alimentando-se pelo citóstoma (Ci). O núcleo do criptozoíta entra em rápida
multiplicação (é a esquizogonia pré-eritrocítica) produzindo, em 2 ou 3 dias, milhares
de merozoítas hepáticos que, após romperem o hepatócito, entram na circulação
sanguínea e invadem as hemácias.
Os merozoítas hepáticos assemelham-se estruturalmente aos esporozoítas,
mas são menores e de forma ovóide, tendo um conóide com a capacidade de invadir
hemácias. No interior de um vacúolo parasitóforo, voltam a desdiferenciar-se sendo
denominados trofozoítas, pois crescem alimentando-se da hemoglobina através do
citostoma.
Os trofozoítas movimentam-se emitindo pseudópodes que alteram
constantemente sua forma. Aumenta a quantidade de ribossomos, o que indica ser
grande a atividade sintetizadora. O núcleo do trofozoíta maduro (N) divide-se
(esquizogonia eritrocítica). Em vários pontos desse esquizonte a membrana começa
a duplicar-se e a formar um conóide (Cf, complexo apical em formação). A
membrana celular e o citoplasma formam digitações em cada uma das quais entra
um núcleo filho e uma mitocôndria.
O aspecto é o de uma rosácea. Ao separarem-se, essas estruturas tornam-se
merozoítas sanguíneos (pouco menores que os hepáticos), novamente capazes de
penetrar em hemácias. O número de merozoítas resultante de cada esquizogonia
varia, segundo a espécie de plasmódio, entre 6 e 32. Em um citoplasma residual
(CR), fica concentrado o pigmento malárico ou hemozoína (Vp) que resultou da
digestão da hemoglobina, e serão depois digeridos por macrófagos do fígado, baço,
etc.

(A) Merozoíta (B) Trofozoíta jovem em uma hemácia (C) Um esquizonte no vacúolo
parasitóforo da hemácia. Fonte: Rey, 2005.
 Rosácea ou merócito dentro da hemácia (He): Co, conóide; Ci, citóstoma; N,
núcleo; R, roptrias; M, mitocôndria; m, membrana da rosácea; mn, micronema; mt,
micro-túbulos; CR, citoplasma residual; Vp, vacúolo com pigmento. Fonte: Rey,
2005.

Formas sexuadas de Plasmodium

A formação de gametócitos faz-se a partir dos trofozoítas sanguíneos.

Macrogametócitos, ou gametócitos femininos, são os mais numerosos no sangue. São de
forma arredondada e ocupam quase todo o volume da hemácia, nos casos de P. vivax, de
P. ovale ou de P. malariae. Os de P. falciparum têm forma de banana, deformando o glóbulo
vermelho ou rompendo-o; de modo que podem ficar livres no plasma. Após coloração pelo
Giemsa, os macro-gametócitos mostram seu núcleo compacto, vermelho, e o citoplasma
azul.
 Desenho esquemático de macrogametócito Plasmodium vivax - Plasmodium
falciparum. Fonte: Rey, 2005.

Microgametócitos ou gametócitos masculinos são células precursoras de gametas

masculinos. Assemelham-se aos macrogametócitos, tendo o núcleo mais frouxo e o
citoplasma mais pálido. Quando sugados com o sangue pelos anofelinos, os gametócitos
masculinos arredondam-se e emite várias expansões flagelares providas de um núcleo. Ao
se desprenderem da célula, essas estruturas dotadas de rápido movimento vibratório
passam a constituir os gametas masculinos. O processo, quase instantâneo, é denominado
exflagelação. Os macrogametas resultam de discretas modificações dos macrogametócitos.

Desenho esquemático do microgametócito de P. vivax e P. falciparum. Fonte: Rey,

2005.

Da fusão do microgameta com o macrogameta, no estômago do inseto, resulta a

formação de um zigoto móvel ou oocineto, que invade a parede do estômago. Aí se encista
sob o epitélio, segregando uma cápsula protetora. Passa, então, a ser denominado oocisto.
Vários deles podem ser vistos fazendo saliência na superfície externa do estômago do
anofelino, sobretudo na metade posterior, visto que os anofelinos pousam nos suportes com
a cabeça para cima. Seu tamanho aumenta com o crescimento celular do esporoblastóide,
no seu interior, e da formação de esporozoítas.

Plasmodium falciparum
 Quando injetado pelo anofelino, cada esporozoíta evolui rapidamente, no
fígado, de modo a produzir uma só geração de merozoítas hepáticos (cerca de
40.000) que invadem as hemácias. No sangue periférico circulam apenas os
trofozoítas jovens, com aparência de pequenos anéis, podendo-se ver dois ou três
na mesma hemácia, assim como formas coladas ao contorno desta, com 1 ou 2
núcleos (corados em vermelho pelo Giemsa).
Se os esquizontes aparecerem no sangue periférico, isso constitui sinal de
gravidade da doença.
A esquizogonia processa-se nos capilares viscerais, em hemácias aderidas à
parede, e forma de 8 a 16 merozoítas sanguíneos ao fim de 36 a 48 horas. Ao
romperem-se as hemácias ocorre a febre.
Os gametócitos aparecem na circulação após 7 a 10 dias, apresentando uma
forma que lembra a de banana. Os femininos têm citoplasma azulado, núcleo denso
e extremo afilado. Masculinos são mais claros e têm o núcleo difuso. Ambos podem
estar fora das hemácias.

Plasmodium vivax

Completa sua fase pré-eritrocítica no fígado em 8 dias, produzindo 10.000

merozoítas hepáticos que, como trofozoítas, habitam hemácias dilatadas e mais
pálidas que as normais. Há formas quiescentes no fígado — os hipnozoítas — que
podem permanecer inativos por muito tempo e são os responsáveis pelas recaídas
da malária. Os trofozoítas dentro de algumas horas emitem pseudópodes ativa-
mente, donde o nome vivax.
Ao iniciar a esquizogonia, o parasito se arredonda e o núcleo entra em divisão
formando uma rosácea que produz 12 a 18 merozoítas sanguíneos. Estes não
tardam em invadir novas hemácias.
Os gametócitos são arredondados e ocupam quase todo o volume das
hemácias: o macro com núcleo central e o microgametócito, com núcleo periférico e
denso.

Malária: a doença

A malária é também denominada paludismo, impaludismo e febre palustre ou

segundo seus agentes e formas clínicas:

b) febre terçã maligna (P. falciparum)

Os anofelinos injetam os parasitos diretamente nos vasos sanguíneos, em

número que varia muito. A resistência à infecção depende tanto de fatores genéticos
e mecanismos fisiológicos inespecíficos, como da imunidade adquirida. Tais fatores,
agindo através de mecanismos nem sempre perfeitamente esclarecidos, destroem
os parasitos, limitam sua proliferação ou neutralizam seus efeitos patológicos. A
malária é doença sistêmica que pode afetar a maioria dos órgãos, variando sua
gravidade em amplos limites.
Produz anóxia dos tecidos devido a vários fatores. Um é a destruição de
hemácias, ao serem liberados os merozoítas, no fim de cada ciclo esquizogônico.
Os macrófagos fagocitam os restos celulares (com hemozoína), mas também
hemácias contendo parasitos ou que tenham adsorvido em sua membrana os
imunocomplexos com complemento.
A circulação, em certas áreas do organismo, é perturbada pela
vasoconstrição arteriolar e pela dilatação capilar, que agravam a anóxia.
Na terçã maligna, as hemácias parasitadas apresentam protrusões da
membrana e antígenos de superfície que aumentam sua adesividade aos endotélios.
Essa adesividade pode causar a obstrução de pequenos vasos, sobretudo no
sistema nervoso central pelo soro dos maleitosos, prevalecendo o metabolismo
anaeróbio. Há acumulação de ácido láctico, com aumento do consumo de glicose.
Este se soma ao consumo dos plasmódios, intenso, reduzindo as reservas hepáticas
de glicogênio. A hipoglicemia ocorre nas infecções por P. falciparum, seja em suas
formas graves, seja nas mulheres gestantes ou puérperas.
A hemozoína produzida pelo metabolismo dos plasmódios acumula-se nos
restos celulares (corpos residuais). Os corpos residuais são fagocitados por
macrófagos, e levam a uma pigmentação escura do fígado, baço e outros órgãos,
sobretudo na malária crônica. Lentamente, a hemozoína é transformada em
hemossiderina e reaproveitada pelo organismo do hospedeiro.

FORMAS CLÍNICAS DA MALÁRIA

O período de incubação dura cerca de 12 dias na terçã maligna, 14 dias na
terçã benigna, com amplas variações. Sintomas precursores podem surgir nesse
período, como cefaléia, mal-estar, dores pelo corpo e ligeira febre, mas o quadro
típico costuma instalar-se com as esquizogonias sanguíneas.

O acesso malárico apresenta 3 fases:

a) O início costuma ser súbito, com sensação de frio intenso ou calafrios,
quando a febre já se encontra em elevação. O paciente apresenta-se pálido e
cianótico, com a pele fria. O frio passa depois de 15 minutos a meia hora.
b) Em seguida, o paciente sente muito calor, com forte cefaléia, rosto
afogueado e a temperatura elevada (39 – 40 °C), durante 2 a 4 horas, o que o faz
rejeitar as cobertas que havia pedido.
c) Na última fase, a temperatura cai, ocorre sudorese abundante e o
doente sente-se aliviado. O intervalo apirético dura até completar-se novo ciclo
esquizogônico nas hemácias: 48 horas para P.vivax ou P. Ovale e 72 horas para P.
Malariae. Os ciclos de P. Falciarum são menos sicronizados.
Mas, no início da doença, a febre pode ser irregular; ou dois ciclos em dias
alternados tornam os acessos diários. Nas infecções por P. vivax, sem tratamento,
os acessos se repetem durante uma semana ou mais; depois, declinam e a
parasitemia desaparece. Podem reaparecer dias ou semanas depois: são as
recrudescências da infecção anterior.
As recaídas correspondem ao reaparecimento da malária, em prazos
maiores, devido à reativação dos hipnozoítas que se encontravam inativos no
fígado. P. falciparum só apresenta poucas recidivas em curto prazo, isto é,
recrudescências. Ele não produz hipnozoítas. As recidivas por P. malariae devem-se
a uma longa persistência das formas eritrocíticas em hemácias sequestradas no
fígado, ao formarem complexos com as células de Kupffer.
Nas áreas hiper ou holoendêmicas, a malária mostra-se mais grave em
crianças e em gestantes. Também em adultos não imunes que visitam ou migram
para áreas com transmissão ativa. Em áreas de baixa transmissão a malária pode
ser igualmente grave em qualquer tipo de indivíduo.
É raro o envolvimento cerebral na febre terçã benigna; as convulsões
apresentando-se, sobretudo em crianças. Atualmente, quase não ocorre no Brasil.
Nas formas prolongadas há esplenomegalia importante e anemia. Os quadros
crônicos vão se tornando raros onde existem programas de controle e tratamento,
reduzindo-se a sintomatologia apenas a cefaléia, mal-estar, mialgias, cansaço,
palpitações e insônia.

Formas graves da malária

Os quadros graves são devidos à infecção por P. falciparum e se

caracterizam por circularem no sangue as formas assexuadas do parasito.
Outras características que podem estar presentes são:

a) Hiperparasitemia (mais de 5% das hemácias parasitadas);

b) Quadro de malária cerebral (confusão, delírio, torpor ou coma);
c) Anemia grave (taxa de hemoglobina abaixo de 20%);
d) Icterícia (bilirrubina sérica total acima de 2,9 mg/dl);
e) Insuficiência renal (excreção urinária inferior a 400 ml/dia);
f) Distúrbios hidreletrolíticos e do equilíbrio ácido-base que exijam terapia
intravenosa;
g) Hipertermia (a temperatura retal superior a 39 °C);
h) Colapso circulatório (choque, hipotensão);

Outras alterações podem ocorrer, (como edema pulmonar, hemoglobinúria,

distúrbios hemorrágicos e da coagulação, hipoglicemia, infecções associadas, etc.).
 Malária cerebral

É vista em 1 a 2% das infecções por P. falciparum, em indivíduos não imunes,

responsável por 80% dos óbitos por malária. O início é súbito ou gradual, com febre,
cefaléia, confusão mental e sonolência, ou levando ao coma, algumas horas depois.
Convulsões e vômitos podem preceder o coma, sobretudo antes dos 5 anos. Os
sintomas podem variar muito, mudando de um momento a outro com monoplegias,
hemiplegias e disartrias transitórias. Quadros espásticos ou flácidos se sucedem.
Podem simular embriaguez, meningite, encefalite, epilepsia.

Malária grave em crianças

Infecção congênita é rara, mas a malária é grave e potencialmente fatal em

lactentes e crianças com menos de cinco anos. A imunidade materna pode protegê-
las nos primeiros meses. A mortalidade é máxima nos 2 primeiros anos, declinando
depois. Na idade escolar a imunidade já é importante e, nas áreas hiperendêmicas,
¾ dos casos podem apresentar parasitemia assintomática. Nos casos de alta
parasitemia a anemia costuma ser grande, com taquicardia, e pode levar a uma
insuficiência cardíaca. Malária grave na gestação
Complicação que ocorre na gravidez e pode causar a morte materna, a
natimortalidade ou o abortamento. Pode levar à prematuridade ou ao baixo peso ao
nascer. Também predispõe para a eclâmpsia e as toxemias nefréticas. Formas
latentes de infecção malárica tornam-se patentes durante o parto ou o puerpério,
parecendo que a placenta promoveria o sequestro e a multiplicação de P.
falciparum, levando o órgão à falência e ao sofrimento fetal. A malária predispõe
para a hipoglicemia, sobretudo se o tratamento for feito com quinina, mesmo em
casos de gestação normal. A injeção intravenosa de glicose permite controlar o mal.
Há também risco de edema pulmonar agudo pós-parto, por razões desconhecidas.
Na terçã maligna a anemia pode ser profunda.
 Febre hemoglobinúrica
Complicação rara da terçã maligna, com crises hemolíticas, em geral, em
casos tratados com quinina; ou com primaquina, se houver déficit de glicose-6-
fosfato desidrogenase.

Nefropatias maláricas
Glomerulonefrite e síndromes nefróticas agudas ou leves, reversíveis, foram
descritas em casos de terçã maligna aguda, com depósito de imunoglobulinas
(geralmente IgM) e complemento no glomérulo renal. Os sintomas são ligeiros, com
albuminúria. Os depósitos desaparecem com os antimaláricos. Na febre quartã, as
complicações são mais frequentes, com quadro nefrótico de caráter crônico e
progressivo, com albuminúria e edemas, que respondem mal aos tratamentos.
Parece que isso se deva a uma reação de hiperimunidade.

Síndrome esplenomegálica tropical

A esplenomegalia é normal na malária crônica e diminui com o tempo e a
imunidade. Na síndrome tropical, observada em formas recorrentes de malária, é
resposta imune vivax ou P. falciparum, melhorando com tratamentos antimaláricos
prolongados. Acompanha-se de hipergamaglobulinemia e anemia (por diluição
oncótica), assim como de crises hemolíticas.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DE MALÁRIA

Em pacientes com febre intermitente, procedentes de áreas endêmicas ou

que estiveram em zonas malarígenas, mesmo que por pouco tempo (viajantes e
turistas, p.ex.), suspeitar de malária. Também naqueles que tenham recebido
transfusão de sangue ou hemoderivados, deve-se pensar em malária.
Na falta de exame de sangue ou quando este for negativo, os fatos mais
frequentes e sugestivos de malária são:
a) Febre intermitente com sintomas que se repetem com regularidade a
cada 48 ou 72 horas;
b) Anemia hipocrômica com taxa de leucócitos normal ou ligeiramente
baixa e percentagem elevada de monócitos. Alguns leucócitos podem conter
pigmento;
c) Baço aumentado e doloroso (mas pouco frequente na Amazônia);
d) Residência ou procedência de zona endêmica;
e) Resposta favorável e rápida aos antimaláricos.

Devem ser excluídas outras doenças que possam apresentar o mesmo

quadro clínico.
O método mais seguro e mais utilizado para o diagnóstico é demonstrar a
presença de Plasmodium no sangue do paciente. O exame deve ser feito o mais
breve possível para se evitarem as formas grave da malária.
Para o exame, preparar um esfregaço de sangue, fixá-lo e corá-lo pelo
método de Giemsa ou equivalente. Recomenda também fazer uma preparação de
“gota espessa”, que será desemoglobinizada, fixada e corada.

A busca de plasmódios deve ser minuciosa e feita por um profissional competente. A

espécie do plasmódio deve ser identificada, para orientar a escolha da terapêutica
adequada a cada caso. Diferenciar os parasitos para malária grave por P. falciparum.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL PARA MALÁRIA GRAVE

No diagnóstico das infecções por Plasmodium falciparum são observadas apenas as

formas de trofozoítos jovens e gametócitos na circulação periférica. As demais formas são
encontradas nos capilares profundos das vísceras. Podem ser observadas hemácias
poliparasitadas e com pouca granulação no citoplasma. O citoplasma dos trofozoítos é
delgado e tem cromatina saliente.