Fisiopatologia Da Cefaleia Crônica Diária

Domingos Sávio de Souza Vieira
FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA
CRÔNICA DIÁRIA: estudo do
líquido cefalorraquidiano
Tese apresentada à Universidade

Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina, para obtenção
do Título de Doutor em Ciências.
SÃO PAULO
2008
FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA
CRÔNICA DIÁRIA: estudo do
Tese apresentada à Universidade

Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina, para obtenção
do Título de Doutor em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando

Prieto Peres
Co-orientador: Profa. Dra. Maria da
Graça Naffah Mazzacoratti
SÃO PAULO
2008
Vieira, Domingos Sávio de Souza
Fisiopatologia da cefaléia crônica diária: estudo do líquido
cefalorraquidiano. /Domingos Sávio de Souza Vieira. -- São Paulo, 2008.
xvi, 74 f.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de

Medicina. Programa de Pós-graduação em Neurologia e Neurociências.
Título em inglês: Pathophysiology of chronic daily headache: cerebrospinal

fluid study.
1. Cefaléia crônica diária. 2. Hipertensão intracraniana idiopática 3. Líquido

cefalorraquidiano. 4. Comorbidades 5. Glutamato 6. Ácido gama-aminobutírico
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
Chefe do Departamento:
Profa. Dra. Débora Amado Scerni
Coordenador do Curso de Pós-graduação:
Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti
iii
FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA: estudo do
Presidente da banca:
Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres
BANCA EXAMINADORA
TITULARES
Prof. Dra. Débora Amado Scerni

Prof. Dr. Eliova Zukerman
Prof. Dr. Marcelo Mashura Rodrigues
Prof. Dr. Marcelo Moraes Valença
SUPLENTES
Profa. Dra. Thaís Soares Cianciarullo Minett
Prof. Dr. Jayme Antunes Maciel Júnior
Aprovada em: ____ / ____ / _______
iv
Esta tese foi realizada na Disciplina de Neurologia Experimental, Departamento
de Neurologia e Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
– Escola Paulista de Medicina e no Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do
Hospital Israelita Albert Einstein (IEP-HIAE), durante o Curso de Pós-graduação
em Neurologia Clínica da UNIFESP. Auxílio financeiro: FAPESP, CNPq, CAPES e
Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (IEP-
HIAE).
v
Dedicatória
Dedico esta tese a meus pais

Auxiliadora e Bento (in memoriam)
pela dedicação e amor dispensados
na minha criação e por sempre
acreditarem na educação como o
bem mais valioso.
vi
Dedicatória
Dedico esta tese a Alessandra pelo

amor, companheirismo e paciência
dedicados a mim ao longo destes
anos das nossas vidas em comum,
e aos filhos que ainda vamos ter.
vii
Agradecimentos
- Ao Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres, exemplo de neurologista e de

pesquisador, por ter me confiado o desenvolvimento e execução desta tese, pelas
oportunidades dadas na pesquisa clínica das cefaléias e pelos ensinamentos da
Cefaliatria e da Neurologia. O meu muito obrigado Professor!
- A Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti, que em um primeiro

momento, permitiu o meu ingresso na pós-graduação, por seu apoio incondicional
no desenvolvimento e execução desta tese e pela sua co-orientação sempre
presente.
- Ao Dr. Carlos Augusto Senne Soares, por me iniciar ao estudo do líquido

cefalorraquidiano e ter facilitado a realização desta pesquisa.
- A Cristina Massat, por ter me colocado em contato com Prof. Mario Peres, o que
possibilitou posteriormente, o meu ingresso na pós-graduação.
- Ao amigo Dr. Marcelo Mashura Rodrigues, que dividiu comigo o atendimento

dos pacientes desta pesquisa, pela colaboração nesta tese e por sua grande
amizade ao longo desses anos.
- Ao Prof. Dr. Eliova Zukerman, por suas observações valiosas nos artigos
científicos que compõem esta tese e pelos ensinamentos no exercício da
Neurologia.
- A Regina Kaneko, que com sua dedicação, facilitou sobremaneira o trabalho do

Grupo de Estudos em Cefaléias do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do
Hospital Israelita Albert Einstein (IEP-HIAE).
viii
- Aos colegas do Grupo de Estudos em Cefaléias do IEP-HIAE: André Leite, Vera
Zukerman, Juliane Mercante, Felipe Corchs e Fabiano Tanuri por toda ajuda e
companhia ao longo deste trabalho.
- A Martha Jardim Diniz, pelo auxílio e colaboração no processamento e

acondicionamento das amostras de líquor.
- Aos demais profissionais do IEP-HIAE (Centro de Pesquisa Clínica e Laboratório

de Pesquisas Experimentais), em especial Sandra Nakashima, pela agradável
convivência e ajuda.
- Aos meus irmãos Graça, Conceição, Pedro, Glória, Marcelo, Auxiliadora,

Marconi e Suzana pela companhia e amizade ao longo destes trinta e quatro
anos.
- Aos meus tios Marieta e Francisco, com os quais sempre pude contar aqui em
São Paulo.
- Ao pacientes com os quais muito aprendi, esperando beneficiá-los com o

trabalho.
ix
- Agradecimento especial ao Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital
Israelita Albert Einstein (IEP-HIAE) em São Paulo que patrocinou e tornou
possível a realização deste estudo.
x
Sumário
Dedicatória..........................................................................................................................vi
Agradecimentos.................................................................................................................viii
Listas................................................................................................................................. xii
Resumo............................................................................................................................ xvi
1. PRIMEIRA PARTE..........................................................................................................1
1.1 Cefaléia crônica diária...................................................................................................1
1.2 Hipertensão intracraniana idiopática (HII).....................................................................6
1.2.1 Fisiopatologia da HII...................................................................................................7
1.2.2 Sintomatologia da HII................................................................................................11
1.3 Cefaléia crônica diária e hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema.........12
1.4 Cefaléia crônica diária e obesidade.............................................................................16
1.5 Obesidade e hipertensão intracraniana idiopática.......................................................18
ARTIGO 1 - Idiopathic intracranial hypertension with and without papilloedema in a
consecutive series of patients with chronic migraine.........................................................19
2. SEGUNDA PARTE........................................................................................................25
Fisiopatologia da enxaqueca e da cronificação da dor.....................................................25
ARTIGO 2 - Glutamate Levels in Cerebrospinal Fluid and Triptans Overuse in Chronic
Migraine.............................................................................................................................34
3. TERCEIRA PARTE........................................................................................................41
Enxaqueca e depressão....................................................................................................41
ARTIGO 3 - Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine with and without
depression.........................................................................................................................44
4. DISCUSSÃO..................................................................................................................50
5 ANEXOS ........................................................................................................................52
6 REFERÊNCIAS ..............................................................................................................59
Abstract
Bibliografia consultada
xi
Lista de figuras
Artigo 1
Figura 1. Correlation of body mass index (BMI) with cerebrospinal fluid opening
pressure (OP) in chronic migraine…………..…………………………….22
Artigo 2
Figura 1. CSF glutamate levels (µmol/L) in chronic migraine patients overusing
triptans, analgesics, nonoverusers and controls…………………………37
Artigo 3
Figura 1. Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine patients with and
without depression and controls…………………………………………...46
xii
Lista de tabelas
Artigo 1
Tabela 1. Patient number, gender, age, cerebrospinal fluid (CSF) opening
pressure, body mass index (BMI), years of headache, frequency and
presence of papilledema in cases with idiopathic intracranial
hypertension …………………………………………………………….21
Tabela 2. Clinical features, treatment responses in patients diagnosed with
idiopathic intracranial hypertension........................................................22
Artigo 2
Tabela 1. Patients’ Profile of Triptans Overuse in Group 3…………………………36
xiii
Lista de abreviaturas e símbolos
CCD Cefaléia Crônica Diária
CGRP do inglês “Calcitonin Gene-Related Peptide”, Peptídeo

Relacionado ao Gene da Calcitonina
CPDI Cefaléia Persistente e Diária desde o Início
CTTC Cefaléia do Tipo Tensional Crônica
DCA Depressão Cortical Alastrante
EBST Estenose Bilateral dos Seios Transversos
EC Enxaqueca Crônica
ET Enxaqueca Transformada
GABA do inglês “Gamma-Aminobutyric Acid”, Ácido Gama-

Aminobutírico
H 2O Água
HC Hemicrania Contínua
HII Hipertensão Intracraniana Idiopática
HIISP Hipertensão Intracraniana Idiopática Sem Papiledema
IHS do inglês “International Headache Society”, Sociedade
Internacional de Cefaléia
IMC Índice de Massa Corpórea
LCR Líquido Cefalorraquidiano
MC Migrânea Crônica
ml mililitros
mm milímetros
NMDA N-metil-D-aspartato
OR Oddis Ratio
xiv
PET do inglês “Positron Emisson Tomography”, Tomografia
por Emissão de Posítrons
PIC Pressão Intracraniana
PL Punção Lombar
RM Ressonância Magnética
RMf Ressonância Magnética Funcional
SCP Substância Cinzenta Periaquedutal
SUNCT do inglês “Short-lasting unilateral neuralgiform
headache attacks with conjunctival injection and
tearing” Cefaléia de curta duração, unilateral,
neuralgiforme com hiperemia conjuntival e
lacrimejamento.
TC Tomografia Computadorizada
5-HT Serotonina
xv
Resumo
Introdução: A cefaléia crônica diária é constituída por um grupo de cefaléias,
dentre elas a enxaqueca crônica, comórbida com patologias como a depressão, o
abuso de medicamentos, a obesidade e, mais recentemente, associada a casos
de hipertensão intracraniana idiopática sem edema de papila. Objetivos:
Determinar a prevalência de hipertensão intracraniana idiopática sem edema de
papila e os níveis liquóricos de glutamato e ácido gama-aminobutírico em
pacientes com enxaqueca crônica comparado a outros grupos de pacientes.
Métodos: Foram estudados pacientes com enxaqueca crônica, mediante a
realização do exame do líquido cefalorraquidiano com medida da pressão de
abertura e dosagens dos níveis liquóricos dos aminoácidos glutamato e ácido
gama-aminobutírico pela técnica de cromatografia líquida de alta resolução.
Resultados: Dos pacientes submetidos a punção lombar, seis pacientes, em
grupo de sessenta, tiveram elevação na pressão liquórica maior que 200 mm H20
sem acusar edema de papila à fundoscopia. Os pacientes que abusavam de
triptanos mostraram níveis liquóricos de glutamato menores que aqueles com uso
abusivo de outros tipos de medicações analgésicas e pacientes que não
abusavam de nenhum tipo de medicação. Quanto aos níveis de ácido gama-
aminobutírico no líquido cefalorraquidiano, esses foram menores nos pacientes
com enxaqueca crônica e depressão quando comparados aos pacientes que
tinham apenas enxaqueca crônica. Conclusões: A realização do estudo do
líquido cefalorraquidiano foi importante em pacientes com enxaqueca crônica para
a exclusão da hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema, possibilitando
perspectivas futuras para o entendimento da fisiopatogênese e desenvolvimento
de novas terapias medicamentosas para a enxaqueca e suas comorbidades.
xvi
1. PRIMEIRA PARTE
1.1 Cefaléia crônica diária
A cefaléia crônica diária (CCD) é caracterizada clinicamente por uma
cefaléia que está presente em mais de quinze dias de um mês, por mais de três
meses. A CCD não é um diagnóstico, mas uma categoria constituída por um
grupo de cefaléias primárias e secundárias, sendo as primárias aquelas não
causadas por outra doença existente.(1-3)
As formas primárias podem ser classificadas em cefaléias de curta duração
(< 4 horas/crise), e incluem a cefaléia em salvas crônica, hemicrania paroxística
crônica, SUNCT e cefaléia hípnica. As formas de longa duração (> 4 horas/crise)
são representadas pela cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC), migrânea
crônica (MC), cefaléia persistente e diária desde o início (CPDI) e hemicrania
contínua (HC).(1)
A prevalência da CCD varia de 4% a 5% na população geral.(4-6) Scher et
al., em um estudo populacional com 13.343 indivíduos de 18 a 65 anos, em
Baltimore Country, Maryland, Estados Unidos, encontraram uma prevalência de
4,1% (5% das mulheres, 2,8% dos homens, relação 1,8:1 mulher/homem). A
cefaléia foi 33% mais freqüente em caucasianos que em americanos negros, e
mais da metade desses pacientes (2,2%) preenchiam critérios para CTTC; um
terço (1,3%) preenchia critérios para a migrânea (doravante, no presente trabalho,
denominada de enxaqueca); e o restante apresentava cefaléias não-classificadas.
Em ambos os sexos, a prevalência da CCD foi maior em indivíduos com níveis
educacionais mais baixos.(4)

2
Castillo et al. referiram uma prevalência de 4,7% (89 indivíduos) em uma
população de 1.883 sujeitos em Cantabria (Espanha). Oitenta eram mulheres, e
do total dos pacientes com CCD, 42 (2,2%) apresentavam critérios para a CTTC;
45 para a enxaqueca transformada (ET) (2,4%), com a média de idade
significantemente mais baixa que para a CTTC. Do grupo de pacientes com a ET,
14 apresentavam-se com abuso de analgésicos ou ergotamina. Os dois casos
restantes preencheram critérios para a CPDI.(5)
Em um estudo na população idosa chinesa, com mais de 65 anos, foi
determinada uma prevalência de 3,9% (60 indivíduos) de pacientes que
preenchiam critérios para a CCD em um grupo de 1.533 idosos. Desses, 42
indivíduos (70%) tinham a CTTC; 15 (25%) preenchiam critérios para a CCD com
características de enxaqueca; 3 (5%) tinham outros tipos de CCD. Esse estudo
revelou que o abuso de medicamentos, a história de enxaqueca e a depressão se
apresentavam como fatores de riscos significantes para cronificação da cefaléia.(6)
Em Taipei, Taiwan, foi encontrada uma prevalência de 3,2% de CCD em
uma população de 3.377 indivíduos com mais de 15 anos, sendo mais prevalente
em mulheres e predominando a forma de enxaqueca transformada em relação à
CTTC (55% versus 44%); o abuso de medicação esteve presente em 34% dos
pacientes com CCD.(7)
Em um estudo epidemiológico numa população geral da França, foi
descrita uma prevalência de 2,98% de CCD, e dois terços desses sujeitos
apresentavam sintomas com características de enxaqueca.(8)
Recentemente Bigal et al., em um estudo populacional em áreas
metropolitanas dos Estados Unidos, por entrevistas telefônicas, descreveram uma
prevalência de 4,1% de CCD, mais freqüentes em mulheres que em homens (5%

3
versus 2,1%), sem diferenças significativas entre caucasianos (4,1%) e negros
(3,7%). Nesse estudo, os autores observaram que a prevalência de CCD aumenta
com a idade e mostra uma relação inversa com o nível educacional.(9)
No Brasil, Queiroz et al., em um estudo na população de Florianópolis,
Santa Catarina, determinaram uma prevalência de CCD no período de um ano de
6,5%, sendo mais prevalentes em mulheres, com uma relação mulher/homem de
5:1. Dos 40 indivíduos com CCD, 32 (80%) preenchiam critérios para a
enxaqueca crônica, e o restante para a CTTC.(10)
Todos esses trabalhos mostram que a CCD é uma das formas de cefaléia
mais comumente encontrada nos serviços especializados, representando até 70%
dos diagnósticos iniciais vistos em centros americanos para o tratamento de
cefaléias.(11) Segundo Saper, ela é responsável por aproximadamente 65% dos

(12)
atendimentos em sua clínica , e Mathew relatou a prevalência da CCD de 40%
em seu serviço.(13)
O grupo mais prevalente da CCD é o da enxaqueca crônica/transformada,
responsável por cerca de 70% a 80% dos casos..Mathew foi o primeiro a
introduzir o conceito de transformação de enxaqueca episódica para a CCD,
definindo assim o conceito de enxaqueca transformada.(14) Em seu serviço,
estudando 630 pacientes com CCD, ele encontrou 489 (78%) indivíduos que
foram categorizados como tendo ET, baseado nas observações de que tais
pacientes tinham uma história prévia de enxaqueca episódica, que piorava em
freqüência de crises ao longo dos anos, enquanto os sintomas de fotofobia,
fonofobia e náuseas se tornavam menos proeminentes.(13)
Em 1994, Silberstein e Lipton propuseram critérios de revisão na
classificação de 1988 da International Headache Society (IHS) para os casos de

4
CCD (anexo 1) que seriam usados em muitos estudos clínicos nos anos
seguintes.(2, 3, 15-17)
Em 2004, a IHS estabeleceu a segunda edição da Classificação
Internacional de Cefaléias, introduzindo o termo migrânea crônica (nesta tese,
denominada de enxaqueca crônica (EC)), na ausência de uso excessivo de
medicação, e a definição de provável migrânea crônica por uso excessivo de
medicação (anexo 2), sendo esta última definição muito criticada entre os
cefaliatras de todo mundo.(18, 19)

Em 2006, os critérios para a classificação de
migrânea crônica foram revistos, assim como os critérios de uso abusivo de
medicação, o que possibilitou uma inclusão mais abrangente de pacientes com
CCD e história de enxaqueca prévia (anexo 3).(20, 21)
Com critérios mais amplos para a classificação da EC, a prevalência desta
em centros terciários de cefaléia continua bastante alta, chegando até a 88% dos
casos de pacientes com CCD.(19, 21)
O abuso de medicamentos para dor é comumente identificado como fator
de risco para a enxaqueca crônica/transformada. O uso abusivo de medicações
está presente em mais de 80% dos pacientes com EC em centros especializados
de cefaléia, ocorrendo, em estudos populacionais, abuso em cerca de 30%
desses pacientes.(4, 14, 22) Bigal et al. estudando um grupo de 703 pacientes com
CCD, em centro terciário, encontrou uma prevalência de 74,3% (456 pacientes)
com uso abusivo de medicações, sendo 347 sujeitos do sexo feminino.(11) No
Brasil, Orri relatou que 70% dos pacientes apresentavam uso abusivo de
analgésico.(23)
Além do uso abusivo de medicações analgésicas, outras condições
estão fortemente associadas com a cronificação da enxaqueca e, entre elas,

5
estão a depressão, eventos estressantes ao longo da vida como divórcio,
problemas com filhos, hipertensão arterial, obesidade, hipotireoidismo, distúrbios
do sono, traumas cranianos e cervicais, entre outros.(24-28)
A comorbidade psiquiátrica, principalmente a ansiedade generalizada e a
depressão também estão presentes em aproximadamente 80% dos casos.
Mathew, em 1993,(29) mostrou a existência de relação entre a enxaqueca crônica
e ansiedade, depressão e insônia, identificando de 70% a 80% de pacientes com
transtornos de humor e de ansiedade, nesse tipo de enxaqueca.
Outra comorbidade relevante da enxaqueca é a fibromialgia, presente em
35% dos pacientes com enxaqueca crônica.(30) Os pacientes com fibromialgia são
mais idosos e apresentam cefaléias mais incapacitantes, quando comparados aos
sem fibromialgia. Ainda nesse estudo, foi demonstrada uma correlação
significativa entre depressão, insônia e fibromialgia, que estiveram conjuntamente
presentes em 25% dos pacientes, revelando ser este um subgrupo importante em
enxaqueca crônica.
As queixas de fadiga e a presença da síndrome da fadiga crônica em
pacientes com enxaqueca crônica também já foram estudadas. Fadiga é um
sintoma de definição difícil e de etiologia multifatorial complexa. Queixas
significativas de fadiga estão presentes em 84% dos pacientes com enxaqueca
crônica, e 66,7% desses indivíduos preenchem os critérios para a síndrome da
fadiga crônica do centro de controle de doenças em Atlanta, Estados Unidos.(31)
A enxaqueca crônica também está relacionada a distúrbios do sono.(29, 32)
Essa relação provavelmente seja multifatorial e bidirecional. Dor freqüentemente
prejudica o sono, assim como distúrbios do sono provavelmente contribuam para
o desencadeamento de dor.(33) Além disso, muitas comorbidades da enxaqueca,

6
tais como ansiedade e depressão, podem independentemente afetar o sono.(34)
Pacientes com enxaqueca crônica referem menor duração do tempo total de sono
do que os com enxaqueca episódica e queixam-se com mais freqüência de
dificuldades para iniciar e manter o sono.(35)
A CCD também pode estar associada a quadros de hipertensão
intracraniana idiopática (HII) relatada nas últimas décadas por alguns autores, a
qual será revista a seguir.
Diante dos fatos expostos, pela sua importância na clínica neurológica,
incidência e comorbidades associadas, este tese se propõe estudar a enxaqueca
crônica, sua fisiopatologia, bem como, sua correlação com a hipertensão
intracraniana idiopática, obesidade, abuso de analgésicos, depressão e níveis
liquóricos de glutamato e ácido gama-aminobutírico (GABA).
1.2 Hipertensão intracraniana idiopática (HII)
Também conhecida como hipertensão intracraniana benigna, essa condição
é caracterizada por aumento da pressão intracraniana sem evidências clínicas,
laboratoriais e radiológicas de patologia intracraniana. É mais freqüente em
mulheres obesas em idade fértil, que apresentam exame neurológico normal, ou
associado aos seguintes sinais e sintomas: papiledema, aumento da mancha
cega, defeito no campo visual, zumbidos, tinidos e alterações visuais
transitórias.(36, 37)
A HII é uma doença relativamente comum com uma incidência anual
estimada em um a dois casos novos por 100.000 na população geral, mas sua
exata incidência e prevalência não são conhecidas. Embora a síndrome seja vista
7
também em homens, estes são menos afetados com uma proporção de 1:4,3 a
1:15 em relação às mulheres. Por sua vez, a prevalência de obesidade nas
mulheres acometidas pela patologia varia de 71% a 94%, sendo relatada em
alguns trabalhos uma incidência anual de 21 casos em 100.000 no grupo de
mulheres obesas em idade fértil. Por outro lado, a associação entre a obesidade e
a HII em homens não tem sido provada, bem como a predominância entre sexos
em crianças pré-puberes.(38-44)
A IHS estabelece como critérios para a HII um aumento na pressão de
abertura do líquor superior a 200 mm H2O em não-obesos, e maior que 250 mm
H2O em pacientes obesos, aferida com pacientes em decúbito lateral (anexo 4).(1,
45)
A patogênese da HII é incerta, sendo possivelmente atribuída aos fatores a
seguir.
1.2.1 Fisiopatologia da HII
Aumento da produção do líquido cefalorraquidiano (LCR)
O ser humano produz cerca de 500 ml de LCR em um período de 24 horas,
de forma que todo o volume do líquor é renovado a cada 6 a 8 horas.(46) A
hipótese de que a HII seja resultado do aumento da secreção de LCR não tem
sido amplamente aceita, pois alguns estudos mostram não haver diferenças
significantes entre a produção liquórica entre pacientes com HII e indivíduos-
controles.(47, 48) Além disso, uma condição em que reconhecidamente ocorre uma
8
secreção excessiva de LCR (papiloma de plexo coróide em crianças) não produz
um quadro típico similar à HII.(49)
Edema do parênquima cerebral
São fracas as evidências de edema cerebral difuso em quadros de HII.
Tradicionalmente, aceitava-se que pacientes com HII apresentassem ventrículos
diminuídos. Porém, enquanto alguns estudos relatam redução dos ventrículos,(50-

52)
outros têm demonstrado ventrículos com tamanho normal em imagens de
tomografia computadorizada (TC).(53-55) Evidências indiretas de edema cerebral
por imagem de ressonância magnética (RM) mostram aumento do conteúdo de
água e sua difusão na substância branca subcortical.(56-58) No entanto um estudo
recente com técnicas mais refinadas de RM não reproduziu os achados
prévios.(59) Estudos histológicos sugestivos de edema intracelular e intersticial
têm sido repetidos e reexaminados sem confirmação dos achados iniciais.(60)
Redução da absorção de LCR
Outra hipótese também tem sido testada por alguns autores. Martins,
usando uma infusão de solução salina intratecal mostrou resistência à drenagem
de líquor em quatro de cinco pacientes com pseudotumor cerebral.(61) Johnston e
Paterson referiram trabalho similar usando cisternografia com radioisótopo, que
mostrou um retardo substancial da circulação de LCR no espaço subaracnóide de
indivíduos com HII.(47) Padrões alterados do clearance de líquor têm sido

9
relatados por essas e outras técnicas. Porém pouco se sabe sobre o exato
mecanismo que leva a tais alterações.(62, 63)
Aumento da pressão venosa cerebral
Há controvérsias sobre o aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano;
se é um problema primário ou uma conseqüência do aumento da pressão dos
seios venosos, sendo esse último decorrente do aumento da pressão venosa por
si só ou secundário ao estreitamento anatômico do leito venoso. Estudos
radiológicos mostram estreitamento dos seios venosos, que induz a uma
obstrução funcional do fluxo venoso em muitos casos de HII na ausência de
oclusão por trombos.(64) Em um estudo prospectivo usando angiografia por RM
(angio-RM), foi observada estenose substancial dos seios venosos em 27 de 29
casos, levando os autores a concluírem que os seios durais são anatomicamente
diferentes no caso de HII.(65) Se tais achados são conseqüência ou causa do
aumento da pressão do LCR, não se sabe, mas há evidências que apóiam ambas
as hipóteses.
A idéia de estenose dos seios venosos, secundária a um efeito
compressivo, requer que as paredes dos vasos sejam externamente comprimidas.
Outra idéia é que o lúmen seja primariamente obstruído por aumento das
granulações aracnóides.(65) Há relatos de resolução de estenose dos seios
laterais e transversos após a punção lombar de alívio.(66) Por sua vez, Bono et
al.(67) mostraram a persistência dos estreitamentos mesmo após a normalização
da pressão liquórica.
10
Para colaborar com a idéia de que os pacientes com HII apresentam
estenoses anatômicas primárias dos seios venosos durais(65), tem sido
demonstrado que a dilatação dessas estenoses pela colocação de stents nos
seios transversos, leva a melhora da cefaléia, desaparecimento do papiledema e
normalização da pressão liquórica.(68-70)
Karahalios et al. observaram pressão venosa elevada com anatomia
normal dos seios durais em 5 pacientes com HII, mostrando que a pressão do
átrio direito estava aumentada, e sugerindo, assim, um mecanismo universal da
elevação da pressão venosa.(71)
Outros autores têm focado a atenção no modelo de hipertensão venosa, no
qual o aumento da pressão intracraniana (PIC) é resultado direto do aumento da
pressão intra-abdominal com conseguinte elevação do diafragma, aumento da
pressão pleural, impedindo, desse modo o retorno venoso cerebral e
conseqüentemente elevando a pressão venosa global. Essa teoria requer a
presença de obesidade central para o aumento da pressão intra-abdominal, não
sendo observado, com freqüência, esse tipo de distribuição gordurosa em
mulheres. Assim, por essa hipótese, a HII seria também mais freqüente durante a
gestação, fato que não é observado.(72)
Estados protrombóticos têm sido associados a quadros de HII, porém não
confirmados por outros estudos.(73) Entretanto outras patologias sistêmicas como
hipertensão arterial, síndrome de ovários policísticos, diabetes mellitus, doenças
da tireóide, doenças hematológicas, endócrinas, reumatológicas e o uso de certas
medicações podem estar envolvidos na etiologia da HII.(36)

11
1.2.2 Sintomatologia da HII
Os sintomas e sinais são atribuídos ao aumento de pressão intracraniana e
a cefaléia é o sintoma mais comum, ocorrendo em 68% a 98% dos pacientes. Em
geral, tem um início episódico, desenvolvendo-se em semanas em uma
freqüência diária ou quase diária, com intensidade moderada. Também pode
apresentar-se de forma contínua e intensa desde seu início. A dor pode ter um
caráter similar à enxaqueca ou cefaléia do tipo tensional, podendo ser agravada
por atividade física e manobras de Valsalva. Quanto à localização, a cefaléia pode
ser holocraniana, hemicraniana, retro-ocular, temporal ou occipital. Náuseas
acompanham 20% a 40% dos sintomas, sendo os vômitos menos freqüentes.(74-

77)
Os distúrbios da visão constituem o segundo sintoma mais prevalente.
Alterações visuais transitórias, borramentos e até perdas transitórias da visão são
observados em até 72% dos casos, tanto de forma bi ou mono ocular, estando
relacionados à presença do edema de papila. Paralisia do VI nervo craniano e
diplopia associada são vistas em 20% a 47% dos pacientes.(74-77)
Tinidos pulsáteis unilaterais ou bilaterais são descritos em 8% a 60% dos
casos. Outros sintomas menos comuns como parestesias, rigidez de nuca, dores
radiculares e zumbidos também são descritos.(74-77)
O edema de papila ou papiledema é um sinal típico da hipertensão
intracraniana e usualmente é bilateral, podendo apresentar-se de forma
assimétrica ou mesmo de forma unilateral. No início, o edema de papila está
associado com queixas de visão borrada, podendo a acuidade visual deteriorar-se
rapidamente em casos de hipertensão intracraniana severa, sendo o risco de

12
dano da acuidade visual relacionado com a duração do edema. Defeitos no
campo visual surgem em mais de 96% dos pacientes durante o curso da HII.
Aumento da mancha cega é freqüente e achada em virtualmente todos os
pacientes com papiledema.(74-77)
1.3 Cefaléia crônica diária e hipertensão intracraniana idiopática sem
papiledema
Nas últimas décadas, vem crescendo o número de casos descritos na
literatura de HII sem papiledema em pacientes com CCD.
Alguns mecanismos têm sido postulados para a ausência de papiledema

(78)
:
1. Defeito congênito da bainha do nervo óptico.
2. Defeitos adquiridos da bainha do nervo óptico.
3. HII com resolução do papiledema.
4. Elevação intermitente da pressão intracraniana abaixo do limiar para a
instalação do papiledema.
(79)
Descrito inicialmente por Lipton e Michelson , em 1972, em uma jovem
negra obesa de 24 anos, a HII sem papiledema (HIISP) é uma entidade pouco
freqüente, mas que vem sendo, nos últimos anos, observada por um número
crescente de autores.
Scanarini et al. relataram um homem jovem obeso com achados típicos de
HII, que a despeito da pressão intracraniana elevada não desenvolveu

13
papiledema. O quadro foi resolvido com tratamento medicamentoso após seis
meses.(80)
Spencer et al. descreveram nove casos de HII sem edema de papila na
fundoscopia, sendo que desses, sete pacientes foram submetidos à monitoração
da pressão intracraniana com valores variando de 22 a 40 mm Hg.(81)
Huff et al. observaram dois paciente com HIISP que apresentavam CCD
com sintomas de enxaqueca.(82)
Ramadan referiu a transformação de uma enxaqueca episódica em um
quadro de CCD em um paciente que desenvolveu a HII sem papiledema.(83)
Marcelis e Silberstein relataram dez pacientes, oito mulheres, com CCD e
HIISP. Todos os pacientes apresentavam cefaléia diária, intensa e contínua com
características de enxaqueca, e quatro deles apresentavam tinidos pulsáteis. A
obesidade esteve presente em 80% dos pacientes, variando a pressão de
abertura do líquor - doravante denominada apenas pressão de abertura - entre
230 a 450 mm H2O. A média de duração dos sintomas foi de 76,2 meses até o
diagnóstico. Dois pacientes apresentavam sela vazia na TC de crânio.(78)
Mathew et al., estudando 85 pacientes com CCD refratária a medicação
profilática, encontraram 12 pacientes (10 mulheres) com HIISP, que não
apresentavam alterações visuais transitórias, diplopia ou paresia de VI nervo
craniano, e com seus campos visuais normais.(84) Sete pacientes eram obesos,
dez apresentavam comorbidades psiquiátricas, e em todos a cefaléia tinha
características de enxaqueca que não diferiam entre pacientes enxaquecosos e
pacientes com HII com papiledema descrito por Wall e George.(76) Apenas um
paciente tinha o sinal da sela vazia na TC de crânio. A duração do tratamento até
a punção lombar foi de 7 dias a 72 meses. As pressões de abertura variaram

14
entre 230 e 450 mm H2O. Os autores concluem que a prevalência da CCD
secundária à HIISP não é fato raro em uma população de pacientes com cefaléias
refratárias.(84)
Wang et al. descreveram 25 doentes com HIISP, todos eles apresentavam
cefaléia com características similares aos controles, esses últimos com CCD e
pressão de abertura normal no LCR. A obesidade e tinidos foram variáveis
relacionadas à HIISP.(85)
Quattrone et al. estudaram 114 portadores de CCD com RM e angio-RM de
0,5 Tesla submetidos à punção lombar (PL) e 28 pacientes controles. Dos
pacientes com CCD, seis apresentaram exame de imagem com marcada
irregularidade ou ausência de fluxo na porção distal de um dos seios transversos,
e, destes, um apresentou pressão de abertura maior que 200 mm H2O, enquanto
outros cinco pacientes apresentaram os mesmo sinais, só que em ambos os seios
transversos; desse grupo, quatro pacientes tiveram pressão de abertura maior
que 200 mm H2O. Assim, do grupo de pacientes com CCD, cerca de 5%
apresentavam HIISP (pressão de abertura liquórica entre 232 a 315 mm H2O)
com sinais de alteração no fluxo dos seios transversos na angio-RM. Ao lado dos
sintomas da CCD, a predominância no sexo feminino e a obesidade foram
achados comuns nos casos de HIISP, sendo preditores dessa patologia. Os
autores sugerem que pacientes com HIISP provavelmente apresentem alterações
radiológicas nos estudos angiográficos que comprometem o fluxo sangüíneo nos
seios venosos e conseqüentemente elevam a pressão liquórica configurando um
quadro de HII. As características clínicas da cefaléia não diferiram entre o grupo
com angio-RM normal ou alterada.(86)

15
Bono et al., estudando 724 pacientes consecutivos com enxaqueca e 70
pacientes-controles, encontrou 49 (6.7%) pacientes com sinais de estenose na
porção média-leteral de ambos os seios transversos (EBST) na angio-RM, do
quais, 28 permitiram submeter-se a PL, enquanto 70 controles e 70 pacientes
com enxaqueca sem alteração na angio-RM foram submetidos ao mesmo exame.
Dezenove pacientes dos 28 que tinham angio-RM alterada apresentaram pressão
de abertura maior que 200 mm H2O (média de 282,5 ± 40,6 mm H2O), quando
comparados ao demais grupos de pacientes (ausência de EBST, controles e
pacientes com EBST sem HII) p<0.001. Dezoito dos 19 pacientes eram mulheres
obesas com média de índice de massa corpórea (IMC) 37,7 ± 3,9 Kg/m2 (p =
0.001). Os pacientes com HIISP interessantemente apresentavam menos tempo
de história para a enxaqueca 2,4 ± 1.5 anos versus 10,9 ± 7,9 anos para o grupo
sem EBST e 11,1 ± 9,6 anos para aquele com EBST sem HII (p < 0.001). Os
autores então sugerem que pacientes com CCD intratável, particularmente
mulheres obesas, devem se submeter a PL para exclusão de HIISP; e que a
presença de estenose bilateral do seio transverso é um preditor para HIISP em
pacientes com enxaqueca.(87)
Em um outro estudo, o mesmo autor descreveu que em um grupo de 111
pacientes portadores de CCD, doenças do sistema nervoso periférico e patologias
psiquiátricas que se submeteram ao exame de líquor e apresentavam pressão de
abertura dentro da normalidade; 33 apresentavam estenose em um único seio
transverso, dez mostravam ausência de sinal de um dos seios transversos por
inteiro e em dois pacientes a estenose era bilateral. Oitenta e cinco por cento dos
pacientes com estenose unilateral apresentavam a alteração na porção média-
lateral, o que poderia corresponder a granulações aracnóides proeminentes.(88)

16
Desse modo, alguns autores (65, 86, 87) acreditam que a diminuição do lúmen
dos seios venosos esteja envolvida na gênese da HII com ou sem papiledema,
embora esta redução possa ser encontrada em alguns pacientes com CCD e
pressão de abertura normal(88). Outros(66, 89, 90)

, no entanto, descrevem que tais
alterações são decorrentes da alta pressão a que os leitos venosos estão
submetidos, havendo desaparecimento das anormalidades quando a pressão
liquórica é restabelecida a níveis normais, seja por meio de punções de alívio ou
por métodos de derivação. Bono et al., entretanto, não encontraram resolução das
estenoses nos pacientes que receberam tratamento medicamentoso com
acetazolamida e que foram submetidos à dieta para redução de peso.(67)
1.4 Cefaléia crônica diária e obesidade
A obesidade é outro fator comumente associado à HII e recentemente tem
sido descrita como um fator indutor de cronificação de quadros de enxaqueca.
Estima-se que 64% dos adultos nos Estados Unidos estejam com
sobrepeso ou sejam obesos.(91) No Brasil, acredita-se que cerca de 40% da
população adulta esteja acima do seu peso ideal com o índice de massa corpórea
(IMC) maior que 25 Kg/m2.(92)
Obesidade é comórbida com algumas síndromes de dor crônica, como

(93)
fibromialgia , dores lombares e cervicais.(94) Scher et al. mostraram em um
estudo longitudinal que o desenvolvimento de CCD em indivíduos com enxaqueca
episódica é cinco vezes mais freqüente entre os obesos.(28) Bigal et al., em um
estudo na população norte-americana, que envolve enxaqueca e obesidade,
apontaram os seguintes achados: 1) a enxaqueca e a obesidade não são

17
comórbidas, não variando, significativamente, a prevalência da enxaqueca em
função do índice de massa corpórea em Kg/m2; 2) a obesidade foi fortemente
associada com o número de dores de cabeça por mês entre pacientes com
enxaqueca, particularmente no caso de dores de cabeça muito freqüentes; 3) o
IMC está significantemente associado com a intensidade das crises apresentadas
pelos pacientes; 4) o IMC influencia alguns sintomas associados, como foto e
fonofobia. Nesse estudo, os autores concluem que a enxaqueca e a obesidade
não são comórbidas. Porém a obesidade está relacionada com a intensidade e a
freqüência das crises de enxaqueca, atuando como um fator de risco para a
cronificação da mesma.(91)
Numa segunda publicação, os mesmos autores, relacionando pacientes
com baixo peso (IMC <18, 5), peso normal (IMC 18,5 a 24,9), sobrepeso (IMC 25
a 29,9), obesidade (IMC 30 a 34, 9), obesidade mórbida (IMC >35) e CCD,
encontraram uma prevalência de CCD de 4,1% (1,3% de ET e 2,8% de CTTC).
Comparando a CCD e o IMC, eles concluíram que, levando-se em consideração o
grupo de indivíduos com peso normal, a prevalência da CCD foi significantemente
mais alta entre obesos e obesos mórbidos, não se encontrando diferenças
significantes entre os grupos de baixo peso e sobrepeso. Os autores concluem
que a obesidade está fortemente associada com a ET e menos com a CTTC. A
obesidade também esteve associada com a freqüência dos ataques, bem como
com a maior proporção de sujeitos com dor intensa e freqüência diária. A
prevalência da CCD aumentou com o aumento da categoria do IMC de normal,
sobrepeso, obesidade e obesidade mórbida, refletindo, assim, que quanto maior o
IMC, maior o risco de cronificação da cefaléia, particularmente da enxaqueca.(9)

18
Dessa forma, a obesidade está associada a duas patologias que podem
ocorrer conjuntamente, a CCD e a HII.
1.5 Obesidade e hipertensão intracraniana idiopática
A classificação de 2004 da IHS considera o valor acima de 250 mm H2O
como ponto para se diagnosticar a HII em pacientes obesos (anexo 4).(1) Corbett e
(95)
Mehta encontraram 25% de obesos com pressão de abertura entre 200 e 250
mm H2O, enquanto que, Hannerz et al.(96) acharam 15 de 19 mulheres obesas,
com sinais de inflamação sistêmica com pressão de abertura maior que 200 mm
H2O. Em contrapartida, Bono et al.(97), estudando 51 pacientes com sobrepeso e
obesidade, com angio-RM normal e submetidos a PL, encontraram valores de
pressão de abertura abaixo de 200 mm H2O em todos os pacientes. Nesse
estudo, o excesso de peso teve um efeito discreto na pressão liquórica,
apresentando os sujeitos com sobrepeso e obesidade valores de pressão de
abertura levemente maiores que os indivíduos com peso normal. Porém não
houve significância estatística. Os autores sugerem que pacientes obesos com
pressão de abertura do líquor maior que 200 mm H2O devem, sistematicamente,
ser submetidos a angio-RM para excluir trombose venosa cerebral ou
estreitamentos patológicos nos seios venosos. Whiteley et al.(98), estudando 242
adultos em todas as faixas de IMC - contudo sem o controle de variáveis
importantes tais como: o mesmo médico para realizar todas as punções, extensão
das pernas e do pescoço - encontraram uma correlação significante entre pressão
de abertura liquórica inicial e o IMC, embora sem relevância para a prática clínica.
19
Artigo 1 – Cefaléia crônica diária e hipertensão intracraniana idiopática.
Como revisto anteriormente, pacientes com CCD com sintomas
enxaquecosos podem apresentar quadro de elevação na pressão intracraniana
sem edema de papila associado. Esses pacientes representam uma porcentagem
que varia na literatura atual entre 5% a 14%.(84, 86)
Em centros terciários de cefaléia, alguns trabalhos mostraram que tais
pacientes são refratários a medicações profiláticas por meses e anos, para,
depois desse período, se submeterem a uma punção lombar com medida da
pressão liquórica, confirmando assim a sua elevação e retardando em muitos
casos o diagnóstico precoce da hipertensão intracraniana idiopática sem
papiledema. No entanto não sabemos a incidência dessa patologia em pacientes
com enxaqueca crônica virgens de tratamento medicamentoso profilático.
O artigo a seguir, a ser publicado no periódico Cephalalgia em junho de
2008 e já disponível online, teve como objetivo determinar a prevalência de HIISP
em uma série consecutiva de pacientes com CCD do tipo enxaqueca crônica, sem
tratamento profilático prévio, em centro terciário no Brasil.(99)

doi:10.1111/j.1468-2982.2008.01564.x
Idiopathic intracranial hypertension with and without

papilloedema in a consecutive series of patients
with chronic migraine
DSS Vieira1,2, MR Masruha1,2, AL Gonçalves1,2, E Zukerman1, CA Senne Soares1,
M da Graça Naffah-Mazzacoratti2 & MFP Peres1,2
1
Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, Instituto do Cérebro, Hospital Israelita Albert Einstein, and 2Departamento de
Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, São Paulo, Brazil
Vieira DSS, Masruha MR, Gonçalves AL, Zukerman E, Senne Soares CA, da
Graça Naffah-Mazzacoratti M & Peres MFP. Idiopathic intracranial hypertension
with and without papilloedema in a consecutive series of patients with chronic
migraine. Cephalalgia 2008. London. ISSN 0333-1024
Chronic migraine (CM) has been associated with idiopathic intracranial hyper-
tension without papilloedema (IIHWOP), a significant percentage of these cases
occurring in obese patients with intractable headache. A prospective study from
February 2005 to June 2006 was made of 62 CM patients who fulfilled Interna-
tional Headache Society diagnostic criteria and had cerebral magnetic resonance
venography (MRV) and lumbar puncture (LP) done. Two patients were
excluded, six (10%) with elevated cerebrospinal fluid (CSF) open pressure (OP),
five with body mass index (BMI) > 25. None of the patients had papilloedema or
abnormal MRV. BMI and CSF OP were significantly correlated (r = 0.476,
P < 0.001, Pearson’s correlation test). Obesity (defined as BMI > 30) was a
predictor of increase in intracranial pressure (defined as OP > 200 mmH2O)
(f = 17.26, 95% confidence interval 6.0, 8.6; P < 0.001). From our study we strongly
recommend that not only intractable CM patients with high BMI, but also first
diagnosed patients with BMI > 30 should be systematically evaluated by a LP to
rule out IIHWOP. 䊐 Comorbidity, idiopathic intracranial hypertension, migraine,
obesity
Dr Mario Fernando Prieto Peres, Rua Joaquim Eugênio de Lima, 881/conj. 708, São
Paulo 01403-001, Brazil. Tel. + 55 11 8111 6662, fax + 55 11 3285 5726, e-mail
marioperes@yahoo.com Received 12 May 2007, accepted 6 December 2007
neurological examination or any the following

Introduction abnormalities: (i) papilloedema; (ii) enlarged blind
Chronic migraine (CM) is characterized by a head- spot; (iii) visual field defect; or (iv) sixth nerve
ache (tension-type and/or migraine) that persists palsy, and normal laboratory and radiological
for ⱖ 15 days per month for at least 3 months, examinations. Noises in the head, pulsatile tinnitus,
being on ⱖ 8 days per month a headache that fulfils transitory visual obscurations and diplopia can also
criteria for pain and associated symptoms of occur (4, 5).
migraine without aura, not attributed to another Chronic daily headache (CDH) has been associ-
causative disorder (1, 2). It is a prevalent and debili- ated with IIH. Since 1972, when Lipton and Mich-
tating disorder affecting 2–3% of the generation elson (6) reported the first case of idiopathic
population (3). intracranial hypertension without papilloedema
Idiopathic intracranial hypertension (IIH), also (IIHWOP), several authors have reported patients
known as benign intracranial hypertension, is a with headache and IIHWOP. The percentage of
syndrome characterized by headache and elevated IIHWOP in refractory chronic/transformed
cerebrospinal fluid (CSF) pressure, with normal migraine patients ranges from 5 to 14% (7, 8). Other
© Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2008 1

2 DSS Vieira et al.
authors have reported similar cases (9–11), and all meningitis by cysticercosis, and another woman
patients studied were refractory patients seen at with IIH with papilloedema, both of whom had
tertiary headache centres (6–12). It is unknown migrainous features. All patients had a lumbar
whether IIH is also common in a consecutive puncture (LP), which was performed with the
patient population. We aimed to analyse the preva- patient positioned in the lateral decubitus position
lence of IIH in a consecutive and treatment-naive on a level surface. A standard 22-G spinal needle
CM population. was used. The opening pressure (OP) was recorded
by using a manometer positioned at a 90° angle to
the spinal canal with the patient’s knees and hip in
Methods
the extended position and neck straightened. CSF
Sixty-two patients (10 men and 52 women, ages pressure was recorded until the patient was relaxed
15–69 years, mean age 37.9 years) were diagnosed and the pressure values had stabilized. All LPs
with CM according to International Headache were performed by the same investigator (D.S.S.V.).
Society criteria 2004 (1) and Appendix 2006 (2), and Increase in CSF was considered when the OP was
were consecutively enrolled from January 2005 to > 200 mmH2O.
June 2006 from all patients attending at the Brain Statistical analysis was performed in order to
Research Institute—Hospital Israelita Albert Ein- assess the relationship of BMI and obesity with the
stein, São Paulo, Brazil. All these patients had a increase in intracranial pressure measured by the
history of episodic migraine, but had subsequently CSF OP at LP. BMI and OP values were plotted
developed frequent migraine. The patients were using Pearson’s correlation test. We also tested the
referred from a basic health programme, in a com- hypothesis that obesity predicted increase in intra-
munity near the hospital, representative of the cranial pressure using a linear model of regression,
general population where regular visits are per- with confidence interval (CI) of 95%, considering in
formed monthly by health agents, who were all tests statistically significant values < 5%.
trained by the research team. Patients were not
exposed to previous migraine prevention treat-
ments. All 62 patients suffered from daily head-
Results
aches at the time of the study. Clinical history was
obtained by the authors. Interviews and neurologi- Seven patients out of 61 (11.47%) with CM had IIH.
cal examinations were performed by two neurolo- Excluding one patient with IIH with papilloedema,
gists (D.S.S.V. and M.R.M.), supervised by the six patients out of 60 (10%) had IIHWOP. No
senior author (M.F.P.P.). Body mass index (BMI; patient had papilloedema, visual field defects or
weight in kilograms divided by the square of height diplopia, or any history or clinical and laboratory
in meters) was recorded in all patients. Informed signs of endocrine, metabolic, inflammatory or hae-
consent was obtained from all subjects; the study matological disturbances. One patient had normal
was approved by the local ethics committee. All BMI, two patients BMI > 29 (overweight) and three
patients underwent both magnetic resonance patients BMI > 30 (obese). Ages ranged from 26 to
imaging (MRI) and MR venography (MRV) of the 52 years. All patients had normal MRI and MRV.
brain on a 1.5-T whole-body imaging system. Two The clinical characteristics of patients studied at
patients were excluded: a woman who had chronic presentation are summarized in Tables 1 and 2.
Table 1 Patient number, gender, age, cerebrospinal fluid (CSF) opening pressure, body mass index (BMI), years of
headache, frequency and presence of papilloedema in cases with idiopathic intracranial hypertension
Patient/sex/ CSF opening Headache Frequency of

age (years) pressure mmH2O BMI history in years headache days/mo Papilloedema
1/F/26 282 21.8 6 27 No

2/F/44 300 31.1 4 30 No
3/F/31 244 29.2 17 30 No
4/F/52 262 31.6 30 30 No
5/F/43 244 33.3 28 16 No
6/F/51 242 29.9 4 20 No
7/F/55 300 31 47 30 Yes
© Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2008

IIH with and without papilloedema in CM 3
40
GAD, depression, insomnia,
Insomnia, depression,
Insomnia, depression
depression, insomnia
GAD, depression
Insomnia, GAD
Fibromyalgia
30
fibromyalgia
Comorbidities
GAD
20
Visual
aura
Yes
Yes
Yes
Yes
No
No
No
BMI
10
0 10 20 30 40
Topiramate 100 mg/good
Topiramate 150 mg/good
OP (mmH2O)
treatment/response
Figure 1 Correlation of body mass index (BMI) with

cerebrospinal fluid opening pressure (OP) in chronic
Table 2 Clinical features, treatment responses in patients diagnosed with idiopathic intracranial hypertension
migraine.
response
response
Preventive
Follow-up and treatment rationale

Patient follow-up ranged from 6 to 18 months. All
patients had significant relief immediately after the
response after LP
LP, sustained at least until 1 week after; they had

not received preventive medication at this point.
Headache
Three patients (no. 3, 5 and 6) had their headache

frequency increased after 1 month; they were
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
re-examined and had again elevated OP in the same

range. Two patients were put on topiramate with
good results, one patient was lost to follow-up. Two
Frontal, cervical, bilateral/throbbing
Frontal, parietal, bilateral/throbbing
patients had sustained and significant improvement

of headache, with no need for pharmacological
Frontal, temporal, cervical side
prevention. We put patients on topiramate, patient

GAD, Generalized anxiety disorder; LP, lumbar puncture.
Left hemicrania/throbbing
3 increased until 100 mg, headaches deceased

> 75%, stayed on 100 mg with good control; patient
Location/pain quality
bilateral/throbbing
bilateral/throbbing
bilateral/throbbing
shifting/throbbing
5 reached good control with 150 mg a day. The

Temporal, cervical,
Frontal, temporal,
Frontal, temporal,
rationale for topiramate in these patients was the

need for weight loss, good headache control and
mood stabilization.
Overweight or obesity were found in 33 (55%) of
60 patients. BMI and CSF OP were significantly
correlated (r = 0.476, P < 0.001, Pearson’s correlation
test). Obesity (defined as BMI > 30) was a predictor
Moderate
Moderate
of increase in intracranial pressure (defined as OP

intensity
Severe
Severe
Severe
Severe
Severe
> 200 mmH2O) (f = 17.26, 95% CI 6.0, 8.6, P < 0.001).

Pain
The graph (Fig. 1) shows the correlation between

BMI and OP.
Patient/sex/
age (years)
Discussion
1/F/26
2/F/44
3/F/31
4/F/52
5/F/43
6/F/51
7/F/55
Our study shows a high prevalence of IIH in a

consecutive and treatment-naive CM population,

4 DSS Vieira et al.
and the results are similar to previous findings in another study (20) found disturbances of flow in
refractory CDH populations. one or both transverse sinus in 45 out of 111
IIH is most common in women and obese indi- patients with normal opening CSF pressure. BTSS
viduals. Female : male ratios range from 4:1 to 15:1. or disturbances of venous flow were not found in
Obesity in IIH patients is found in 71–94%. The our study.
pathophysiological relation between obesity and Quattrone et al. found all patients with chronic
IIH remains unclear, and hypotheses such as migraine, IIHWOP and signals of CVT were obese
increased cerebral venous pressure resulting in or overweight (8). In studies (16, 17) showing
raised intra-abdominal pressure and endocrine dys- elevated CSF pressure values in healthy obese indi-
functions have been suggested (4). viduals, no subject underwent MRV; the possibility
Recent studies have reported that obesity is not of increased CFS pressure caused by CVT/BTSS
comorbid with migraine, but is related to the sever- cannot be excluded. Whiteley et al., studying 242
ity and frequency of headache attacks experienced consecutive out-patients who underwent a LP for a
by migraineurs as well as of associated symptoms neurological diagnosis, found a median opening
(13). Obesity has also been found to be a risk factor pressure of 170 mmH2O (range 90–280 mmH2O)
for transformed migraine, associated with fre- with a 95% reference interval for the distribution
quency and severity, but not for chronic tension- from 100 mmH2O (2.5 percentile) to 250 mmH2O
type headache (14). CSF (97.5 percentile). There was a significant corre-
In our case series, it was found that overweight lation between CSF opening pressure and BMI, but
and obesity were frequent in patients with chronic/ not relevant to clinical practice (21, 22).
transformed migraine, where 28 (46.6%) patients If we follow more strict criteria for IIHWOP,
had BMI > 25 without IIH. In our series, only one taking into account only patients with OP
patient with IIHWOP had a BMI < 25. > 250 mmH2O, we would have to disregard three
Some authors have reported CSF pressures patients, but three other patients would still be
> 200 mmH2O in healthy obese subjects (15), not diagnosed as IIHWOP and one with IIH with pap-
necessarily with a diagnosis of IIH. Corbett and illoedema, in total four of 61 consecutive patients
Mehta reported 25% of 41 normal obese subjects (6.5%)—a significant percentage. Nevertheless, we
had CSF pressure values between 200 and are confident with the diagnosis of IIHWOP in
250 mmH2O (16). Hannerz et al. have described 15 those two patients with OP 244 mmH2O, and in the
of 19 obese patients with CSF pressures one with 242 mmH2O, because of the headache
> 200 mmH2O in women with signs of inflamma- response after LP and clinical outcomes.
tion in serum (17). However, Bono et al. have IIH was found in a significant percentage in our
reported CSF pressures no higher than 200 mmH2O case series of consecutive CM patients. We strongly
in 18 obese and 33 overweight patients with normal recommend that not only intractable CM patients
MRVs who underwent lumbar puncture, showing with high BMI, but also first diagnosed patients
that overweight/obesity per se do not induce OP with BMI > 30 should be systematically evaluated
> 200 mmH2O (18). by a LP to rule out IIHWOP.
Quattrone et al. have reported that 10 of 11 The section ‘Comment’ of 7.1 of the IHS Clas-
patients with CDH and signs of cerebral venous sification only mentions ‘IIH most commonly
thrombosis (CVT) on MRV had BMI > 25, of whom occurs in young obese women. Although the
five had intracranial hypertension with OP majority of patients with IIH have papilledema,
> 200 mmH2O (8). Mathew et al. have reported 12 of IIH without papilledema is observed. Other symp-
85 CDH patients with migrainous features who toms or signs of IIH include intracranial noises,
were refractory to conventional therapy as having tinnitus, transient visual obscurations and diplo-
IIHWOP, seven of whom were obese (7). pia’ (1). We suggest additional guidelines for the
Healthy obese subjects may have CSF pressure screening of IIHWOP among chronic migraine
above the upper limit of the normal range patients should be included in the ‘comment’ text,
(200 mmH2O) (15–17), but Bono et al. have inserting that not only intractable patients, but
recently shown that excess body weight has a also first diagnosed patients with BMI > 30,
slight effect on CSF pressure in subjects with should be screened.
normal MRV (18); the same group reported bilat- Other mechanisms than CVT or BTSS may be
eral transverse sinus stenosis (BTSS) to be a strong causing elevated pressure in IIHWOP in CM
factor related to IIHWOP in patients with daily patients; further studies are necessary to clarify this
headaches with migraine features (19), although issue.

IIH with and without papilloedema in CM 5
case–control study in a headache center. Neurology 1998;

References 51:245–9.
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11 Wang SJ, Silberstein SD, Patterson S, Young WB. Idio- interval and the effect of body mass index. Neurology
pathic intracranial hypertension without papilledema: a 2007; 68:1439; author reply 40.

25
2. SEGUNDA PARTE
Fisiopatologia da enxaqueca e da cronificação da dor
Embora muito se tenha avançado nos conhecimentos sobre a fisiopatologia
da enxaqueca, ainda existem muitos pontos obscuros que demandam estudos.
Parece, entretanto, consenso que a enxaqueca é uma doença neurológica, mais
precisamente uma doença do encéfalo.(100)
A cefaléia da enxaqueca tem características de uma dor visceral.(101) Como
outras vísceras, o parênquima cerebral é insensível aos estímulos dolorosos. As
meninges e os vasos sangüíneos, contudo, não o são. A nocicepção originada
dessas estruturas é referida sobre os dermátomos das regiões frontal, occipital e
cervical posterior. Isso se deve a que as fibras nociceptivas provenientes de
estruturas intracranianas convergem para os mesmos grupos de neurônios de
segunda ordem (porção caudal do núcleo trigeminal e colunas posteriores dos
primeiros segmentos medulares cervicais) para onde também convergem as
aferências nociceptivas das regiões do escalpe previamente citadas. As fibras dos
neurônios de segunda ordem ascendem ao tálamo, emitindo ramos colaterais a
núcleos autonômicos do tronco encefálico e ao hipotálamo, aos quais se atribuem
os sintomas premonitórios, tais como fadiga, alterações de apetite e de sono.(102,

103)
A primeira teoria formulada foi a vascular, de Graham e Wolf, em 1938.
Segundo esses autores, haveria uma fase inicial de vasoconstricção
intracraniana, responsável pela aura, seguida por vasodilatação reativa dos vasos
que irrigam as meninges, ativando os nervos do sistema trigeminal, que

26
provocaria a dor de caráter pulsátil, potencialmente aliviada com o uso de
ergóticos.(104) Logo após, ocorreria a liberação de neuropeptídeos inflamatórios
que contribuiriam para a vasodilatação e inflamação neurogênica de estruturas
sensíveis à dor, piorando assim a sintomatologia dolorosa.(105)
Na década de 40 do século XX, o brasileiro Aristides Leão foi o primeiro a
mostrar que a aplicação de cloreto de potássio diretamente ao córtex exposto de
coelhos deprimia a atividade elétrica cerebral no ponto da aplicação e, com o
passar do tempo, a depressão da atividade elétrica cerebral se propagava em
ondas para as áreas adjacentes do córtex. Esse fenômeno ficou conhecido como
depressão cortical alastrante de Leão (DCA), sendo o fenômeno elétrico
associado a uma redução do fluxo sangüíneo cerebral.(106) Em humanos, um
fenômeno similar de reatividade foi visto com sintomas visuais da aura que
precede a cefaléia em alguns pacientes. Na mesma época, Lashley tinha
proposto que a aura visual com espectro de fortificação corresponderia à
depressão da atividade neuronal circundada por uma região de intensa excitação
cortical, que se propagaria a partir do córtex occipital a uma velocidade de 2 a 3
mm/mim.(107) A cefaléia freqüentemente inicia-se quando o fluxo sangüíneo se
encontra reduzido; logo a dor não é causada por simples vasodilatação
reflexa.(108)
Hadjikhani et al. demonstraram uma associação direta entre a DCA e a aura
em humanos. Pacientes com enxaqueca e aura visual foram estudados por meio
do uso de RM funcional (RMf) com sinais de níveis dependentes de oxigenação
sangüínea. No início da aura visual, um aumento do sinal decorrente da
vasodilatação foi registrado, desenvolveu-se no córtex estriado e, assim,
progrediu no córtex occipital a uma velocidade de 3-5 mm/mim. Os sinais do nível

27
de oxigenação sangüínea então diminuíram (como reflexo de uma vasoconstrição
depois de um vasodilatação inicial), correspondendo subseqüentemente a uma
diminuição da atividade visual e sugerindo que um evento eletrofisiológico geraria
a enxaqueca com aura no córtex visual de humanos.(109) Evidências mais diretas
têm surgido com estudos em magnetoeletrencefalografia, que associam
fenômenos de aura à DCA. Essas demonstrações de alterações
cerebrovasculares e de campos magnéticos em pacientes com enxaqueca
correlacionada com a DCA apóiam a hipótese de que a aura visual se origina da
DCA.(110)
Atualmente, a enxaqueca é considerada uma síndrome dolorosa
neurovascular com um quadro de excitabilidade anormal no córtex cerebral,
decorrente possivelmente de reduções dos níveis de magnésio, aumento dos
níveis de cálcio e glutamato, que levam a uma sensibilização periférica do sistema
trigeminovascular. Assim, a dor seria produzida por estruturas dolorosa cranianas
como a dura-máter e vasos sangüíneos, sendo potencializada pelo
extravasamento de proteínas plasmáticas neurogênicas, enquanto que o
processamento central da dor ocorre mediante mecanismos de modulação e
sensibilização central.(111-113)
Existe um corpo crescente de evidências que aponta para o processo de
hiperexcitabilidade cortical como um distúrbio fisiológico central na fisiopatologia
da enxaqueca. As razões para esse aumento da excitabilidade devem ser
multifatoriais.(113) Recentemente, anormalidades dos canais de cálcio foram
apontadas como um mecanismo potencial de hiperexcitabilidade neuronal.(114) Os
canais de cálcio influenciam a liberação de serotonina no mesencéfalo. Assim,
disfunções desses canais podem impedir a liberação de serotonina e predispor

28
pacientes à enxaqueca, dificultando os mecanismos naturais de abortamento das
crises.(115) Também de interesse são as interações entre o magnésio e os canais
de cálcio, visto que alguns estudos apontam para a deficiência de magnésio no
córtex cerebral de pacientes com enxaqueca.(116, 117)
A dor da enxaqueca deve ser originada da dilatação dos grandes vasos
intracranianos e dos vasos da dura-máter, os quais são inervados pelo nervo
trigêmeo como parte do sistema trigeminovascular. Peptídeos vasodilatadores
como o CGRP, fortemente implicado na geração da dor da enxaqueca, a
substância P e a neurocinina A são achados dentro dos neurônios do trigêmeo.
Sua estimulação resulta na liberação de substância P e CGRP dos terminais de
fibras sensitivas do tipo C, o que leva a inflamação neurogênica.(118) Os
neuropeptídeos interagem com a parede dos vasos sangüíneos, produzindo
dilatação, extravasamento de proteínas plasmáticas e de mastócitos, com
liberação de serotonina, histamina, bradicinina, prostaglandinas e ativação
plaquetária. A inflamação neurogênica leva a uma sensibilização das fibras
nervosas (sensibilização periférica), que passam a responder a estímulos
previamente inócuos como, por exemplo, a simples pulsação das artérias,
causadora, em parte, da dor da enxaqueca.(119)
Assim, a cefaléia da enxaqueca provavelmente resulte da ativação de
nociceptores meníngeos e vasculares, combinada à alteração na modulação
central da dor.(100) A dor e as alterações vasculares são mediadas pelo sistema
trigeminal, e as conexões reflexas com o sistema nervoso autônomo
parassimpático formam a via reflexa trigêmino-autonômica.(120)
O fenômeno conhecido como sensibilização periférica se refere à facilitação
de transmissão dos impulsos periféricos derivados da síntese e produção anormal

29
de proteínas e receptores neuronais, com diminuição dos impulsos inibitórios e
aumento dos impulsos excitatórios. Isto desencadearia mecanismos de ativação e
sensibilização em neurônios de segunda ordem levando a uma sensibilização dos
neurônios de terceira ordem. (121)
Após a irritação meníngea, a expressão de c-fos (um marcador de ativação
neuronal) ocorre na porção caudal do núcleo trigeminal e na coluna dorsal da
medula, nos níveis C1 e C2. Acredita-se que isso leve a um processo de
sensibilização central, que poderia desempenhar um papel importante na
manutenção da cefaléia e no fenômeno de alodínia.(100)
Uma ligação entre o fenômeno da depressão cortical alastrante e a cefaléia
da enxaqueca tem sido proposta.(100) A primeira provoca a liberação de íons de
hidrogênio, potássio e outros agentes, incluindo o ácido araquidônico e o óxido
nítrico no espaço extracelular do neocórtex. Esses agentes se difundem em
direção aos vasos sangüíneos locais e despolarizam os terminais do trigêmeo
que, por sua vez, causam a ativação da porção caudal do núcleo trigeminal. Ao
mesmo tempo, axônios colaterais aos neurônios ativados no gânglio do trigêmeo
liberam peptídeos pró-inflamatórios nas meninges e em seus vasos sangüíneos, e
promovem a reação inflamatória local. A ativação da porção caudal do núcleo
trigeminal, causada pelo fenômeno de depressão cortical alastrante, produz
vasodilatação meníngea por uma via originada no seio sagital superior, atingindo
os vasos meníngeos pelo gânglio esfenopalatino.(103)
O papel do glutamato
A transmissão sináptica entre os nociceptores e os neurônios da coluna
dorsal da medula é feita pelo glutamato e pelos polipeptídios (entre estes a

30
substância P). O glutamato, por ter um mecanismo específico de recaptura pelas
células gliais, atua nos neurônios pós-sinápticos que estão mais próximos. Os
polipeptídios não apresentam sistema específico de recaptura, e podem difundir-
se a distâncias consideráveis e influenciar outros neurônios pós-sinápticos, além
de poderem prolongar a ação do glutamato. A aplicação de estímulos repetitivos
determina o fenômeno da sensibilização periférica que faz com que receptores,
que inicialmente não respondiam aos estímulos, passem a responder a eles. Esse
fenômeno é comumente observado após uma lesão e é mediado pela ação de
várias substâncias que são liberadas pelas células e tecidos vizinhos à lesão
(bradicinina, histamina, prostaglandinas, leucotrienos, acetilcolina, serotonina e
substância P), baixando o limiar de ativação dos nociceptores. Como
conseqüência do fenômeno de sensibilização periférica, ocorre um aumento
progressivo da despolarização de neurônios do corno posterior da medula,
conseqüente à abertura dos canais iônicos pós-sinápticos mediados por
receptores de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Isso determina a
indução de genes que codificam os fatores de transcrição (como o c-fos), o
aumento na expressão de polipeptídios e de outros neurotransmissores, assim
como de seus receptores, os quais, presumivelmente, levam a mudanças das
propriedades fisiológicas desses neurônios. Esse processo conhecido como
sensibilização central manifesta-se por uma expansão do campo nociceptivo, por
um aumento da freqüência dos potenciais de ação espontâneos e por uma
resposta exagerada a estímulos mecânicos e térmicos dos neurônios da coluna
dorsal da medula. (122, 123)

31
O papel do tronco cerebral
Apesar dos estudos citados na fisiopatologia da enxaqueca, o mecanismo
de modulação central na enxaqueca ainda não está claro. Não se sabe ao certo
se o tronco cerebral age como gerador ou modulador da dor na enxaqueca.
Estudos de RM têm mostrado que a substância cinzenta periaquedutal
(SCP) está envolvida na modulação da dor. Tracey et al. demonstraram que
quando sujeitos prestaram atenção no estímulo doloroso, a SCP não foi ativada e
a percepção dolorosa foi facilitada. Por outro lado, quando os mesmos sujeitos
eram distraídos do estímulo doloroso, a SCP foi ativada e a intensidade da dor
diminuiu. Concluíram, assim, que a ativação da SCP promoveria analgesia.(124)
Weiller et al. relataram que os núcleos aminérgicos do tronco cerebral
(locus ceruleus e núcleos da rafe) modificam o processamento da dor durante o
ataque de enxaqueca no núcleo do trigêmeo. Usando a tomografia por emissão
de posítrons (PET), a ativação do tronco cerebral foi visualizada durante ataques
espontâneos de enxaqueca, mesmo depois de tratados com sucesso. Desse
modo, nociceptores do tronco que estão envolvidos no controle central da dor
podem estar desregulados em pacientes com enxaqueca e podem ter um
aumento na tolerância da hiperexcitabilidade neuronal do trigêmeo.(125)
Por fim, Welch et al., estudando com técnicas avançadas de RM a
homeostase do ferro na SCP de pacientes enxaquecosos entre seus ataques,
encontraram níveis elevados de ferro depositado na SCP tanto em pacientes com
aura, como nos sem aura, estando tais níveis correlacionados com o tempo de
doença. Esses dados refletem que o acúmulo ferro na SCP pode decorrer da
32
freqüência dos ataques, propondo, então, que um distúrbio na homeostase do
ferro poderia estar envolvido na fisiopatogênese da cronificação da dor.(126)
A ação dos triptanos
Axônios do gânglio do trigêmeo se projetam para a dura-máter, pia
aracnóide e vasos sangüíneos. Os terminais pré-sinápticos dos nervos trigeminais
contêm a substância P, o CGRP e a neurocinina A. Os receptores de serotonina
5-HT1D/1F estão presentes nas terminações desses axônios, e sua estimulação
inibe a liberação de substância P e CGRP. Na pós-sinapse, os vasos sangüíneos
contêm receptores 5-HT1B, os quais produzem vasoconstricção quando
estimulados, e o SNC possui receptores 5-HT1F/1B, importantes para inibir
liberação de serotonina, noradrenalina e acetilcolina. Teoricamente, sendo os
triptanos agonistas dos receptores de serotonina poderiam, assim, alterar a
fisiopatologia da enxaqueca por induzir a vasoconstricção, bloquear o processo
de vasodilatação e inflamação neurogênica, diminuir o extravasamento de
proteínas plasmáticas, e, conseqüentemente, prevenir a sensibilização periférica
e central.(105, 127)
Alguns autores têm proposto que, durante um ataque de enxaqueca, a
sensibilização periférica ocorra, e neurônios centrais sejam inicialmente ativados,
embora ainda não sensibilizados, o que promove dor e pulsação. Se o triptano é
administrado nesse estádio, a sensibilização central pode, ainda, ocorrer, mas a
liberação de neuropeptídeos é bloqueada nas terminações periféricas e centrais,
tornando-se os neurônios quiescentes. A dor e a pulsação são aliviadas, e a
alodínia não se desenvolve. No entanto, se a terapia pelos triptanos não é iniciada

33
logo após a sensibilização central ocorrer, a pulsação alivia, mas a dor e a
alodínia permanecem. Esses dados refletem, portanto, que os triptanos podem
eventualmente atuar no bloqueio da cronificação da dor.(105)
Outros enfoques fisiopatológicos da enxaqueca têm sido postulados nos
últimos anos: a deficiência de vias aminérgicas(128), o desequilíbrio do sistema
cérvico-trigêmino-vascular(129), as alterações do óxido nítrico(130), a disfunção
mitocondrial(131), a disfunção hipotalâmica(132, 133)

e a redução dos níveis de
melatonina.(16, 103, 134-136)

34
Artigo 2 – Níveis de glutamato no líquido cefalorraquidiano de pacientes

com enxaqueca crônica e abuso de triptanos.
O processo de sensibilização central, e conseqüentemente, a cronificação
da dor envolvem várias etapas, incluindo circuitos neuronais, mediadores
inflamatórios e neurotransmissores, entre os quais, o glutamato desempenha
papel importante e definido.
Em contrapartida, os triptanos podem atuar impedindo ou retardando esse
processo em diferentes pontos durante o processo de progressão de um ataque
de enxaqueca, incluindo a inibição da inflamação neurogênica, vasoconstricção
dos vasos cerebrais, bloqueio na transmissão das terminações nervosas do
trigêmeo para o tronco cerebral onde ocorre a sensibilização central.(105)
O seguinte artigo, publicado no periódico Headache 2007;47:842-847, teve
como objetivo determinar, por cromatografia líquida de alta resolução, os níveis
de glutamato no líquor de um grupo de pacientes com enxaqueca crônica em uso
abusivo de analgésicos/antiinflamatórios não-hormonais, triptanos, ou pacientes
que não abusavam de medicações comparados a um grupo-controle, a fim de
avaliar se o uso de triptanos pode influenciar nos níveis de glutamato, e por
conseguinte, no processo de sensibilização central da dor. (137)

Headache ISSN 0017-8748

C 2007 the Authors doi: 10.1111/j.1526-4610.2007.00812.x
Journal compilation
C 2007 American Headache Society Published by Blackwell Publishing
Headache Medicine in Brazil:

Research Submission
Glutamate Levels in Cerebrospinal Fluid and Triptans
Overuse in Chronic Migraine
Domingos Sávio deSouza Vieira, MD; Maria da Graça Naffah-Mazzacoratti, MD, PhD;
Eliova Zukerman, MD; Carlos Augusto Senne Soares, MD; Esper Abräo Cavalheiro, MD, PhD;
Mario Fernando Prieto Peres, MD, PhD, FACP
Objective.—Chronic migraine (CM) is a common disorder, affecting 2% to 3% of the general population.

Glutamate is implicated in cortical spreading depression, trigeminovascular activation, central sensitization, and
may be linked to migraine chronification. Triptans brought a novel option for the acute migraine treatment. As
the development of central sensitization impacts upon the effectiveness of triptan therapy, we hypothesized that
glutamate might be related to triptan response mechanisms.
Methods.—We studied 19 patients diagnosed with CM according to the International Headache Society (2004)
criteria. Patients were divided in those overusing analgesics (NSAIDs); those without overuse, and those overusing
triptans.
Results.—Cerebrospinal fluid (CSF) glutamate levels were similar in patients overusing acute medications
(0.335 ± 0.225 µmol) compared to those without overuse (0.354 ± 0.141 µmol), P = NS). In contrast, patients
overusing triptans had CSF glutamate levels significantly lower than that observed in nonoverusers (0.175 ± 0.057
vs 0.354 ± 0.141 µmol, P = 0.015), and significantly higher than controls (0.175 ± 0.057 vs 0.109 ± 0.066 µmol,
P = 0.039). In triptan overusers, CSF glutamate levels, although lower, were not significantly different from patients
overusing other types of analgesics.
Conclusions.—Our study showed lower glutamate levels in CSF of CM patients overusing triptans. Glutamate
may be implicated in triptan response mechanisms, triptans may work in part by reducing extracellular glutamate
levels in the brain.
Key words: migraine, glutamate, triptans, overuse
(Headache 2007;47:842-847)
Chronic migraine (CM) is a common disorder, af-

From the Hospital Israelita Albert Einstein—Instituto Israelita fecting 2% to 3% of the general population, being one
de Ensino e Pesquisa—Instituto do Cérebro, São Paulo, Brazil
(Drs. Vieira, Zukerman, Soares, Cavalheiro, and Peres); and
of the most debilitating and difficult-to-treat headache
Universidade Federal de São Paulo—Departamento de Neu- disorders.1 The vascular hypothesis of migraine has
rologia e Neurocirurgia, São Paulo, Brazil (Drs. Vieira, Naffah- now been superseded by a more integrated theory
Mazzacoratti, Cavalheiro, and Peres). involving vascular and neuronal components.2 Neu-
Address all correspondence to Mario Fernando Prieto Peres, rotransmitters and intracellular mediators have been
Al. Joaquim Eugenio de Lima, 881 cj 708, 01403-001 São Paulo, scarcely investigated in pathophysiology of CM.
Brazil.
Glutamate, the major excitatory neurotransmit-
Accepted for publication January 9, 2007. ter in the central nervous system, has been shown
842
Headache 843
to be involved in migraine mechanisms. Glutamate is Table.—Patients’ Profile of Triptans Overuse in Group 3

implicated in cortical spreading depression, trigemi-
novascular activation, central sensitization, and may Patient Acute No. of
be linked to migraine chronification since altered No. Medication Days/Month
glutamate levels have been reported in migraine pa-
tients.3 For instance, glutamate levels in cerebrospinal 1 Rizatriptan 10 mg 12
fluid (CSF) and in plasma of patients with episodic 2 Rizatriptan 10 mg + Orphenadrine 70 12
mg, dipyrone 600 mg, caffeine 100 mg
migraine have been reported to be higher than those 3 Naratriptan 2.5 mg 30
observed in controls,4,5 and glutamate CSF has been 4 Rizatriptan 10 mg + Orphenadrine 70 12
shown to be elevated in CM patients6 as well as in CM mg, dipyrone 600 mg, caffeine 100 mg
5 Naratriptan 2.5 mg 30
patients with fibromyalgia and pressure allodynia.7 6 Rizatriptan 10 mg 30
Triptans brought a novel option for the acute mi-
graine treatment, acting at several steps during the
progression of the migraine attack. As the develop- Group 2 comprised 5 CM patients without overuse
ment of central sensitization impacts upon the effec- of medications; and Group 3 comprised 6 patients
tiveness of triptan therapy occurs,8 early intervention, overusing triptans (Table). The glutamate levels from
before sensitization onset, has been shown better effi- CSF were measured by high-performance liquid chro-
cacy. Since glutamate is linked to central sensitization,9 matography as previously reported.9
we hypothesized whether it might be related to triptan Control CSF specimens were also obtained from
response mechanisms. Accordingly, here we investi- 19 age- and sex-matched subjects who underwent lum-
gated glutamate levels in CSF in CM patients treated bar puncture for other diagnostic purposes. In all
with different acute medications, such as analgesics, these subjects, CSF and blood examinations and, when
nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and needed, instrumental investigations, including neu-
triptans in order to test this hypothesis. roimaging, were performed in order to exclude related
central nervous system (CNS) (multiple sclerosis, vas-
culitis, and other autoimmune diseases affecting the
PATIENTS AND METHODS CNS) or systemic diseases (diabetes, renal or hepatic
We studied 20 patients diagnosed with CM ac- dysfunction, inflammatory diseases). Neurodegenera-
cording to the International Headache Society crite- tive diseases were also excluded in these subjects. The
ria.10 All patients underwent a lumbar puncture in CSF samples were on ice to prevent conversion of glu-
order to rule out idiopathic intracranial hypertension tamate to glutamine.
(IIH), which is present in 5% to 14% of chronic daily The protocol was approved by the local ethics
headache series.11,12 In our sample, IIH was ruled committee and all patients gave written consent to
out in all patients. All patients overused analgesics or these study. The subjects’ consent was obtained ac-
NSAIDs according to the revised criteria for medica- cording to the Declaration of Helsinki.
tion overuse,13 except for item (c). Headache does not CSF Analysis.— High Performance Liquid Chro-
have developed or markedly worsened during medi- matography (HPLC).—The HPLC was performed as
cation overuse. previously described by our group.9 In summary the
Nineteen patients were included in this study (13 Waters chromatography system consisted of the Model
women 6 men; mean age 42.89 years, SD 11.64 years), 600E gradient pump, a 717 plus auto sampler cou-
mean frequency of headache 28.94 days per month, pled with a 2475 fluorescence detector (excitation 330
SD 2.43 days; mean baseline pain intensity 0 to 10 nm, emission 450 nm). The CSF samples were de-
5.1, SD 1.3; mean exacerbations pain intensity 0 to proteinized with 10% trichloroacetic acid (1:0.2 v/v).
10 9.2, SD 0.8. One patient was excluded because she The resulting mixture was kept at 0◦ C for 15 min-
overused triptans and analgesics. utes and then centrifuged at 3000 g for 10 minutes at
Patients were divided in 3 groups: Group 1 com- 4◦ C. Supernatant (100 µL) was added to 400 µL of
prised 8 patients overusing analgesics such as NSAIDs; 0.2 M sodium bicarbonate. Amino acid determination
844 June 2007
was performed using a precolumn derivatization pro-

cedure. The reagent OPA/BME (Serva, Heidelberg,
Germany) was prepared 24 hours prior to use and the
derivatization was performed by the 717 auto sampler,
just before injection. OPA (150 µL) was transferred
to the sample vial. After mixing, 20 µL was injected
onto a reversed phase Nova-Pak C18 (3.9 × 150,
4 mm) column (Waters) equilibrated at 25◦ C with mo-
bile phase A (0.05 M sodium phosphate buffer pH
Figure.—CSF glutamate levels (µmol/L) in chronic migraine pa-
5.5/15% methanol) at a flow rate of 1 mL/min. The tients overusing triptans, analgesics, nonoverusers, and controls.
mobile phase B consisted of sodium phosphate pH
5.5/80% methanol. Glutamate was eluted after the
establishment of a linear gradient as previously de- (0.175 ± 0.057 vs 0.335 ± 0.225 µmol, P = .116) (Fig-
scribed by Cavalheiro et al.14 The elution program ure). The demographic and clinical variables (age, gen-
consisted of 20 minutes of elution with only the mo- der, headache frequency, duration, and severity) did
bile phase A and a gradual change to mobile phase not correlate with glutamate levels in our sample pop-
B during a period of 40 minutes, followed by 20 min- ulation.
utes with pure mobile phase B.. After this the column
was re-equilibrated with the mobile phase A during COMMENTS
10 minutes, before the next injection. Standard solu- The present work showed low CSF glutamate lev-
tions containing glutamate were employed to establish els in CM patients overusing triptans when compared
calibration curves (correlation coefficients of 0.99 or with nonoveruser CM patients. This difference was not
better in all cases). observed when we compared patients overusing other
Statistical Analysis.—The values in µmol/L were drugs than triptans with nonoverusers.
expressed as mean ± SD. One-way within-subjects Glutamate is one of the putative candidates in the
ANOVA was carried out to compare glutamate lev- development and maintenance of chronic headache
els from CSF. A Student t-test was used to compare all via its action on ionotropic and metabotropic recep-
groups. Five percent for 2-sided tests was chosen as a tors.15,16
minimum level of statistical significance. Several lines of investigation have shown that glu-
tamate levels are altered in plasma, platelets, and CSF
RESULTS of patients with migraine when compared with control
All CSF samples presented normal levels of pro- subjects what has been considered to indicate a sys-
tein, glucose, lactate as well as cell count. CM patients temic dysfunction of the glutamatergic system in this
from all groups showed higher CSF glutamate levels syndrome.4-6,17-21 Ferrari et al21 demonstrated that be-
when compared with values found in control subjects tween attacks, patients with migraine had substantially
(P < .01). CSF glutamate levels were similar in patients high levels of serum glutamate and aspartate than con-
overusing acute medications (0.335 µmol ± 0.225) and trols or patients presenting tensional headache. In ad-
in those without the overuse of drugs (0.354 µmol ± dition, Cananzi et al18 evaluated the glutamate con-
0.141, P = NS). In contrast, patients overusing triptans centration in migraine patients with and without aura
had CSF glutamate levels lower than the observed in and found higher levels of this amino acid in plasma
nonoveruser CM patients (0.175 ± 0.057 vs 0.354 ± and platelet. Increased CSF glutamate level has also
0.141 µmol, P = .015), but significantly higher than been reported in migraine patients with or without
controls (0.175 ± 0.057 vs 0.109 ± 0.066 µmol, P = .039. aura5 and in patients with chronic daily headache.6
In patients overusing triptans, CSF glutamate levels, Previous data from our group7 have indicated that
although lower, were not significantly different from CSF glutamate levels in CM patients with and with-
patients overusing other types of analgesics (group 1) out fibromyalgia were increased in those CM patients
Headache 845
with widespread pain. Glutamate levels have also pain-free status when treated with triptan during the
been correlated with pressure allodynia levels in these mild pain phase than those receiving the drug when
populations.9 pain is graded from moderate to severe. This study also
The N-methyl-D-aspartate (NMDA) and non- showed that in all headaches treated, the pain-free re-
NMDA receptor activation by glutamate released by sponse at 2 hours was 50% with sumatriptan versus
central nociceptor terminals induces calcium entry 0% for placebo, when the pain was mild, compared
into the dorsal horn neurons, in neurons of the trigem- with 27% versus 6%, when pain was moderated or se-
inal nucleus caudalis and also in supraspinal struc- vere. Another study31 with migraine patients treated
tures, structures that have been considered to partic- with almotriptan 12.5 mg for headaches attacks of any
ipate in the processing of head pain.22-25 Activation severity showed similar results. At 2 hours, 84% of
of NMDA receptors makes the spinal cord neurons mild attacks versus 53% of moderate or severe attacks
more responsive to all nociceptive and nonnocicep- treated with almotriptan were pain free. In another
tive inputs, resulting in central sensitization. Central clinical trial, 93% of patients with migraine but no al-
transmission and hyperexcitability are mediated by ex- lodynia treated with triptan were pain free at 2 hours
citatory amino acids (aspartate and glutamate), and by compared with only 15% of patients with migraine ex-
neurokinins (in particular the substance P) and other periencing allodynia.32
sensory neuropeptides (CGRP) acting on glutamate Accordingly, we could consider that the adminis-
and neurokinin receptors, respectively.6,23,24 Central tration of triptans in early stages of migraine attack, ie,
trigeminal neurons that receive convergent input from 30 to 60 minutes after pain arises, is able to block neu-
external stimuli may be sensitized and this mechanism ropeptides release from both the peripheral and cen-
of central sensitization has been implicated in migraine tral nerve endings, causing these neurons to become
physiopathogenesis. quiescent, thus decreasing the pain and throbbing and
Berstein et al26,27 have shown that during the mi- avoiding the development of allodynia. If allodynia
graine pain, cutaneous allodynia may progress within and central sensitization are related to glutamate lev-
an attack in 80% of patients. Initial peripheral acti- els, and triptan response related to allodynia, one may
vation and sensitization affect intracranial blood ves- speculate that glutamate levels may mediate this re-
sels and the meninges. Later, peripheral pain fibers sponse.
become hypersensitive mediating throbbing pain of One proposed site for triptan action is within the
migraine that worsens during coughing, bending over, trigeminocervical complex. It has been assumed, based
and rapid head movements. If additional central sen- on observations of inhibition of plasma protein ex-
sitization of the trigeminal nucleus caudalis occurs, travasations, and due to the localization of 5-HT1D
than cutaneous allodynia develops. Based on these as- mRNA in the trigeminal ganglion, that triptans block
pects, the pathophysiological mechanisms underlying trigeminal transmission by a prejunctional mechanism.
migraine support the early use of antimigraine drugs It has been shown that some component of transmis-
targeting peripheral nociceptors, before the develop- sion across the trigeminal nucleus involves glutamater-
ment of central sensitization.8,28,29 Theoretically, early gic mechanisms.33-36
treatment before the evolution of the pain to moderate Our study showed lower glutamate levels in
or to severe intensity could avoid or reduce the sensi- CSF of CM patients, who overused triptans, when
tization and, consequently, improve the treatment re- compared to nonoveruse patients. Triptans may work
sponse. in part by reducing extracellular glutamate, as re-
Cady et al30 found that early intervention by the flected by the decrease in CSF levels. Since glutamate
use of triptan administered when the pain is mild pro- is involved in central sensitization, triptans may reduce
duced a greater pain-free response. However, when this process in CM patients. We cannot suggest from
administered later, during the attack or when the pain our data that triptans are more indicated than other an-
had become moderate to severe, the clinical response timigraine drugs for CM treatment, but further clinical
is less significant. In general, more patients reached a studies are necessary to clarify if triptans could prevent
846 June 2007
migraine chronification, reduced headache frequency, with transformed migraine. Neurology. 2001;57:1326-
or be used as a transitional treatment in CM. Trip- 1328.
tans may affect glutamate neurotransmission by sev- 8. Lainez M. Clinical benefits of early triptan therapy
eral hypothetical ways such as inhibiting the glutamate for migraine. Cephalalgia 2004;24(suppl 2):24-30.
release, affecting the glutamate receptors binding site, 9. Peres MF, Zukerman E, Senne Soares CA, Alonso
EO, Santos BF, Faulhaber MH. Cerebrospinal fluid
increasing the glutamate uptake by glial cells and/or
glutamate levels in chronic migraine. Cephalalgia
by neuronal transporters, or decreasing the neuronal
2004;24:735-739.
firing in the trigeminal nucleus. Many variables could
10. Headache Classification Committee of the In-
interfere with the data presented in our study, includ- ternational Headache Society. The international
ing clinical differences between groups, current pain classification of headache disorders. Cephalalgia.
status, triptan overuse, triptan efficacy in headache at- 2004;24(suppl 1):9-160.
tacks, but our sample size was not enough to detect 11. Mathew NT, Ravishankar K, Sanin LC. Coexistence
such differences. In addition, the group that did not of migraine and idiopathic intracranial hyperten-
overuse did not have significantly different glutamate sion without papilledema. Neurology. 1996;46:1226-
levels, but again the sample size may have interfered 1230.
with the results. The lower glutamate levels in these 12. Quattrone A, Bono F, Oliveri RL, Gambardella A,
patients may therefore not represent a mode by which Pirritano D, Labate A, et al. Cerebral venous throm-
triptans work, but may have many other explanations. bosis and isolated intracranial hypertension without
papilledema in CDH. Neurology. 2001;57:31-36.
Further studies to investigate whether triptans work in
13. Olesen J, Bousser MG, Diener HC, Dodick D, First
part by lowering extracellular glutamate are required
M, Goadsby PJ, et al. New appendix criteria open for
to explore this pathophysiology, as well as to test any
a broader concept of chronic migraine. Cephalalgia.
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Headache 847
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41
3. TERCEIRA PARTE
Enxaqueca e depressão
Há décadas se sabe da associação da enxaqueca com comorbidades
psiquiátricas, em particular com a depressão e os transtornos de ansiedade.
Merikangas et al. foram uns dos primeiros autores que relataram o risco
aumentado que pacientes com enxaqueca têm de desenvolver depressão e
transtornos de ansiedade. Estudando 457 sujeitos com enxaqueca, os autores
encontraram nesse grupo uma chance aumentada de apresentar depressão maior
(Oddis Ratio-OR, 2.2; intervalo de confiança de 95% - 95%IC, 1.1-4.8) e
transtorno de ansiedade generalizada (OR 2.7; 95% IC, 1.5-5.1) quando
comparados com indivíduos-controles.(138)
Breslau et al., estudando comorbidades psiquiátricas em um grupo de
1.007 pacientes com enxaqueca, encontraram um grande risco de
desenvolvimento de transtornos afetivos e ansiosos em pacientes portadores de
enxaqueca com aura. Nesse grupo de pacientes, ansiedade generalizada e
depressão coexistiam em 30% dos sujeitos estudados.(139)
Por sua vez, um outro estudo conduzido em grupo de casos e controles
confirmou que a enxaqueca e a depressão eram significativamente comórbidas e
produziam baixos resultados em questionários de qualidade de vida no grupo de
casos, mesmo depois da adequação de variáveis como sexo, idade e nível
educacional.(140)
Para tentar explicar essa associação, Breslau et al. reviram cerca de mil
pacientes do estudo citado anteriormente, depois de três anos e meio,

42
encontrando neles uma chance três vezes maior de desenvolver depressão (OR,
3.2; 95% IC, 2.3-4.6). Ao mesmo tempo, pacientes deprimidos sem história de
enxaqueca prévia tinham também um risco três vezes maior de desenvolver
enxaqueca quando comparados com pacientes sem depressão (OR, 3.1; 95% IC,
2.0-5.0).(141)
A correlação entre enxaqueca, transtornos ansiosos e depressão foi
confirmada em outros estudos populacionais subseqüentes, inclusive na
população idosa.(142-145) Verri et al. encontraram 90% de 88 pacientes com CCD
apresentando pelo menos uma comorbidade psiquiátrica.(146) No Brasil
analisando-se apenas os pacientes com enxaqueca crônica, Mercante et al.
verificaram que 85% dos indivíduos têm algum grau de depressão (de leve a
grave) e que 25% apresentam depressão grave. Nesse mesmo estudo, aspectos
particulares da depressão também foram avaliados, mostrando que 40% dos
pacientes apresentaram algum grau de pensamento suicida, e 5% manifestaram
ideação suicida.(147)
As duas condições parecem ocorrer numa associação recíproca de forma
bidirecional, com enxaqueca favorecendo o desenvolvimento da depressão e a
depressão favorecendo o surgimento da enxaqueca. Ao que tudo indica, as
patologias têm uma seqüência de tempo definido, com o surgimento de ansiedade
generalizada precedendo o surgimento da dor de cabeça, a qual, por sua vez,
precede a depressão.(141, 148, 149)

Em adição, Zwart et al. observaram que a
prevalência da depressão estava diretamente relacionada com a freqüência das
crises de enxaqueca.(150)
Esses dados foram confirmados em outros estudos de Breslau et al., em
que foi encontrada uma prevalência de depressão em 40,7% no grupo de

43
enxaqueca, 35,8% no grupo de outras formas cefaléia e 16% no grupo-controle,
provando-se, mais tarde, que a depressão leva a um risco aumentado de
desenvolvimento de enxaqueca, mas não de outras formas de cefaléia
crônica.(149)
A cefaléia crônica diária tem sido associada a altos níveis de ansiedade e
de depressão quando comparada à enxaqueca episódica. Além disso, pessoas
com enxaqueca com ou sem depressão têm maior risco de suicídio que pessoas
sem qualquer história de enxaqueca, como relatado anteriormente.(151) São dados
comprovados por Oedegaard et al. que referiram uma freqüência de suicídio
maior nos pacientes com enxaqueca com aura que naqueles sem aura.(152, 153)
Estudos semelhantes mostraram que pacientes com enxaqueca têm quatro
a cinco vezes mais chances de sofrer de ansiedade generalizada e cinco vezes
mais chances de sofrer de transtorno obsessivo-compulsivo.(139)
Outros estudos mostraram que a depressão foi mais freqüente em
pacientes com enxaqueca que abusava de medicação. (154-156)

44
Artigo 3 - Níveis de GABA no líquido cefalorraquidiano de pacientes com

enxaqueca crônica e depressão.
Os achados de uma influência bidirecional entre enxaqueca e depressão
sugerem uma neurobiologia comum em ambas as patologias, pois tanto na
cefaléia quanto na depressão, há evidências de envolvimento de sistemas
neurais, aminoácidos e neurotransmissores em comum, como os sistemas
serotoninérgico e gabaérgico.
No próximo artigo, publicado no periódico Brain Research, 2006 May 23,
1090(1):197-201, teve como objetivo rever o papel do ácido gama-aminobutírico
(GABA) na depressão e na enxaqueca. Para isso, foram determinados por
cromatografia líquida de alta resolução os níveis de GABA no líquido
cefalorraquidiano de pacientes com enxaqueca crônica com e sem depressão e
controles.(157)
BR A I N R ES E A RC H 1 0 9 0 ( 2 00 6 ) 1 9 7 –2 01
a v a i l a b l e a t w w w. s c i e n c e d i r e c t . c o m
w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / b r a i n r e s
Research Report
Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine with and

without depression
D.S.S. Vieira, M.G. Naffah-Mazacoratti, E. Zukerman, C.A. Senne Soares, E.O. Alonso,
M.H.W. Faulhaber, E.A. Cavalheiro, M.F.P. Peres ⁎
Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, Universidade Federal de São Paulo-Escola Paulista de Medicina, Brazil
A R T I C LE I N FO AB S T R A C T
Article history: Psychiatric comorbidity is one of the key elements in chronic migraine (CM) management.
Accepted 16 March 2006 Depression is particularly common in these patients, occurring in up to 85%. Preclinical
Available online 25 April 2006 studies have suggested that gamma-aminobutyric acid (GABA) levels may be decreased in
animal models of depression. Also, clinical studies have reported low level in mood disorder
Keywords: patients for both plasma and cerebrospinal fluid (CSF) GABA. We hypothesized that low
Chronic migraine GABA levels in the brain might be related to the depression associated with CM. We studied
Depression 14 chronic migraine patients, with or without depression, compared to age-and sex-
GABA matched controls. CSF GABA levels were measured by HPLC. CSF GABA levels showed
Pathophysiology significant lower levels in depressed patients than those without depression. No difference
Cerebrospinal fluid was found when comparing patients versus controls. A GABA deficiency may be the
underlying mechanism of depression in CM. Hence, preventive therapies modulating GABA
neurotransmission could be used in CM associated with depression.
© 2006 Elsevier B.V. All rights reserved.
1. Introduction The possible role of GABA in the pathophysiology of

migraine has been based in its inhibitory function in most of
Numerous biochemical studies on migraine have failed to brain synapses, including its involvement in vasodilatation
identify the underlying mechanisms responsible for this (Anwar and Mason, 1982; Alborch et al., 1984; Fergus and Lee,
syndrome. Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the most 1997; Barbelivien et al., 1999). In this sense, Welch et al. (1975)
important inhibitory neurotransmitter in the brain. In regions, found that GABA levels in cerebrospinal fluid (CSF) of patients
such as the cerebral cortex, hippocampus, thalamus, basal during migraine attack were higher when compared to those
ganglia, cerebellum, hypothalamus, and brainstem, this found during a headache-free period and Kowa et al. (1992)
amino acid is released by about one-third of all synapses. reported higher GABA levels in blood platelet of patients
This means that it is in larger concentration than other suffering from tension headache. These findings might be
neurotransmitters in the same regions (Brambilla et al., 2003). related to a GABA increase in response to pain more than its
Noradrenergic, dopaminergic, serotonergic, and glutamatergic direct participation in the physiopathological process under-
neurons are all under GABAergic inhibitory control. GABA is lying migraine.
synthesized from its precursor glutamate through the action CM is a common disorder affecting 2–3% of the general
of glutamate decarboxylase (GAD) and exerts its effects by population and it is one of the most debilitating and difficult
acting on two brain receptors named GABAA and GABAB (Shian disorders to treat in headache centers (Kavuk et al., 2003).
and Yathanm, 1998). Psychiatric comorbidity is one of the key elements in chronic
⁎ Corresponding author. Al. Joaquim Eugenio de Lima, 881 cj 708 01403-001 São Paulo SP, Brazil. Fax: +55 11 3285 5726.
E-mail address: marioperes@yahoo.com (M.F.P. Peres).
0006-8993/$ – see front matter © 2006 Elsevier B.V. All rights reserved.
doi:10.1016/j.brainres.2006.03.051
198 BR A I N R ES E A RC H 1 0 9 0 ( 2 00 6 ) 1 9 7 –20 1
migraine (CM) management. Depression is particularly Our study shows decreased GABA levels in the CSF of
common in these patients, some degree of depression patients with CM plus depression when compared to those
(including mild cases) was found in up to 85%; furthermore, patients without psychiatry symptoms and controls subjects.
severe depression was found in 25% of CM patients A limitation of our study was the use of the Beck Depression
(Mercante et al., 2005). GABA neurotransmission has been Inventory rather than a structured interview; however, a good
linked to the pathophysiology of depression in experimental, correlation has been established between Beck scores and
neuroimaging and clinical studies. Furthermore, decreased structured interviews (Beck et al., 1961; American Psychiatric
GABA levels in CSF and serum have been reported in Association, 1994). Several studies have showed abnormal
depression (Brambilla et al., 2003; Shian and Yathanm, GABA levels in depression, including preclinical and clinical
1998; Petty, 1995; Lloyd et al., 1987a, 1989; Tunnicliff and data (Brambilla et al., 2003; Shian and Yathanm, 1998; Petty,
Malatynska, 2003; Petty and Sherman, 1981, 1984; Petty and 1995; Lloyd et al., 1989; Tunnicliff and Malatynska, 2003; Lloyd
Schlesser, 1981; Petty et al., 1990; Emrich et al., 1980; Gold et et al., 1987a).
al., 1980; Kasa et al., 1982; Post et al., 1980; Petty, 1994). GABA in GABAergic terminals is formed from glutamate in
Despite the relevance of depression in chronic migraine, an enzymatic reaction, using pyridoxal phosphate as cofactor,
little is known about their mechanisms. We hypothesized mediated by glutamate acid decarboxylase (GAD). After being
that GABA levels might be related to the mechanisms of released into the synapses, GABA is inactivated by reuptake
depression in CM patients. Accordingly, we have measured into presynaptic terminals or into glial cells mediated by GABA
the GABA levels in the cerebrospinal fluid of CM patients as transporter (GATs). At the present time, four complementary
well as in controls subjects and its relationship with DNAs encoding high homologous GATs proteins have been
depression is discussed. cloned (GAT-1, GAT-2, GAT-3, and BGT-1). GAD is localized
only in GABAergic presynaptic terminals, lacking in glial cells.
Two forms have been discovered so far (GAD65 GAD67).
GABAergic receptors are composed by two main types with
2. Results
different distribution on the neuronal surface, GABAA, and
GABAB receptors. GABAA receptors are ionotropic and mostly
All CSF studied presented normal levels of protein, glucose,
postsynaptic receptors, mainly located at the apical dendrite
lactate, as well as the cell count.
of the neurons. It causes the fast inhibitory postsynaptic
CSF GABA levels in CM patients was not statistically
potential (IPSP). GABAB receptors are mainly located at
different from that observed in controls. When analyzed by
presynaptic terminal soma and mediate the slow IPSP
the occurrence of depression as comorbidity, it was possible to
(Brambilla et al., 2003).
verify that the GABA level in CM plus depression patients
When inescapable shocks are administered to animals,
(7.29 ± 1.44 μmol/l) was lower than that observed in patients
they demonstrate subsequent inability to perform a simple
with CM without depression (8.3 ± 1.12 μmol/l) (P < 0.04) and in
escape task in shuttle box (Petty, 1995). One call learned
controls (8.46 ± 1.93 μmol/l) (Fig. 1).
helplessness this stress-induced depressive behavior. Petty
and Sherman (1981) demonstrated that GABA injection into
frontal neocortex and hippocampus reversed the learned
3. Discussion helplessness reaction. Also, they reported two things: (1)
injection of bicuculline, a GABAA receptors antagonist, into
Depression is the most frequent psychiatric condition associ- hippocampus produced learned helplessness in naive non-
ated with migraine. Moderate or severe depression has been stressed rats; and (2) a chronic administration of tricyclic
reported in 58.7% of the patients with it (Mercante et al., 2005). antidepressants normalized both, the hippocampal GABA
Fig. 1 – Cerebrospinal fluid glutamate levels in chronic migraine patients with and without depression and controls.
BR A I N R ES E A RC H 1 0 9 0 ( 2 00 6 ) 1 9 7 –2 01 199
release and the helpless behavior (Sherman and Petty, 1980). However, no significant differences have been found in
In another preclinical study, rats that have had their olfactory several brain areas between suicide victims and nonpsychi-
bulbs removed showed increase in locomotor activities, atric controls for GABAA and GABAB receptor binding sites,
deficits in memory, changes in food-motivated behavior, and GAD activity, and GABA concentration.
a pervasive deficit in passive-avoidance learning (Kelly et al., A recent SPECT study reported abnormally decreased
1997). Following olfactory bulbectomy, GABA turnover was GABAA receptor density in the prefrontal cortex of mood
reported to increase in rat amygdaloid cortex (Jancsar and disorder patients, mainly bipolar, with or without akinetic
Leonard, 1984). Furthermore, the binding on GABAB receptor in catatonia, a psychomotor syndrome that can be seen in
frontal cortex, but not in other brain regions, has been found to mood disorders and responsive to lorazepam (Northoff et al.,
be decreased about 50% in this model. However, the binding 1999).
on GABAA receptor increased in frontal cortex and, transient- Welch et al. (1975) and Kowa et al. (1992) reported that GABA
ly, in the hippocampus of this rats (Lloyd and Pichat, 1986; levels in CSF and platelets were increased in patients suffering
Dennis et al., 1993). On the other hand, desipramine reversed of migraine and tensional headache as a possible compensa-
the behavior deficit in rats with olfactory bulbectomy, tory response to pain. We hypothesize that there were no
increasing the cortex GABAB receptor density. It has also differences between controls and patients with CM without
been showed that baclofen, progabide, and fengabide reverse psychiatry symptoms because there might be a response
the behavioral deficit in this model (Joly et al., 1987; Lloyd et promoting a GABA increase in these individuals. This response
al., 1987b; Drugan et al., 1989). mechanism is supposedly impaired in patients with CM and
A role of GABA in mood disorders was first postulated by depression, justifying why low GABA levels were observed only
Emrich et al. (1980), based on the clinical observation that in those depressed patients, and not in nondepressed patients,
valproate, a GABA agonist, which was effective in the where the compensatory GABA response to pain is normal
treatment of bipolar affective disorder. (Brambilla et al., 2003; Shian and Yathanm, 1998; Petty, 1994,
The GABA level on CSF GABA originates from brain and may 1995; Petty and Schlesser, 1981; Petty and Sherman, 1981, 1984;
reflect the GABAergic brain activity (Grove et al., 1982; Loscher, Petty et al., 1990; Lloyd et al., 1989; Tunnicliff and Malatynska,
1982). Lower CSF GABA levels have been found in unipolar 2003; Lloyd et al., 1987a; Emrich et al., 1980; Gold et al., 1980;
(Gold et al., 1980; Gener et al., 1984) and bipolar patients when Kasa et al., 1982; Post et al., 1980).
compared to control values (Berrettini et al., 1983). However, Current biochemical hypotheses of mood disorders impli-
other studies showed no abnormalities in GABA CSF levels in cate biogenic amine neurotransmitters such as serotonin and
unipolar disorder (Post et al., 1980) and, especially, in bipolar norepinephrine. This happens in either the pathophysiology
patients (Gener et al., 1984; Post et al., 1980; Berrettini et al., of depression and mania or in the mechanism of action of
1986). Discrepancies between positive and negative studies mood-altering treatments. However, most antidepressants
may be in part explained by methodological differences, such and mood stabilizers in clinical use affect a number of
as the aliquot of CSF examined and the subject characteristics neurotransmitter receptors, in addition to those related to
(i.e., age, gender, mood) (Post et al., 1980; Berrettini et al., 1986). norepinephrine and serotonin. We consider that other neuro-
There is some evidence to suggest that plasma levels transmitter systems, such as the GABA system, may be
reflect brain GABA activities (Petty, 1994). For example, GABA deranged in mood disorders alone, but also in mood disorders
levels in plasma have been reported to be almost identical to present in chronic migraine. Then, antidepressants and mood
levels in CSF, suggesting that there is no active gradient stabilizers, or eventually other medications with GABA
between these two compartments. Furthermore, after phar- activity, may be important in the management of important
macological manipulations GABA levels change in similar in the management of psychiatric comorbidity in chronic
proportion (Ferkany et al., 1978; Loscher and Frey, 1982). Some migraine. Future studies are still necessary for a better
studies have shown that depressed patients have lower understanding of the putative role of the GABAergic neuro-
plasma GABA levels, when compared with matched normal transmission in migraine headaches and their psychiatric
controls (Petty and Schlesser, 1981; Petty and Sherman, 1984; comorbidity disorders.
Petty et al., 1990). Moreover, Petty et al. (1995) reported that, in
patients with major depression, plasma GABA levels were
stable for 4-year follow-up and did not change with clinical 4. Experimental procedures
improvement. This suggests that low plasma may be a trait
marker for the depressive illness. In addition, mean levels of Fourteen patients (3 male, 11 female) were diagnosed
plasma GABA were reported to be significantly lower in both with chronic migraine according to Silberstein et al. and
manic and depressive phases of bipolar patients, when the International Headache Society (IHS-2004) criteria
compared to healthy individuals (Petty et al., 1993). (Silberstein et al., 1996; Headache Classification Subcommit-
Perry et al. (1977) studied activities of GAD in brain regions tee of the International Headache Society, 2004). Patients met
of patients with depression and they reported that GAD both IHS and Silberstein's criteria. Patients underwent a
activities were significantly decreased in frontal cortex, lumbar puncture in order to rule idiopathic intracranial
occipital cortex, and basal ganglia of depressed patients hypertension, which is present in 5–14% of chronic daily
when compared to controls values. GABAA receptor binding headache series (Mathew et al., 1996; Quattrone et al.,
sites have been found to be abnormally increased in frontal 2001). Six patients were included in the group of patients
cortex of depressed suicide victims (Cheetham et al., 1988), presenting chronic migraine and depression. The presence
suggesting lowered GABAergic activity in those patients. of depression was considered when the Beck Depression
200 BR A I N R ES E A RC H 1 0 9 0 ( 2 00 6 ) 1 9 7 –20 1
Inventory (BDI II) was higher than 16. A good correlation 4.3. Statistical analysis
between the BDI II score (cutoff level of 16) and the DSM IV
diagnostic criteria for major depression is achieved (Beck et The values in μmol/l were expressed as mean ± SD. One-way
al., 1961; American Psychiatric Association, 1994). The within-subjects ANOVA was carried out to compare GABA
remaining eight patients presented only chronic migraine. levels from CSF. A Student's t test was used to compare
Controlled CSF specimens were also obtained from 14 age- groups. Five percent for two-sided tests was chosen as a
and sex-matched subjects who underwent lumbar puncture minimum level of statistical significance.
for others diagnostic purposes. Their CSF and blood tests were
normal. When necessary, instrumental investigations includ-
REFERENCES
ing neuroimaging also excluded CNS diseases (multiple
sclerosis, vasculitis, and other autoimmune diseases affecting
the CNS) or systemic diseases (diabetes, renal or hepatic Alborch, E., Torregrosa, G., Terrasa, J.C., Estrada, C., 1984. GABA
dysfunction, inflammatory diseases). Neurodegenerative dis- receptors mediate cerebral vasodilation in the unanesthetized
eases, mood, and anxiety disorders were also excluded. goat. Brain Res. 321 (1), 103–110.
Three different groups were then analyzed: (1) CM with American Psychiatric Association, 1994. Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, 4th ed. APA Press, Washington,
depression, (2) CM without depression, and (3) controls.
DC.
The protocol was approved by the local Ethics Committee
Anwar, N., Mason, P.F.J., 1982. Two actions of
and all patients gave written consent to these study. The gamma-aminobutyric acid (GABA) on the responses of
subjects' consent was obtained according to the Declaration of isolated basilar artery from the rabbit. Br. Med. Pharmacol.
Helsinki. All patients were in pain at the time of lumbar 75, 177–181.
puncture. Barbelivien, A., Noel, C., MacKenzie, E.T., Dauphin, F., 1999.
Cerebrovascular evidence for a GABAergic modulation of the
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4.1. CSF analysis
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Beck, A.T., Ward, C.H., Mendelson, M., Mock, J., Erbaugh, J., 1961.
Sodium phosphate dibasic (Na2HPO4), methanol (HPLC grade), An inventory for measuring depression. Arch. Gen. Psychiatry
trichloroacetic, and sodium bicarbonate were acquired from 4, 561–571.
Merck. Sodium tetraborate, beta-mercaptoethanol (BME), Berrettini, W.H., Nurnberger Jr., J.I., Hare, T.A., Simmons-Alling,
phosphoric acid (85%, HPLC grade), o-phthaldialdehyde (OPA), S., Gershon, E.S., Post, R.M., 1983. Reduced plasma and
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aminobutyric acid (GABA) were purchase from Sigma-Aldrich.
Berrettini, W.H., Nurnberger Jr., J.I., Hare, T.A., Simmons-Alling, S.,
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Brambilla, P., Perez, J., Barale, F., Schettini, G., Soares, J.C., 2003.
The Waters chromatography system consisted of the Model GABAergic dysfunction min mood disorders. Mol. Psychiatry
600 E multisolvent pump, a 717 plus auto-sampler and 2475 8, 721–737.
Cavalheiro, E.A., Fernandes, M.J., Turski, L., Naffah-Mazzacoratti,
multifluorescence detector (excitation 330 nm, emission
M.G., 1994. Spontaneous recurrent seizures in rats: amino acid
450 nm). The CSF samples were deproteinized with 10%
and monoamine determination in the hippocampus. Epilepsia
trichloroacetic acid (1:0.2 v/v). The resulting mixture was 35 (1), 1–11.
kept at 0 °C for 15 min and then centrifuged at 3000 × g for Cheetham, S.C., Crompton, M.R., Katona, C.L.E., Horton, R.W.,
10 min at 4 °C. Supernatant (100 μl) was added to 400 μl of 0.2 M 1988. Brain 5-HT2 receptor binding sites in depressed suicide
sodium bicarbonate. Amino acid determination was per- victims. Brain Res. 443, 272–280.
formed using a precolumn derivatization procedure. The Dennis, T., Beauchemin, V., Lavoie, N., 1993. Differential effects of
olfactory bulbectomy on GABAA and GABAB receptors in the
reagent OPA/BME was prepared 24 h prior to use and the
rat brain. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 77–82.
derivatization procedure performed by the 717 auto-sampler, Drugan, R.C., Morrow, A.L., Weizman, R., Deutsch, S.I., Crawlay,
just before injection. OPA (150 μl) was transferred to the J.N., et al., 1989. Stress-induced behavioral depression in the
sample vial. After mixing, 20 μl was injected onto a reversed rat is associated with a decrease in GABA receptor-mediated
phase Nova-Pak C18 (3.9 × 150 mm, 4 mm) column (Waters) chloride ion flux and brain benzodiazepine receptor
equilibrated at 25 °C with mobile phase A (0.05 M sodium occupancy. Brain Res. 487, 45–51.
Emrich, H.M., von Zerssen, D., Kissling, W., Moller, H.J., Windorfer,
phosphate buffer pH 5.5/15% methanol) at a flow rate of
A., 1980. Effect of sodium valproate on mania. The
1 ml/min. The mobile phase B consisted of sodium phosphate
GABA-hypothesis of affective disorders. Arch. Psychiatr.
pH 5.5/80% methanol. The GABA was eluted after the Nervenkr. 229, 1–16.
establishment of a linear gradient as previously described by Fergus, A., Lee, K.S., 1997. GABAergic regulation of cerebral
Cavalheiro et al. (1994). The elution program consisted of microvascular tone in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 17 (9),
20 min of elution with only the mobile phase A and a gradual 992–1003.
change to mobile phase B during a period of 40 min, followed Ferkany, J.W., Smith, L.A., Seifert, W.E., Caprioli, R.M., Enna, S.J.,
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by 20 min with pure mobile phase B. After this, the column
blood. Life Sci. 22, 2121–2128.
was re-equilibrated with the mobile phase A during 10 min
Gener, R.H., Fairbanks, L., Anderson, G.M., Young, J.G., Scheiner,
before the next injection. Standard solutions containing M., Linnoila, M., et al., 1984. CSF neurochemistry in depressed,
glutamate were employed to establish calibration curves manic, and schizophrenic patients compared with that of
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50
4. CONCLUSÕES
Este trabalho mostra que a prevalência da hipertensão intracraniana
idiopática sem papiledema em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento
profilático prévio foi semelhante aos dados encontrados na literatura em
populações com CCD refratárias ao tratamento medicamentoso por meses, até
anos, sugerindo, assim, que, em indivíduos com enxaqueca crônica, a punção
lombar deve fazer parte da investigação inicial em mulheres obesas com IMC
maior que 30 Kg/m2, mesmo sem nenhum uso de tratamento medicamentoso
profilático. Segundo nossos dados e os da literatura revista, ainda é
recomendável para esses pacientes, realizarem estudo de imagem da circulação
venosa cerebral para a exclusão de estreitamentos patológicos ou tromboses
venosas.
Naqueles pacientes que não apresentaram alterações na pressão
intracraniana, o estudo dos níveis liquóricos do glutamato - principal aminoácido
excitatório do SNC - apresentaram-se mais elevados em relação aos controles,
em concordância com dados da literatura, como demonstrado previamente por
Peres et al.(158) Não obstante, um dado relevante e até então não relatado
mostrou que pacientes com abuso oral de triptanos apresentaram níveis menores
de glutamato no LCR quando comparados a pacientes que abusavam de outras
medicações analgésicas e aqueles que não abusavam de nenhum tipo de
medicação, indício de que o uso precoce de triptanos possa retardar ou mesmo
impedir o desencadeamento do processo de sensibilização central a que os
pacientes com enxaqueca crônica são submetidos na cronificação de suas
cefaléias.
51
Por outro lado, o principal neurotransmissor inibitório do SNC, o ácido
gama-aminobutírico, mostrou-se significativamente diminuído em pacientes com
enxaqueca crônica e depressão, dados estes também de acordo com a literatura
em âmbito clínico e experimental, comprovando-se, mais uma vez, que o estudo
do líquido cefalorraquidiano em paciente com enxaqueca crônica poderá trazer
perspectivas futuras para o entendimento da fisiopatogênese e para o
desenvolvimento de novas terapias medicamentosas da enxaqueca e de suas
comorbidades.
52
5.ANEXOS
Anexo 1. Critérios diagnósticos para cefaléia crônica diária, enxaqueca

transformada propostos por Siberstein, 1994.(2)
A. Cefaléia por mais de um mês com freqüência diária ou quase diária (>15 dias/mês)
B. Duração média de 4 horas/dia (sem tratamento)
C. Ao menos uma das seguintes:
1. História de enxaqueca episódica prévia preenchendo os critérios da IHS 1.1 a
1.6.
2. História de aumento da freqüência com diminuição da intensidade das
manifestações enxaquecosas por no mínimo 3 meses.
3. Cefaléia que atualmente preenche os critérios da IHS para enxaqueca 1.1 a
1.6.
D. Ao menos um dos seguintes:
1. Não há sinal de que seja uma cefaléia sintomática listada no grupo 5-11.
2. Há sinais de que seja uma cefaléia sintomática, porém é descartada com
investigação apropriada.
3. Há uma condição subjacente, mas as crises não têm relação temporal com tal
condição.
IHS - International Headache Society
Critérios diagnósticos propostos por Silberstein, 1994, para enxaqueca

transformada com uso abusivo de analgésicos.(2)
A. Preenche os critérios para enxaqueca transformada

B. Ao menos uma das seguintes por pelo menos 1 mês:
1. Uso de analgésicos comuns (>1000 mg AAS/acetaminofeno) >5 dias/semana.
2. Combinação de analgésicos (cafeína, barbitúricos) (> 3 comprimidos/dia), >3
dias/semana.
3. Narcóticos (>1 comprimido/dia) >2 dias/semana.
4. Ergotaminas (1 mg) >2 dias/semana.
53
Anexo 2. Critérios diagnósticos para enxaqueca crônica, Classificação

Internacional das Cefaléias – IHS, 2a edição, 2004. (ICHD II) (1)
1.5.1 Cefaléia enxaqueca ocorrendo em 15 ou mais dias por mês por mais de três meses,
na ausência do uso excessivo de medicação.
A. Cefaléia preenchendo os critérios C e D para a enxaqueca sem aura em ≥ 15 dias por
mês por > 3 meses.
B. Não atribuída a outro transtorno
C. A cefaléia preenche ao menos duas das seguintes características:
1. localização unilateral
2. caráter pulsátil
3. intensidade moderada a forte
4. exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras
D. Ao menos um dos seguintes:
1. náuseas e/ou vômitos
2. fotofobia e fonofobia
8.2 Critérios diagnósticos pela ICHD II, para cefaléia crônica por uso abusivo de
medicações.(1)
A. Preenche os critérios para cefaléia crônica
B. Ao menos um dos seguintes:
5. Ingestão de analgésicos comuns em ≥ 15 dias por mês por > 3 meses
6. Ingestão de combinação de medicamentos em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses
7. Ingestão de opióides em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses
8. Ingestão de ergotamina em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses
9. Ingestão de triptanos em ≥ 10 dias por mês por > 3 meses
C. A cefaléia apareceu ou piorou acentuadamente durante o uso excessivo de
analgésicos
D. A cefaléia desaparece ou reassume o seu padrão prévio dentro de dois meses após a
interrupção dos analgésicos.
54
Anexo 3. Critérios diagnósticos para enxaqueca crônica revisados pelo Comitê de

Classificação de Cefaléias da IHS (2006)(20)
Apêndice 1.5.1 Enxaqueca Crônica.

A. cefaléia (tipo tensional e/ou enxaqueca) durante período ≥ 15 dias por mês por pelo
menos três meses;*
B. ocorrendo em paciente que tenha apresentado pelo menos cinco crises de cefaléia
que preencham os critérios para 1.1 Enxaqueca sem aura;
C. durante período ≥ 8 dias por mês por pelo menos 3 meses a cefaléia preenche C1
e/ou C2 abaixo, isto é, preenche critérios para a dor e sintomas associados de
enxaqueca sem aura;
1. tem pelo menos dois itens de “a-d”:
a. localização unilateral;
b. caráter pulsátil;
c. intensidade moderada ou forte;
d. exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas
rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada);
2. tratada e aliviada por triptano(s) ou ergóticos antes do desenvolvimento de
características listadas em C1;
3. sem abuso de medicação† e não atribuída à outra causa.‡
* Caracterização de episódios recorrentes freqüentes de enxaqueca geralmente

requerer um diário de cefaléia para registrar informações sobre a dor e sintomas
associados, dia após dia, por pelo menos um mês. Exemplos de diários estão disponíveis
em http://www.i-h-s.org.
† Abuso de medicação como definido por 8.2 Cefaléia por uso excessivo de
medicação (anexo X).
‡ História e exames físico e neurológico não sugerem qualquer das desordens
listadas nos grupos 5-12 da CIC, ou história e/ou exames físico e/ou neurológico sugerem
tais desordens, mas estas são descartadas por investigação apropriada, ou tais
desordens estão presentes, mas a cefaléia não se desenvolve em íntima relação
temporal com a desordem.
55
Anexo 3. Critérios diagnósticos revisados para cefaléia por uso excessivo de

medicação pelo Comitê de Classificação de Cefaléias da IHS (2006)(20)
Apêndice 8.2 Cefaléia por uso excessivo de medicação.

A. cefaléia presente por período ≥ 15 dias por mês;
B. uso excessivo regular por período ≥ 3 meses de uma ou mais medicação para
tratamento agudo/sintomático como definido nas subformas de 8.2:
1. ergotamina, triptanos, opióides ou combinações de medicações analgésicas por
período ≥ 10 dias por mês, de forma regular por período > 3 meses;
2. analgésicos simples ou qualquer combinação de ergotamina, triptanos, opióides por
período ≥ 15 dias por mês, de forma regular por período > 3 meses, sem uso excessivo
de qualquer classe simples de forma isolada;
C. cefaléia se desenvolveu ou piorou nitidamente durante o uso excessivo da medicação.
56
Anexo 4. Critérios diagnósticos da cefaléia atribuída a hipertensão intracraniana

idiopática (HII). Classificação Internacional das Cefaléias – IHS, 2a edição, 2004.
(ICHD II) (1)
A. Cefaléia progressiva com pelo menos uma das seguintes características e

preenchendo os critérios C e D:
1. ocorrência diária
2. dor difusa e/ou constante (não pulsátil)
3. agravada pela tosse ou esforço
B. Hipertensão intracraniana preenchendo os seguintes critérios:
1.paciente alerta com exame neurológico normal ou demonstrando qualquer uma
das seguintes anormalidades:
a. papiledema
b. aumento da mancha cega
c. defeito do campo visual (progressivo se não tratado)
d. paralisia do VI nervo craniano
2. pressão liquórica aumentada (> 200 mm H2O em não obesos e > 250 mm H2O em
obesos, medida por punção lombar em decúbito ou por monitoramento da pressão
epidural ou intraventricular)
3. bioquímica liquórica normal (a redução dos níveis de proteínas é aceitável) e
celularidade normal
4. doenças cranianas (incluindo trombose venosa) excluídas através de investigação
apropriada
5. nenhuma causa metabólica, tóxica ou hormonal de hipertensão intracraniana
C. A cefaléia aparece em estreita relação temporal com o aumento da pressão
intracraniana
D. A cefaléia melhora após retirada de líquor, suficiente para reduzir a pressão para 120
a 170 mm H2O e desaparece dentro de 72 horas da normalização persistente da
pressão intracraniana
Comentários:
HII ocorre mais freqüente em mulheres jovens e obesas.
Embora a maioria dos pacientes com HII tenha edema de papila, HII sem papiledema pode
ser observada. Outros sintomas ou sinais de HII incluem ruídos intracranianos, zumbidos,
escurecimento visual transitório e diplopia.
57
Anexo 5. Termo de consentimento livre e esclarecido utilizado no estudo.
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO AO PACIENTE
FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRONICA DIÁRIA - ESTUDO DO LÍQUIDO

CEFALORRAQUIDIANO
Você está sendo convidado para participar de um estudo sobre as causas da sua
dor de cabeça, a cefaléia crônica diária. Apesar de ser uma condição muito comum,
presente em 5% da população geral, a cefaléia crônica diária é pouco estudada e por
isso pouco se conhece sobre suas causas.
Este estudo visa contribuir para o conhecimento médico e para o futuro do

tratamento dos pacientes com cefaléia crônica diária.
Cerca de 10% dos pacientes com dor de cabeça diária, a cefaléia crônica diária,
apresentam um aumento da pressão de dentro do cérebro, e por isso é necessário
fazer o exame do líquor, para esta pressão ser medida e esta condição ser
diagnosticada. O líquor é um exame simples, é uma punção como outra qualquer, mas
cujo objetivo é medir e retirar um líquido que envolve o cérebro e a medula: o líquido
cefalorraquidiano. Esta punção pode ser feita na região lombar ou cervical, e o exame
é praticamente indolor. O cérebro e a medula não são afetados, e os riscos do
procedimento são baixos e incluem dor de cabeça após a punção, dor no local da
punção e infecção do seu trajeto. Existe a alternativa de não ser feito o exame do
líquido cefalorraquidiano, porém isto acarretará na não realização do diagnóstico do
aumento da pressão de dentro do cérebro se ele estiver presente, além de outras
doenças inflamatórias do sistema nervoso que podem inicialmente ser diagnosticadas.
Neste estudo serão dosadas substâncias químicas cerebrais no líquor

(neurotransmissores, peptídeos) e serão comparadas com as informações clínicas que
seu médico analisou ao examinar e conversar com você. Pedimos o seu
consentimento para usar o material coletado tanto da sua consulta quanto do exame
do líquor para realizar esta pesquisa. Os benefícios desta pesquisa são diretos a você,
porque o diagnóstico da sua dor de cabeça pode ser feito com mais precisão e
também os dados da pesquisa ajudarão a medicina a entender melhor porque as
pessoas têm dor de cabeça diária e talvez orientar novos tratamentos futuros.
Não haverá despesas decorrentes da sua participação na pesquisa portanto não

haverá qualquer ressarcimento ou indenização.
58
Você tem total liberdade de sair do estudo a qualquer momento, sem prejuízo do
seu atendimento no hospital, e as informações pessoais serão mantidas em absoluto
sigilo e serão utilizados apenas para esta pesquisa.
Para quaisquer dúvidas entrar em contato com Dr. Mario Peres pelo fone 3747-
3309.
São Paulo, de de 200_.
__________________________ _____________________
assinatura do paciente assinatura do médico
__________________________ _____________________
Nome do paciente nome do médico

59
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Faulhaber MH. Cerebrospinal fluid glutamate levels in chronic migraine.
Cephalalgia. 2004 Sep;24(9):735-9.
Abstract
Introduction: Chronic daily headaches consist of a group of headaches, among
them chronic migraine, that is comorbid with depression, overuse of medication,
obesity and recently, cases of idiopathic intracranial hypertension without
papilloedema. Objectives: To establish idiopathic intracranial hypertension without
papilloedema prevalence and glutamate and gamma-aminobutyric acid levels in
cerebrospinal fluid from patients with chronic migraine compared to other groups of
patients. Methods: We studied patients with chronic migraine, who underwent
lumbar puncture to rule out idiopathic intracranial hypertension without
papilloedema. Amino acids glutamate and gamma-aminobutyric acid levels were
measured by high performance liquid chromatography in cerebrospinal fluid.
Results: Six patients, among sixty, had CSF open pressure higher than 200 mm
H20 without papilloedema on fundoscopy. Patients who overused triptans had
glutamate levels lower than those with abuse of other analgesic types and non-
overusers. The gamma-aminobutyric acid levels in cerebrospinal fluid were lower
in depressed patients when compared to patients without depression and controls.
Conclusions: The study of the cerebrospinal fluid was important in patients with
chronic migraine for the exclusion of idiopathic intracranial hypertension without
papilloedema, opening perspectives for the understanding of the physiopathology
and development of new drug therapies for migraine and its comorbidities.
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Fisiopatologia Da Cefaleia Crônica Diária

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Domingos Sávio de Souza Vieira

CRÔNICA DIÁRIA: estudo do

Tese apresentada à Universidade

CRÔNICA DIÁRIA: estudo do

Tese apresentada à Universidade

Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando

Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de

Título em inglês: Pathophysiology of chronic daily headache: cerebrospinal

1. Cefaléia crônica diária. 2. Hipertensão intracraniana idiopática 3. Líquido

ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

Profa. Dra. Débora Amado Scerni

Coordenador do Curso de Pós-graduação:

Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti

FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA: estudo do

Prof. Dra. Débora Amado Scerni

Profa. Dra. Thaís Soares Cianciarullo Minett

Prof. Dr. Jayme Antunes Maciel Júnior

Aprovada em: ____ / ____ / _______

Dedico esta tese a meus pais

Dedico esta tese a Alessandra pelo

- Ao Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres, exemplo de neurologista e de

- A Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti, que em um primeiro

- Ao Dr. Carlos Augusto Senne Soares, por me iniciar ao estudo do líquido

- Ao amigo Dr. Marcelo Mashura Rodrigues, que dividiu comigo o atendimento

- A Regina Kaneko, que com sua dedicação, facilitou sobremaneira o trabalho do

- A Martha Jardim Diniz, pelo auxílio e colaboração no processamento e

- Aos demais profissionais do IEP-HIAE (Centro de Pesquisa Clínica e Laboratório

- Aos meus irmãos Graça, Conceição, Pedro, Glória, Marcelo, Auxiliadora,

- Ao pacientes com os quais muito aprendi, esperando beneficiá-los com o

pressure (OP) in chronic migraine…………..…………………………….22

Figura 1. CSF glutamate levels (µmol/L) in chronic migraine patients overusing

triptans, analgesics, nonoverusers and controls…………………………37

without depression and controls…………………………………………...46

Tabela 1. Patient number, gender, age, cerebrospinal fluid (CSF) opening

pressure, body mass index (BMI), years of headache, frequency and

presence of papilledema in cases with idiopathic intracranial

Tabela 2. Clinical features, treatment responses in patients diagnosed with

idiopathic intracranial hypertension........................................................22

Tabela 1. Patients’ Profile of Triptans Overuse in Group 3…………………………36

CGRP do inglês “Calcitonin Gene-Related Peptide”, Peptídeo

CPDI Cefaléia Persistente e Diária desde o Início

CTTC Cefaléia do Tipo Tensional Crônica

DCA Depressão Cortical Alastrante

EBST Estenose Bilateral dos Seios Transversos

GABA do inglês “Gamma-Aminobutyric Acid”, Ácido Gama-

HII Hipertensão Intracraniana Idiopática

HIISP Hipertensão Intracraniana Idiopática Sem Papiledema

IHS do inglês “International Headache Society”, Sociedade

IMC Índice de Massa Corpórea

LCR Líquido Cefalorraquidiano

por Emissão de Posítrons

PIC Pressão Intracraniana

RMf Ressonância Magnética Funcional

SCP Substância Cinzenta Periaquedutal

SUNCT do inglês “Short-lasting unilateral neuralgiform

headache attacks with conjunctival injection and

tearing” Cefaléia de curta duração, unilateral,

neuralgiforme com hiperemia conjuntival e

Introdução: A cefaléia crônica diária é constituída por um grupo de cefaléias,

dentre elas a enxaqueca crônica, comórbida com patologias como a depressão, o

abuso de medicamentos, a obesidade e, mais recentemente, associada a casos

de hipertensão intracraniana idiopática sem edema de papila. Objetivos:

Aprovada em: / / ___