PREPARAÇÃO DE

ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS E LIXIVIÁVEIS

EXEMPLO: SERINGAS PRÉ-CARREGADAS
SIMPÓSIO DA PHARMAPACK
São Paulo, Brasil
28 de novembro de 2016
2 de dezembro de 2016
Dr. Piet Christiaens
Scientific Director
Toxikon Europe NV
 Índice

1. Introdução – Definições – Aspectos Regulamentares

2. Preparação de Estudos de Extraíveis

3. “Conceito” de limiar PQRI: pode ajudar a concentar-

se nos compostos alvos certos?

4. Preparação de Estudos de Lixiviáveis

5. Conclusão
 1. INTRODUÇÃO

DEFINIÇÕES – REQUISITOS REGULAMENTARES

CONFIDENTIAL
1. Introdução – Aspectos Regulamentares

DEFINIÇÕES

EXTRAÍVEIS:

Compostos químicos removidos de um material pela atuação

de uma força exagerada
Abundância

Padrão interno
750000

700000

650000

600000

550000

500000

450000

400000 “Extraível principal”

350000

300000

250000

200000

150000

100000

50000

0
5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00
Tempo-->
1. Introdução – Aspectos Regulamentares

LIXIVIÁVEIS:

Compostos químicos que migram de um material de contato para

produtos farmacêuticos quando guardados em condições de uso
simuladas “normais”

Abundância

800000

700000

600000

500000

400000

300000 “Extraível Principal” torna-se

um lixiviável!!
200000

100000

0
10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00
Tempo-->
 3. REQUISITOS REGULAMENTARES: O QUE?

ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ASPECTOS REGULAMENTARES – PARENTERAIS – LISTA NÃO EXAUSTIVA

<1999: 21CFR 211.94(a) “DRUG PRODUCT CONTAINERS AND CLOSURES”

...não reativos, aditivos ou absortivos que alterem a
segurança, identidade, potência ou qualidade do medicamento ...
1999: “CONTAINER/CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING
HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações para a Indústria FDA)
2003: DIRETIVA DA COMISSÃO EUROPEIA 2003/63/EC, (parág. 3.2.2.2 g)
• As informações sobre os sistemas de recipientes/fechamento fazem parte do processo de
autorização para comercializar.

2005: “GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS”

(Diretriz para Europa, Oriente Médio e África)
• Contém “árvores de decisão” para formas farmacêuticas diferentes

2006: ICH Q8 “PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT”, parág. 2.4 CCS

2014: Farmacopeia dos Estados Unidos <1663> (Extraíveis) & Farmacopeia dos Estados
Unidos <1664> (Lixiviáveis)

2015: ICH M7: Impurezas reativas ao DNA nos produtos farmacêuticos

3. REQUISITOS REGULAMENTARES: O QUE?
ASPECTOS REGULAMENTARES – PARENTERAIS – LISTA NÃO EXAUSTIVA
<1999: 21CFR 211.94(a) “DRUG PRODUCT CONTAINERS AND CLOSURES”
...não reativos, aditivos, absortivos que alterem a segurança, identidade, potência, qualidade ou pureza

1999: “CONTAINER/CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING

HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações para a Indústria - FDA)
• Classificação baseada na probabilidade de interação e via da ministração

2003: DIRETIVA DA COMISSÃO EUROPEIA 2003/63/EC, parág. 3.2.2.2 g)

• As informações sobre os sistemas de recipientes/fechamento fazem parte do
processo de autorização para comercializar
2005: “GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS”
(Diretriz para Europa, Oriente Médio e África)
• “Árvores de decisão” das informações a fornecer para formas farmacêuticas diferentes
2006: ICH Q8 “PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT”, parág. 2.4 CCS

2014: Farmacopeia dos Estados Unidos <1663> (Extraíveis) & Farmacopeia dos Estados Unidos
<1664> (Lixiviáveis)

2015: ICH M7: Impurezas reativas ao DNA nos produtos farmacêuticos

 1999: “CONTAINER/CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING
HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações da FDA para a Indústria)

PROBABILIDADE DE INTERAÇÃO = ALTA

Componente da Embalagem - Forma Farmacêutica

NÍVEL DE PREOCUPAÇÃO PARA A VIA

DE MINISTRAÇÃO = ALTO

ENTÃO: 1. CERTIFICADO DAS ANÁLISES

- Testes dos COMPÊNDIOS
- Testes de ROTINA do CONTROLE DA QUALIDADE
2. DADOS ADICIONAIS DOS EXTRAÍVEIS/LIXIVIÁVEIS
P. ex. aerossóis para inalação (dosimetrado, nebulizador, spray nasal), injeção, suspensões
injetáveis
(Parenterais: seringas pré-carregadas, sacos intravenosos …), soluções/suspensões oftálmicas…
3. REQUISITOS REGULAMENTARES: O QUE?
O “COMO” no Documento de Orientação da FDA
“Container Closure Systems for Packaging
Human Drugs and Biologics” de 1999
Pode NÃO corresponder mais aos requisitos atualizados (2015) da
FDA
Para testes e documentação para extraíveis/lixiviáveis
o NÃO APENAS avaliação de EXTRAÍVEIS => Considerando também os
ESTUDOS DOS LIXIVIÁVEIS!

Extraíveis Extraíveis

Lixiviáveis
Lixiviáveis
 “GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS” (2005)

“OUTROS” PRODUTOS FARMACÊUTICOS:

A PROBABILIDADE DE INTERAÇÃO É ALTA

OS TESTES COMPENDIAIS E.P. SÃO NECESSÁRIOS MAS NÃO SUFICIENTES.

REQUISITOS ADICIONAIS
1. TESTES da Farmacopeia da Europa
2. ESTUDOS DE EXTRAÇÃO
3. ESTUDOS DE INTERAÇÃO (INCLUSIVE ESTUDOS DE MIGRAÇÃO Parág. 5.1)
1. Introdução Aspectos Regulamentares

COMPONENTES CRÍTICOS para COMPORTAMENTO DE LIXIVIAÇÃO POTENCIAL:

Componentes do Sistema de Fechamento de Recipientes em contato com

produto farmacêutico na formulação/dosagem.
Acondicionamento Primário ou Acondicionamento Imediato

p. ex. Primário: Tampa (frascos)

Êmbolo (seringas pré-carregadas)
Frasco (Vidro, COC, COP, PP,...)
Corpo (Vidro, COC, COP, PP,...)
Resíduos de pinos de Tungstênio (vidro da seringa pré-
carregada)
Resíduos de cola, Silicone

Secundário: Capa de agulha

Rótulo (se necessário) ...
2. ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS

CONFIDENTIAL
 2. Estudos de Extraíveis
Qual é a FINALIDADE de um Estudo de Extraíveis?
 “Perfil das Impurezas” dos Materiais
o Identificação do Maior Número Possível de Compostos
o Identificação dos “Vilões” entre os Materiais

 Avaliação Precoce dos Riscos

 Permite Comparar Informações do Fornecedor com Dados Reais

 Uso de soluções de Extração “Compatíveis” com técnicas de Rastreio:

SOLVENTES LIMPOS

 Identifica compostos que pode ser necessário Monitorar como Lixiviáveis

o Toxicidade
o Concentração nos Materiais
o Risco para Migração
 Não é um Passo Final na Avaliação
13 da Segurança!
 2. Estudos de Extraíveis
BORRACHA: INGREDIENTES BÁSICOS
ELASTÓMERO (Butílico: Bromobutílico/Clorobutílico): Material Base
• A Menor Permeabilidade
• As Ligações Cruzadas Mais Limpas
• A Mais Alta Resistência

EXCIPIENTE: Robustez, propriedades físicas (Argila, Talco, Carbonatos)

ANTIOXIDANTE: Proteção com elastómeros (p. ex. BHT, Irganox 1010)

AGENTE DE POLIMERIZAÇÃO: Ligação Cruzada (p. ex. S, S-donor, Fenol-

formaldeído…)

ATIVADOR: para iniciar vulcanização (p. ex. ZnO + Ácido Esteárico)

ACELERADOR: acelera vulcanização (p. ex. carbamatos, sulfonamidas…)

OUTROS INGREDIENTES: pigmentos, estabilizadores, plastificantes, agentes de

liberação
14 …
 2. Estudos de Extraíveis

O número de Lixiviáveis das borrachas em seringas pré-carregadas é determinado por:

• Formulação do Topo de Borracha

• Número de Ingredientes na Borracha

• Tipos de Ingredientes (tipo de vulcanização, tipo de AO, estabilizador ….)

• Borrachas Revestidas/Não Revestidas

• Composição do Medicamento/Produto farmacêutico (PM)

• Tipo de contato entre borracha e PM (p. ex. área da superfície exposta)

• Temperatura de Armazenamento

• Tempo de Armazenamento (Data de Vencimento)

15
2. Estudos de Extraíveis
Diferenças nos Resultados de Extraíveis entre borracha VELHA e NOVA
(extrato de isopropanol; análise cromatográfica gasosa/espectrometria de
massa)

BORRACHA “VELHA”

BORRACHA “NOVA”

16
2. Estudos de Extraíveis
Diferenças nos Resultados dos Extraíveis entre Borracha revestida e
não revestida, para borracha da mesma classe (extrato de isopropanol;
análise cromatografia gasosa/espectrometria de massa)
Padrão
Interno

BORRACHA REVESTIDA

BORRACHA NÃO REVESTIDA

17
 2. Estudos de Extraíveis
VARIÁVEIS que poderão/irão ter impacto na
Concepção do Estudo - Estudo de Extraíveis
 Classificação e Requisitos Específicos do produto farmacêutico
o Tabela 1 da Orientação C/C da FDA (1999)
o Árvore de decisão na Diretriz EMA (2005)
 Composição do produto farmacêutico em contato com o sistema do
composto
 Tipo de contato entre produto farmacêutico e sistema
o Acondicionamento primário
o Acondicionamento secundário (p. ex. capa de agulha, rótulo, ...)
 Tipos de Materiais usados na fabricação do composto
o P. ex. borracha Vs. poliolefina para sopro para envaze fechamento
 Conhecimento da Composição dos Materiais (do fornecedor)
o Aditivos, Catalisadores, Oligômeros, Corantes, ...
 Usos dos Dados
o Apenas para esta aplicação específica ou também para outros produtos farmacêuticos?

18
 2. Estudos de Extraíveis
Parâmetros a considerar em um Estudo de Extraíveis

 Solventes de extração (diclorometano, hexano, isopropanol,

mistura de etanol e água para injeção, água para injeção ...)
 Técnicas de extração (refluxo, Soxhlet, sonicação, unilateral ...)
 Condições de extração (temperatura, tempo)
 Relação de extração (material/superfície por volume)
 Técnicas analíticas
• Técnicas de rastreio
• Análises direcionadas para compostos específicos

19
 2. Estudos de Extraíveis

Compostos Orgânicos Voláteis (normalmente massa

COV molecular < 200)

o Resíduos de monômeros
o Resíduos de solventes das etapas de produção
o Resíduos de tratamentos com polímeros (p. ex. lavagem)
o Produtos da desagregação de polímeros (pequenos)
Breakdown products
Headspace - CG/EM UPLC/EM
CG/EM ICP/OES IC
Rastreio Rastreio Rastreio

Reflux
 2. Estudos de Extraíveis

Compostos Orgânicos Semi-Voláteis (massa

molecular < 650)
COV COSV o Lubrificantes
o Plastificantes
o Antioxidantes
o Produtos da degradação de polímeros
o Solventes com ponto de ebulição alto
Headspace -
CG/EM UPLC/EM
CG/EM
Rastreio ICP/OES IC
Rastreio Rastreio

Reflux
 2. Estudos de Extraíveis

Compostos Orgânicos Semi-Voláteis

COV COSV CONV o

o
Excipientes
Plasticadores
o Antioxidantes
o Agentes aderentes
o ...

Headspace -
CG/EM UPLC/HRAM ICP/OES IC
CG/EM
Rastreio Rastreio
Rastreio
(LC/EM)

Reflux
 2. Estudos de Extraíveis

ELEMENTOS

COV COSV CONV o Elementos

o Metais pesados

o Quantitativos

Headspace -
CG/EM CG/EM UPLC/HRAM ICP/OES IC
Rastreio Rastreio Rastreio
(LC/EM)

Reflux
 2. Estudos de Extraíveis

COV COSV CONV

Headspace -
CG/EM CG/EM UPLC/HRAM ICP/OES IC
Rastreio Rastreio Rastreio
(LC/EM)
Reflux
2. Estudos de Extraíveis
Seringas Pré-Carregadas
 CORPO: Metais (pode não ser necessário estudá-los nos Estudos EXT, se
houver disponível a composição do vidro, avaliação direta dos Estudos
LEA)
Óleo de silicone os resíduos podem causar agregação de proteínas
 Êmbolo de borracha:
 Normalmente, maior migração (inversa) quando houver contato com a
solução
 A migração será determinada por:
 Solubilidade dos lixiviáveis na solução do produto farmacêutico
 Potencial difusão de compostos na solução, através da borracha
 Temperatura
 Os COV, COSV e CONV pode causar problemas de segurança
 Os COV, COSV, CONV, óleo de silicone e alguns metais também podem
ser Reativos com produtos farmacêuticos reconstituídos: também
potenciais problemas de desempenho e qualidade!
 Além disso, pode ser necessário “checar” os íons ...
25
2. Estudos de Extraíveis
Seringas Pré-Carregadas
• COLA para agulhas incorporadas: resíduos de cola podem desnaturar
proteínas

• Resíduos de TUNGSTÉNIO: podem causar agregação de proteínas

• CAPA DA AGULHA:
• Nenhum contato direto do produto farmacêutico com a capa da agulha
• PORÉM: é possível a liberação de compostos (COV) voláteis e (COSV)
semi-voláteis da capa da agulha para a seringa pré-carregada!
• Os COV e COSV também podem ser Reativos com produtos farmacêuticos
(vide o estudo de casos): além de problemas de desempenho e qualidade!
• normalmente Nenhuma investigação de CONV, Metais e Íons é
necessária para a tampa da agulha.

26
3. ABORDAGEM DO LIMIAR PQRI – PODP

CONFIDENTIAL
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP

SCT: SAFETY CONCERN THRESHOLD

(Limiar das Preocupações com Segurança)

“O limiar abaixo do qual uma lixiviação seria de dose

suficientemente baixo e, portanto, uma preocupação
insignificante para a segurança com os efeitos tóxicos
cancerígenos e não cancerígenos”
PQRI para OINDPs: SCT = 0,15 µg por dia

O SCT não é um limiar de controle, nem um TTC

28
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP

AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD

(Limiar de Avaliação Analítica)

Traduzir SCT

em Limiares Analíticos
para Estudos de Extraíveis
AET
Considerando:
• N°total de doses por embalagem
• N°máx. de doses ministradas por dia

29
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP

PQRI: LIMIARES SUGERIDOS PARA APLICAÇÕES

PARENTERAIS E OFTÁLMICAS – estado atual

Classe I Classe II Classe III

Nível do limiar (µg por dia) 50 (a ser confirmado) 5 1,5

Classe I: classe de compostos que não são sensibilizadores, irritantes,

genotóxicos nem cancerígenos.
Classe II: classe de compostos que se sabe ou que se tem expectativa de
terem propriedades sensibilizadoras ou irritantes, mas sem qualquer indicação
de genotoxicidade ou cancerigenidade.
Classe III: classe que se sabe ou que se tem expectativa de serem
genotóxicos ou cancerígenos.

30
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD
(Limiar da Avaliação Analítica)

Exemplos:
Seringa Pré-Carregada contendo 1 dose
Ingestão Máxima Diária: 1 dose
Avaliação de Êmbolo de Borracha (peso: 2 g)
Proporção de Extração: 1 corpo de seringa é extraído para 5 ml de
isopropanol (extração exaustiva)

EXTRAÍVEIS:
Limiar Classe I: 150 µg por dia: nível final do AET: 75 µg/êmbolo
Limiar Classe II: 5 µg por dia: nível final do AET: 2.5 µg/êmbolo
Limiar Classe III: 1,5 µg por dia: nível final do AET: 0,75 µg/êmbolo

31
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP

AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD

Fórmula usada (vide as recomendações PQRI):

Threshold total dose

Est. AET  
dose/day PFS

150 µg por dia 1 dose

Classe I : Est. AET    150 µg por êmbolo
1 dose por dia Corpo

AET final  75 µg por êmbolo 50% de incerteza para métodos de

rastreio
32
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP

Ulteriores cálculos levarão aos seguintes níveis de

AET para as respectivas classes:

AET final (µg AET final AET final

Limiar (µg por dia) por êmbolo) (mg por Kg) (mg por L)
Classe I 150 75 37 15
Classe II 5 2,5 1,2 0,5
Classe III 1,5 0,75 0,37 0,15

Peso do Prop. Extr.:

êmbolo: 2 g. 1 corpo / mL
33
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
Resultados típicos de extração de exaustação de êmbolo de borracha

Resultado da Ext. Resultado da Ext. Resultado da Ext.

mg/L extraído mg/Kg de borracha µg/êmbolo
COMPOSTO Nº 1 0,1 0,25 0,5
COMPOSTO Nº 2 0,2 0,5 1
COMPOSTO Nº 3 1,25 3,13 6,3
COMPOSTO Nº 4 2 5 10
COMPOSTO Nº 5 0,4 1,0 2,0
COMPOSTO Nº 6 0,25 0,63 1,3
COMPOSTO Nº 7 13 32,5 65
COMPOSTO Nº 8 0,1 0,25 0.5
COMPOSTO Nº 9 27 67,5 135
COMPOSTO Nº 10 0,4 1 2
COMPOSTO Nº 11 0,1 0,25 0,5
COMPOSTO Nº 12 5,5 13,8 27,5
COMPOSTO Nº 13 32,5 81,3 163
COMPOSTO Nº 14 1,2 3 6
COMPOSTO Nº 15 0,35 0,88 1,8
34
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
EXEMPLOS DE RESULTADOS CG/EM DE ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS

Limiar por
Resultado Ext. Classe Classe (µg por AET por
mg/L dia) Classe (mg/L)
COMPOSTO Nº 1 0,10 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 2 0,20 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 3 1,25 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 4 2,00 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 5 0,40 Classe II 2,5 0,5
COMPOSTO Nº 6 0,25 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 7 13,00 Classe II 2,5 0,5
COMPOSTO Nº 8 0,10 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 9 27,00 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 10 0,40 Classe II 2,5 0,5
COMPOSTO Nº 11 0,10 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 12 5,50 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 13 32,50 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 14 1,20 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 15 0,35 Classe II 2,5 0,5
35
 3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
Conclusão da Avaliação do Limiar:
Os Resultados da Extração Exaustiva indicam que - se saísse tudo - estes
compostos seriam detectados como lixiviáveis acima dos respectivos níveis de limiar

Foram identificados compostos 3, 7, 9 e 13?

Em alguns caso serão necessários maiores cuidados para uma identificação melhor

Serão necessários métodos analíticos para os compostos 3, 7, 9 e 13 serem

validados para o posterior estudo da lixiviação

 O intervalo de validação será diferente para os 4 compostos em função de:

 Nível de concentração do composto presente na borracha
 Diferentes classes dos respectivos compostos:
 O intervalo de validação deve sempre incluir o respectivo nível AET do composto correspondente, no mínimo

 A presença de outros compostos pode ser monitorada (semi quantitativamente)

no Estudo de Lixiviáveis, com metodologia de rastreio.

36
4. ESTUDOS DE LIXIVIÁVEIS

CONFIDENTIAL
4. Estudos de Lixiviáveis
» Tentativa de avaliar a interação entre o produto farmacêutico
e o sistema de fechamento do recipiente = LIXIVIAÇÃO
» SEGURANÇA: avaliação das consequências tóxicas
potenciais
» Avaliação do impacto na QUALIDADE DO PRODUTO
FARMACÊUTICO
» Enfoque na Quantificação dos COMPOSTOS “ALVO”
Conhecimento dos Aditivos Poliméricos Utilizados
Validação da Embalagem dos Fabricantes dos Recipientes
Informações sobre Estudos de Extraíveis

» CONDIÇÕES DE “UTILIZAÇÃO SIMULADA”

Tempo / Temperatura / Umidade de Armazenagem
Condições: Similares aos dos Estudos de Estabilidade
Formulação Farmacêutica como Solução de Contato
38
» MÉTODOS QUANTITATIVOS
4. Estudos de Lixiviáveis

Produto Farmacêutico
NA EMBALAGEM

Produto
Farmacêutico
envelhecido cego

Os picos diferencias podem ser atribuídos à

interação do Produto Farmacêutico com a
Embalagem

39
 4. Estudos de Lixiviáveis
Técnicas analíticas utilizadas para LIXIVIÁVEIS

Técnicas similares às dos testes de extração, apenas

quantitativos:
o Headspace CG/EM
o CG/EM
o LC/EM
o ICP
o IC
o Outros métodos específicos para lixiviáveis específicos ...

Se possível – além dos métodos validados – também realizar

sempre RASTREIO (vide a apresentação “Closing the Gap”):
o Atribuição dos lixiviáveis inesperados
o Lixiviáveis reativos
o Em geral: procurar lixiviáveis que não constam como extraíveis
40
5. CONCLUSÃO

CONFIDENTIAL
 5. CONCLUSÃO
 ETAPA 1: COLETA DE INFORMAÇÕES SOBRES OS MATERIAIS
UTILIZADOS

 ETAPA 2: PLANEJAMENTO, REALIZAÇÃO E AVALIAÇÃO CUIDADOSAS

DE ESTUDO DE EXTRAIBILIDADE

 ETAPA 3: SELEÇÃO DOS COMPOSTOS ALVO SUJEITOS AO ESTUDO

DOS LIXIVIÁVEIS

 ETAPA 4: REALIZAÇÃO DE ESTUDO DOS LIXIVIÁVEIS EM

“CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO SIMULADA”

 ETAPA 5: REALIZAÇÃO DE AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DOS

RESULTADOS DOS LIXIVIÁVEIS
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43