Latin American Journal of Pharmacy Actualizaciones

(formerly Acta Farmacéutica Bonaerense)

Recibido el 9 de abril de 2007
Lat. Am. J. Pharm. 26 (4): 614-8 (2007) Aceptado el 21 de abril de 2007

Epibatidina: uma breve revisão

Miriam de BARCELLOS FALKENBERG*1 & Pablo ALBINO PEREIRA 1,2
1Programa de Pós-graduação em Farmácia, Centro de Ciências da Saúde,
Universidade Federal de Santa Catarina - Campus Universitário Trindade,
CEP 88040-900-Florianópolis, SC - Brasil.
2 Universidade para o Desenvolvimento do Alto Vale do Itajaí.

CEP 89160-000-Rio do Sul, SC - Brasil.

RESUMO. O presente artigo revisa a história do alcalóide epibatidina, isolado da pele de sapos do gênero
Epipedobates, encontrados na América Central e do Sul. A descoberta, a elucidação estrutural e a investi-
gação de aspectos farmacológicos da substância, que apresentou elevada potência analgésica e um meca-
nismo de ação até então desconhecido, são aqui apresentadas, bem como as tentativas de desenvolver fár-
macos analgésicos a partir da estrutura protótipo.
SUMMARY. “Epibatidine: A short review”. The present article revises the history of epibatidine, an alkaloid
which was isolated from the skin of Epipedobates tricolor, a frog found in jungles of Central and South America.
We present the discovery context, the structural elucidation and the pharmacological properties of this natural
product, which showed high analgesic potency and a new mechanism of action. The efforts to develop new anal-
gesic drugs from epibatidine as a lead compound are also described.

INTRODUÇÃO cou que a mesma apresentava um alcalóide re-

Entre os anfíbios com habitat nas florestas
tropicais da América Central e do Sul encontra-
se a família Dendrobatidae, com mais de 165 di-
ferentes espécies de sapos 1. Estes animais se-
cretam um coquetel de alcalóides a partir de
glândulas granulares, localizadas em suas costas.
Estas secreções servem como mecanismo de de-
fesa, protegendo-os de predadores. Ao longo
dos séculos, nativos de várias regiões do globo
têm usado toxinas de anfíbios como arma de
caça, mergulhando as pontas de flechas nessas
secreções 2,3.
Em 1974, John Daly (National Institute of
Health, NIH) coletou nas florestas do Equador,
alguns exemplares de Epipedobates tricolor. Da
pele dos animais foi extraída uma pequena
quantidade de uma mistura rica em alcalóides.
A administração intraperitonial da mistura em
camundongos elicitou um efeito do tipo Straub
tail 4, característico para opióides 5. Em 1976,
Daly coletou 750 exemplares do Epibatodes tri-
color, contudo a extração rendeu somente 750
µg do material ativo. A análise da amostra indi-
lativamente polar. A utilização de cromatografia
gasosa acoplada a espectrometria de massas de-
monstrou que a substância biologicamente ativa
apresentava íons moleculares em m/z 208 e 210,
o que fez com que a substância fosse assim co-
dificada (208/210). A espectrometria de massas
de alta resolução estabeleceu a fórmula empíri-
ca C10H13N2Cl, indicando a presença de 6 insa-
turações. O espectro de ultravioleta sugeria for-
temente a presença de uma estrutura parcial
cloro-piridina 4,6.
A substância 208/210 foi purificada por cro-
matografia líquida de alta eficiência, rendendo
material para avaliação biológica. O alcalóide,
batizado de epibatidina em função da sua ori-
gem, mostrou atividade analgésica em camun-
dongos, no teste da placa quente, em doses en-
tre 20-50 µg/kg, sendo cerca de 200-500 vezes
mais potente do que a morfina. Entretanto, veri-
ficou-se que atuava por um mecanismo não-
opióide, pois seu efeito não era antagonizado
pela naloxona 6.
Contudo, dispondo-se de uma amostra tão

PALAVRAS CHAVE: Analgésicos, Epibatidina, Epipedobates tricolor, Planejamento de novos fármacos.

KEY WORDS: Analgesics, Drug design, Epibatidine, Epipedobates tricolor.
* Autor a quem a correspondência deve ser dirigida: E-mail: miriam@ccs.ufsc.br

614 ISSN 0326-2383


diminuta, as análises por ressonância magnética
nuclear (RMN) e espectrometria de massas (EM)
disponíveis naquela época não forneceram in-
formação suficiente para se propor uma estrutu-
ra 3,4,6. Em 1984, um tratado internacional colo-
cou o E. tricolor na lista de espécies ameaçadas
de extinção, restringindo assim a sua coleta. Na
tentativa de continuar a pesquisa, o animal foi
criado em cativeiro. Todavia, os extratos da pele
destes animais não continham o material com
atividade biológica, sendo uma das hipóteses
para explicação do fato, a possibilidade de que
a substância ativa (ou seu precursor) proviesse
de artrópodes locais que compunham a dieta
dos sapos 4. Diante destes fatos, Daly, que já
utilizara parte da amostra de epibatidina para os
testes biológicos, tinha agora apenas resquícios
de sua amostra e uma única possibilidade: espe-
rar. E ele esperou mais de 10 anos!
A IDENTIFICAÇÃO
Nas décadas de 1980 e 1990 houve avanços
consideráveis em relação à intensidade de cam-
po magnético e sensibilidade dos espectrôme-
tros de RMN. Com aparelhos operando em 500
MHz, tornou-se possível obter espectros com al-
ta resolução para amostras inferiores a 1 mg 7-9.
Esses avanços permitiram que a elucidação es-
trutural da epibatidina fosse possível 4,6.
Para que análise do material ativo de E. tri-
color por RMN pudesse ser realizada, foi neces-
sária uma nova purificação da amostra para reti-
rar um outro alcalóide ainda presente (poste-
riormente identificado como alopumiliotoxina) e
impurezas inativas presentes em pequena quan-
tidade. Isto foi feito através da acetilação da
amostra e subseqüente purificação da epibatidi-
na acetilada, através de partição ácido-básica 6.
A análise do espectro de 1H-RMN em 500
MHz (CDCl3) da N-acetil-epibatidina permitiu
elucidar a estrutura da epibatidina e inclusive
estabelecer a estereoquímica dos centros assi-
métricos 6. Desta maneira, caracterizou-se a epi-
batidina como sendo exo-2-(6-cloro-3-piridil)-7-
azabiciclo [2,2,1]heptano (Fig. 1). A estrutura da
epibatidina pôde ser, então, relacionada com a
da nicotina, constatando-se uma semelhança
considerável (Figs. 1 e 2).
Figura 1. Estrutura da (±)-epibatidina.
Latin American Journal of Pharmacy - 26 (4) - 2007
Figura 2. Estrutura da (-)-nicotina.
SÍNTESE
A estrutura singular da epibatidina e o inte-
resse despertado por sua potência analgésica fi-
zeram com que diversos grupos de pesquisa se
dedicassem à sua síntese. Inúmeros trabalhos
foram publicados logo após a elucidação da sua
estrutura 10-13. Estes processos de síntese podem
ser agrupados em 4 categorias principais, em
função da estratégia adotada 14: fechamento nu-
cleofílico intramolecular do anel de derivados
de ciclohexano 1-amino-4-substituído; reação de
pirróis N-substituídos com dienófilos ativados;
contração da tropinona via rearranjo de Favors-
kii e ciclização intramolecular de derivados de
prolina.
FARMACOLOGIA
Após a publicação da estrutura da epibatidi-
na muitos grupos, inclusive o de Daly, determi-
naram que o efeito analgésico da mesma era
mediado por receptores nicotínicos da acetilcoli-
na. A epibatidina não somente se ligava e ativa-
va esses receptores, como o fazia em concen-
trações muito baixas (Ki = 0,043 - 0,055 nmol/L).
A analgesia induzida pela epibatidina é inibida
por mecamilamina, mas não por hexametônio,
indicando que os receptores nicotínicos neuro-
nais são ativados 15,16.
Os receptores nicotínicos da acetilcolina
neuronais são estruturalmente relacionados
àqueles presentes nos músculos esqueléticos.
Entretanto, diferentemente do receptor muscu-
lar, o qual é formado pelas subunidades α, β, γ
e δ, num pentâmero, o receptor central parece
ser formado somente pelas subunidades α e β
(receptores heteroméricos, com alta afinidade
pelos agonistas acetilcolina, nicotina e epibatidi-
na) e, às vezes, somente por α (receptores ho-
moméricos, com baixa afinidade pelos agonis-
tas, mas capazes de ligar a bungarotoxina) 17.
Ensaios mostraram que a epibatidina é no
mínimo 20 vezes mais potente do que a (-)-ni-
cotina para o receptor de subtipo α4β2 e 150
vezes mais potente para o subtipo α7, do cére-
bro de ratos. Já no modelo experimental Torpe-
do, o qual é rico em receptores nicotínicos da
acetilcolina do tipo neuromuscular, a epibatidi-
na foi 300 vezes mais potente do que a (-)-nico-
615
BARCELLOS FALKENBERG M. de & ALBINO PEREIRA P.

tina 18. O efeito analgésico da mistura racêmica

da epibatidina, assim como dos enantiômeros
(+) e (-) isoladamente, foi confirmada em uma
variedade de modelos pré-clínicos. O isômero
de ocorrência natural, (+)-epibatidina, apresen-
tou nos primeiros testes o dobro da potência
analgésica em relação ao outro isômero 16, mas
em outros estudos os dois enantiômeros foram
eqüipotentes 19,20. É comum que enantiômeros
apresentem diferença de afinidade pelos recep- Figura 3. Sobreposição da nicotina e epibatidina (hi-
tores, como conseqüência da diferente configu- drogênios omitidos), após minimização de energia
ração de substituintes importantes para a ligação com MM2, obtida com o Chem3D 8.0.
ao receptor, conforme já foi descrito para inú- truturais relevantes para a atividade, análogos
meros fármacos e substâncias endógenas 21. da epibatidina foram sintetizados, na tentativa
Embora a epibatidina tenha efeitos antinoci- de obter compostos com melhor índice terapêu-
ceptivos pronunciados em modelos utilizando tico.
roedores, ela também produziu hipotermia e Um exemplo interessante é o da epiboxidina
ataxia, efeitos também elicitados pela nicotina (Fig. 4), um fármaco híbrido, resultante da com-
em doses antinociceptivas 22. Além disso, a epi- binação de elementos estruturais da epibatidina
batidina produziu convulsões em doses um com outros da substância ABT-418 (Fig. 5). Sua
pouco superiores às necessárias para antinoci- estrutura foi “desenhada” através da substituição
cepção, provocando também letalidade pela ad- do anel piridínico da nicotina por um anel meti-
ministração repetida em doses que não apresen- lisoxazólico, podendo ser considerada um isós-
tavam significativa toxicidade aguda 23. tero da nicotina. ABT-418 apresentou atividade
Percebe-se, portanto, que a epibatidina é um analgésica e também proporcionou melhoria da
ligante potente de todos os subtipos de recepto- capacidade cognitiva 23. Esse mesmo tipo de
res nicotínicos, sendo a pequena diferença entre substituição isostérica foi utilizado na epibatidi-
as doses analgésicas de epibatidina e as doses na, substituindo o anel cloro-piridínico pelo me-
que produzem efeitos tóxicos devida justamente tilisoxazol, produzindo-se, assim, a epiboxidina.
à falta de especificidade 18.
Assim, a partir dos vários estudos realizados,
evidenciou-se que a epibatidina possui um baixo
índice terapêutico, que a torna imprópria para uso
como analgésico. Por outro lado, essa substância
também revelou-se uma ferramenta importante no
estudo dos receptores nicotínicos 23.
Figura 4. Estrutura da epiboxidina.
A EPIBATIDINA COMO PROTÓTIPO NA BUS-
CA DE NOVOS FÁRMACOS ANALGÉSICOS
Um dos primeiros insights sobre o mecanis-
mo de ação da epibatidina resultou da compa-
ração das estruturas da nicotina e epibatidina.
Ambas possuem um átomo de nitrogênio básico
ligado por 1 ou 2 carbonos a um anel piridínico
e ambos os nitrogênios básicos são parte de um
anel de 5 membros. A demonstração de que Figura 5. Estrutura do ABT-418.
modelos moleculares energeticamente minimiza-
dos podiam ser sobrepostos, de modo que os Esta substância apresentou maior afinidade
principais grupos funcionais ficassem em po- para os receptores nicotínicos da acetilcolina (Ki
sições similares no espaço (Fig. 3), foi o primei- = 0,6 nmol/L) do que a própria nicotina (Ki = 1
ro experimento de modelagem molecular a nmol/L) e ABT-418 (Ki = 10 nmol/L). A epiboxi-
mostrar que a epibatidina e a nicotina poderiam dina apresentou menor potência como agonista
interagir com os mesmos receptores de forma na ligação em diferentes tipos de receptores ni-
similar 24. cotínicos, mas também apresentou menor toxici-
Com o conhecimento das características es- dade do que a epibatidina 23.

616

De modo geral, estes resultados foram consi-
derados promissores e a estratégia de hibridi-
zação molecular entre epibatidina e ABT-418,
utilizada na síntese da epiboxidina, também foi
adotada por outros grupos de pesquisa, que
tentaram outras modificações. A associação da
estrutura parcial cloro-piridina (epibatidina) com
a subunidade 3-metil-isoxazol do ABT-418, so-
mada ao prolongamento da cadeia que une os
dois anéis levou a uma série de análogos, den-
tre os quais, a 2-(3-metil-5-isoxazolil)piridina foi
a mais potente 25.
Muitos outros análogos da epibatidina, nos
quais o anel azabicicloeptano foi alterado, fo-
ram sintetizados e testados. Entre estes, in-
cluem-se a homoepibatidina, a bis-homoepibati-
dina e um análogo azabiciclooctano 12. De todas
as substâncias sintetizadas na década de 90, a
mais bem sucedida foi ABT-594 (Fig. 6), obtida
por pesquisadores da empresa farmacêutica Ab-
bott. Esta substância foi escolhida entre mais de
500 obtidas por química combinatória 26.
Figura 6. Estrutura do ABT-594.
A substância ABT-594, obtida por otimização
de uma série de éteres de piridila, apresentou
atividade antinociceptiva em uma variedade de
modelos de dor aguda, persistente e neuropáti-
ca 18 e, uma vez que algumas condições de dor
neuropática são resistentes ao tratamento com
opióides, a possibilidade de ampliação dos re-
cursos para seu alívio pareceu promissora. Esta
substância possui afinidade similar à da epibati-
dina para o subtipo α4β2 no cérebro de ratos
(Ki = 0,037 e 0,043 nmol/L para o ABT-594 e
(±)-epibatidina, respectivamente). Entretanto,
ABT-594 possui afinidade 60 vezes menor para
o subtipo α7, em cérebro de ratos, e 3000 vezes
menor para os receptores do tipo neuromuscu-
lar, no modelo Torpedo, do que a epibatidina
18,27. Dessa forma, ABT-594 mostrou uma maior
seletividade em relação a epibatidina e ensaios
in vivo em camundongos avaliando efeitos anal-
gésicos e adversos do ABT-594 em diferentes
modelos, bem como a avaliação da dose letal
média, confirmaram que o índice terapêutico do
ABT-594 é significativamente maior que o da
epibatidina 28.
Latin American Journal of Pharmacy - 26 (4) - 2007
Em numerosos ensaios de analgesia, o ABT-
594 apresentou desempenho superior à morfina.
No hot box test, o ABT-594 foi 30-70 vezes mais
potente na elicitação de efeito antinociceptivo
dose-dependente e, no ensaio da formalina, blo-
queou a hiperalgesia nociceptiva associada com
injúria tecidual com uma potência 70 vezes su-
perior à da morfina. O ABT-594 também foi há-
bil em reduzir a nocicepção, independentemen-
te de ser mediada por fibras C (dor aguda) ou
A-β (dor neuropática) 29.
A cascata da dor é promovida pela ativação
de fibras primárias aferentes por estímulos noci-
vos, os quais podem induzir a liberação de neu-
rotransmissores, tais como peptídeo gene-rela-
cionado a calcitonina, glutamato e substância P
de terminais nervosos do corno dorsal. Estes,
então, ativam neurônios secundários no corno
dorsal, de forma a facilitar a transmissão noci-
ceptiva para níveis supra-espinhais. O efeito
analgésico dos opióides deve-se, em parte, à di-
minuição da liberação destes neurotransmisso-
res no corno dorsal. O ABT-594 mostrou reduzir
de forma dose-dependente a liberação de
substância P 29.
Foi observado também, que o ABT-594 po-
dia, seletivamente, inibir a transmissão de sinais
aferentes de dor sem afetar outras modalidades
sensórias como o tato. Outros estudos foram
conduzidos para determinar se o ABT-594 pro-
duzia dependência física observável, com admi-
nistrações repetidas, e se elicitava sinais de abs-
tinência quando descontinuado. Os resultados
demonstraram que a substância não causou sín-
drome de abstinência opióide-mimética, em ra-
tos. Ainda em contraste com a morfina, em do-
ses antinociceptivas, o ABT-594 não diminuiu a
motilidade gástrica em ratos 29.
O melhor perfil do ABT-594 foi atribuído à
sua relativa seletividade para os receptores nico-
tínicos do subtipo α4β2 30. Apesar do perfil pré-
clínico promissor, os estudos com o ABT-594 fo-
ram abandonados, devido aos efeitos adversos
no sistema gastrointestinal apresentados na fase
I dos testes clínicos 31. Entretanto, a partir do
ABT-594, a empresa Abbott desenvolveu outra
substância com índice terapêutico 30 vezes su-
perior àquele, em modelos pré-clínicos de dor
neuropática, a qual foi codificada como ABT-
894. Esta substância está sendo avaliada na fase
I de teste clínicos 32.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A administração sistêmica de opióides per-
manece como o meio mais efetivo de aliviar a
dor severa em uma ampla gama de situações,
617
BARCELLOS FALKENBERG M. de & ALBINO PEREIRA P.
que incluem dor aguda, inflamatória persistente
e neuropática. Apesar do amplo espectro de
ação analgésica, o uso clínico dos opióides é li-
mitado por efeitos colaterais, como depressão
respiratória, constipação e dependência física.
O isolamento da epibatidina proporcionou a
descoberta de um novo mecanismo de ação
analgésica e demonstrou mais uma vez o poten-
cial dos produtos naturais como protótipos para
o desenvolvimento de novos fármacos. Dentre
os vários análogos produzidos a partir da estru-
tura da epibatidina, destacou-se o ABT-594, cujo
desenvolvimento foi abandonado devido a efei-
tos adversos; no seu lugar, vem sendo avaliado
o ABT-894, com índice terapêutico significativa-
mente superior e que é considerado um candi-
dato promissor dentro da nova classe de fárma-
cos analgésicos nicotínicos.
O potencial de alívio da dor e do sofrimento
faz com que os analgésicos estejam entre os fár-
macos mais valorizados por profissionais de sa-
úde e pacientes. Curiosamente, esta nova classe
de analgésicos teve sua origem em uma
substância obtida a partir de sapos, animais que
tradicionalmente são pouco apreciados pela cul-
tura ocidental e que na tradição de vários povos
são tidos como peçonhentos.
As dificuldades encontradas pelos pesquisa-
dores durante a descoberta da epibatidina evi-
denciam também a importância da abordagem
racional e integrada na pesquisa de produtos
naturais, bem como da preservação da biodiver-
sidade e da prospecção responsável da mesma,
no sentido de possibilitar que inúmeras outras
substâncias ativas venham a se constituir em no-
vas alternativas na terapêutica das mais diversas
doenças.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Vences, M., J. Kosuch, S. Lötters, A. Widmer, K.-
H. Jungfer, J. Köhler & M. Veith (2000) Mol. Phy-
log. Evol. 15: 34-40.
2. Daly, J.W., G.B. Brown, M. Mensah-Dwumah &
C.W. Myers (1978) Toxicon 16: 163-88.
3. Daly, J.W, T.F. Spande, H.M. Garraffo (2005) J.
Nat. Prod. 68: 1556-75.
4. Daly, J.W. (1998) J. Nat. Prod. 61: 162-72.
5. Nath, C., M.B. Gupta, G.K. Patnaik & K.N. Dha-
wan (1994) Eur. J. Pharmacol. 263: 203-5.
6. Spande, T.F., H.M. Garraffo, M.W. Edwards,
H.J.C. Yeh, L. Panell & J.W. Daly (1992) J. Am.
Chem. Soc. 114: 3475-8.
7. Debenedetti, S.L., E.L. Nadinic, M.A. Gomez, J.D.
Coussio, N. De Kimpe & M. Boeykens (1992)
Phytochem. 31: 3284-5.
8. Mercadante, A.Z., A. Steck, D. Rodriguez-Amaya,
H. Pfander & G. Britton (1996) Phytochem. 41:
1201-3.
9. Shockcor, J.P., R.M. Wurm, I.S. Silver, R.C.
618
Crouch & G.E. Martín (1994) Tetrahedron Lett.
35: 4919-22.
10. Broka, C.A. (1993) Tetrahedron Lett. 34: 3251-4.
11. Clayton, S.C. & A.C. Regan (1993) Tetrahedron
Lett. 34: 7493-6.
12. Xu, R., D. Bai, G. Chu, J. Tao & X. Zhu (1996)
Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 279-82.
13. Trost, B.M. & G.R. Cook (1996) Tetrahedron Lett.
37: 7485-8.
14. Strong, S. Altering Chemistry: Epibatidine a Novel
Alkaloid, Disponível em: < http://wwwchem.
csustan.edu/chem4400/sjbr/strong98.htm>, aces-
so em 03 de março de 2006.
15. Qian, C.; Li, T.; Shen, T.Y., Libertine-Garahan, L.,
Eckman, J., Biftu, T. & Ip, S. (1993) Eur. J. Phar-
macol. 250: R13-R14.
16. Badio, B. & J.W. Daly (1994) Mol. Pharmacol. 45:
563-9.
17. Gotti, C. & F. Clementi. (2004) Prog. Neurobiol.
74: 363-96.
18. Decker, M. W. & M. D. Meyer (1999) Biochem.
Pharmacol. 58: 917-23.
19. Tongchuan, L., Q. Changgeng & J.O. Eckman
(1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 2759-64.
20. Damaj, M.I., K.R. Creasy, A.D. Grove, J.A. Rose-
crans & B.R. Martin (1994) Brain Res. 664: 34-40.
21. Hutt, A.J, S.C. Tan (1996) Drugs 52 (suppl. 5):1-
12.
22. Lloyd, G.K & M. Williams (2000) Pharmacol. Ex-
perim. Therap. 292: 461-7.
23. Badio, B., H.M. Garraffo, C.V. Plummer, W.L.
Padgett & J.W. Daly (1997) Eur. J. Pharmacol.
321: 189-94.
24. Dukat, M., M.I. Damaj, W. Glassco, D. Dumas,
E.L. May, B.R. Martin & R.A. Glennon (1994)
Med. Chem. Res. 4: 131-9.
25. Silva, N.M., J.L.M Tributino, A.L.P. Miranda, E.J.
Barreiro, C.A.M. Fraga (2002) Eur. J. Med. Chem.
37: 163-70.
26. Holladay, M.W., J.T. Wasicak, N.H. Lin, Y. He,
K.B. Ryther, A.W. Bannon, M.J. Buckley, D.J.B.
Kim, M.W. Decker, D.J. Anderson, J.E. Campbell,
T.A. Kuntzweiler, D.L. Donnelly-Roberts, M. Piat-
toni-Kaplan, C.A. Briggs, M .Williams & S.P. Ar-
neric (1998) J. Med. Chem. 41: 407-12.
27. Donnelly-Roberts, D.L., P.S. Puttfarcken, T.A.
Kuntzweiler, C.A. Briggs, D.J. Anderson, J.E.
Campbell, M. Piattoni-Kaplan, D.G. McKenna,
J.T. Wasicak, M.W. Holladay, M. Williams & S.P.
Arneric. (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 285:
777-86.
28. Decker MW, A.W. Bannon, M.J. Buckley, D.J.B.
Kim, M.W. Holladay, K.B. Ryther, N.H. Lin, J.T.
Wasicak, M. Williams & S.P. Arneric (1998) Eur. J.
Pharmacol. 346: 23-33.
29. Bannon, A.W., M.W. Decker, M.W. Holladay, P.
Curzon, D. Donnelly-Roberts, R.D. Porsolt, M. &
S.P. Williams (1998) Science 279: 77-80.
30. Lloyd, G.K., F. Menzaghi, B. Bontempi (1998) Li-
fe Sci. 62: 1601-6.
31. Cassels, B.K., I. Bermúdez, F. Dajas, J.A. Abin-Ca-
rriquiry & S. Wonnacott (2005) Drug Discov. To-
day 10: 1657-65.
32. Sullivan, J. Neuroscience and Pain. Disponível
em:< (http://media.corporate- ir.net/media_fi-
les/nys/abt/rdday/NeuroPain.pdf>, acesso em 20
de dezembro de 2006.