UNIVERSIDADE TCNICA DE LISBOA

Faculdade de Medicina Veterinria

NEOPLASIAS MAMRIAS EM CADELAS E GATAS DOCUMENTO DEFINITIVO

RITA MAFALDA MARQUES DE OLIVEIRA PINTO

CONSTITUIO DO JRI: Doutora Maria Isabel Neto da Cunha Fonseca Doutor Virglio da Silva Almeida Doutor Jos Jorge Manuel de Jesus Correia Dra. Ana Paula da Conceio Abreu Amaral

ORIENTADOR Dra. Ana Paula Abreu CO-ORIENTADOR Doutor Virglio da Silva Almeida

2009 LISBOA

UNIVERSIDADE TCNICA DE LISBOA

Faculdade de Medicina Veterinria

NEOPLASIAS MAMRIAS EM CADELAS E GATAS DOCUMENTO DEFINITIVO

RITA MAFALDA MARQUES DE OLIVEIRA PINTO

DISSERTAO DE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA VETERINRIA

CONSTITUIO DO JRI: Doutora Maria Isabel Neto da Cunha Fonseca Doutor Virglio da Silva Almeida Doutor Jos Jorge Manuel de Jesus Correia Dra. Ana Paula da Conceio Abreu Amaral

ORIENTADOR Dra. Ana Paula Abreu CO-ORIENTADOR Doutor Virglio da Silva Almeida

2009 LISBOA

Ao Cocas, O companheiro e grande motivador do meu interesse e admirao pelo paciente oncolgico

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AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar quero agradecer aos meus pais, Maria Jlia Pinto e Lus Pinto, aos meus avs, Maria da Glria Pinto e Eugnio Pinto e minha irm, Ana Jlia Pinto, pela fora, apoio e orientao, dispendidos ao longo dos seis anos do curso de Medicina Veterinria e, principalmente, neste ltimo ano de estgio. Agradeo, particularmente, a pacincia e amizade demonstrada durante a realizao desta dissertao. Um obrigado muito especial minha irm por me ter apoiado incondicionalmente todos os dias e por me ter orientado e auxiliado neste trabalho. Agradeo ao meu co-orientador de estgio, o Professor Doutor Virglio Almeida, pelo tempo dispendido, ensinamentos e orientao, permitindo a elaborao deste trabalho de um modo mais correcto e cientfico, no esquecendo a amizade e apoio conferido ao longo de todo o processo. Agradeo Dra. Ana Paula Abreu por ter disponibilizado as instalaes do Hospital Veterinrio de Almada para a realizao do meu estgio curricular e por todos os ensinamentos que me conferiu ao longo do mesmo. Um obrigado especial a todo o corpo clnico, auxiliares e recepcionistas do Hospital Veterinrio de Almada, pela amizade e conhecimentos transmitidos ao longo do estgio curricular. Agradeo ao Dr. Vtor Alves pelo apoio, disponibilidade e conhecimentos conferidos ao longo dos ltimos doze anos. Agradeo aos meus amigos, Ana Santos, Bruno Nunes, Ins Gomes e Sofia Domingues, pela amizade e apoio demonstrados durante todos estes anos e pela ajuda na realizao deste trabalho. Agradeo ao Dr. Todd O. Johnson pelas informaes prestadas sobre carcinomas inflamatrios mamrios. No podia deixar de agradecer tambm Lua e ao Zorba, por tornarem os meus dias mais felizes.

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RESUMO E PALAVRAS-CHAVE
NEOPLASIAS MAMRIAS EM CADELAS E GATAS O estudo das neoplasias mamrias tem um elevado interesse clnico e cientfico pois alm de constiturem uma das neoplasias mais frequentes nas cadelas e nas gatas, muitos dos resultados obtidos so extrapolveis para a espcie humana. A presente dissertao teve como objectivo caracterizar uma amostra de cadelas e gatas com neoplasias mamrias, apresentadas consulta no ano de 2008, no Hospital Veterinrio de Almada. De seguida procedeu-se anlise estatstica da amostra populacional, de modo a descrever os animais afectados e a relacionar as caractersticas morfolgicas e histopatolgicas recolhidas com a informao presente nas referncias bibliogrficas pesquisadas. A caracterizao foi feita com base na espcie, raa, idade, apresentao clnica, factores ambientais, classificao histolgica, metastizao regional e distncia e na sobrevivncia aps mastectomia. Na amostra investigada foram identificadas 19 neoplasias mamrias: 13 em cadelas; 6 em gatas. Este estudo identificou os tumores mamrios como as neoplasias mais comuns (50%) em ambas as espcies e calculou uma prevalncia de 4 tumores mamrios em cada 100 fmeas em risco, quer em cadelas quer em gatas da amostra populacional estudada. O incentivo castrao precoce das fmeas e sensibilizao dos proprietrios para os riscos envolvidos e para as possibilidades teraputicas desta patologia so fundamentais e urgentes.

PALAVRAS-CHAVE: NEOPLASIAS MAMRIAS EM CADELAS; NEOPLASIAS MAMRIAS EM GATAS; APRESENTAO CLNICA; CLASSIFICAO HISTOLGICA; MASTECTOMIA; OVARIOHISTERECTOMIA PRECOCE.

ABSTRACT AND KEYWORDS

MAMMARY NEOPLASIAS IN BITCHES AND QUEENS

The study of mammary gland neoplasias has a high clinical and scientific interest, since it represents one of the most common neoplasias in bitches and queens. Moreover many results can be extrapolated to the human species. The aim of this dissertation was to characterize a sample of bitches and queens with mammary tumours, presented to consultation in 2008 at the Hospital Veterinrio de Almada. A statistic analysis was done to describe the affected animals and to compare the tumours morphological and histological characteristics with published information The characterization of the sample was made for species, breed, age, clinical presentation, environmental factors, histological classification, regional and distant metastasis and post mastectomy survival. Nineteen mammary gland neoplasias were identified: 13 in bitches; 6 in queens. This study found that the mammary gland tumours were the most common neoplasias (50%) in both species. A similar annual prevalence of 4 per 100 females in risk, either for bitches or for queens was estimated on the studied sample. The incentive for early neutering the females and owners education about the risks involved and the treatment potential are essential and a pressing need.

KEYWORDS: MAMMARY NEOPLASIAS IN BITCHES; MAMMARY NEOPLASIAS IN QUEENS; CLINICAL PRESENTATION; HISTOLOGICAL CLASSIFICATION; MASTECTOMY; EARLY OVARYHISTERECTOMY.

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NDICE
1. REVISO BIBLIOGRFICA ......................................................................... 1
1.1 Introduo..........................................................................................................1 1.2 Etiologia .............................................................................................................3 1.2.1 Factores Endcrinos ...................................................................................3 1.2.2 Factores Genticos .....................................................................................7 1.2.3 Outros Factores...........................................................................................9 1.3 Apresentao Clnica.......................................................................................11 1.4 Diagnstico ......................................................................................................15 1.6 Tratamento ......................................................................................................26 1.6.1 Cirurgia......................................................................................................26 1.6.2 Quimioterapia............................................................................................31 1.6.3 Radioterapia..............................................................................................33 1.6.4 Imunoterapia .............................................................................................33 1.6.5 Hormonoterapia.........................................................................................34 1.6.5 Terapias adjuvantes ..................................................................................35 1.7 Prognstico......................................................................................................37 1.8 Estudos em curso ............................................................................................44 2.1 Objectivos ........................................................................................................46 2.2 Material e mtodos ..........................................................................................46 2.3 Resultados.......................................................................................................50 2.4 Discusso de Resultados ................................................................................62 2.5 Concluses ......................................................................................................71

2. ESTUDO-DE-CASO .................................................................................... 46

3. BIBLIOGRAFIA........................................................................................... 74 4. ANEXOS...................................................................................................... 79
Anexo 1 - Diferenciao microscpica de leses malignas e benignas da glndula mamria.................................................................................................................79 Anexo 2 Caracterizao dos candeos e feldeos presentes na base de dados do Hospital Veterinrio de Almada que se apresentaram consulta em 2008 ..........80 Anexo 4 - Valores de referncia para as anlises sanguneas felinas...................84 Anexo 5 Caracterizao da amostra de cadelas e gatas com neoplasias mamrias no Hospital Veterinrio de Almada........................................................85

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NDICE DE DIAGRAMAS
Diagrama 1 Classificao Histolgica de Tumores Mamrios do Co definida pela OMS. 21 Diagrama 2 Classificao Histolgica de Tumores Mamrios do Gato, definida pela OMS ..................................................................................................................................... 22 Diagrama 3 Pesquisa realizada no software Wquercus .................................................. 47 Diagrama 4 Apresentao clnica e recidivas das cadelas e gatas com neoplasias mamrias ..................................................................................................................... 53

NDICE DE FIGURAS
Figura 1 Metstases pulmonares de carcinoma mamrio ................................................... 2 Figura 2 Unidade terminal ducto-lobular de um alvolo mamrio........................................ 6 Figura 3 Classificao das glndulas mamrias caninas .................................................. 11 Figura 4 Neoplasia mamria de aspecto tipicamente maligno .......................................... 12 Figura 5 Classificao das glndulas mamrias felinas .................................................... 13 Figura 6 Candeo com carcinoma inflamatrio da glndula mamria ................................ 14 Figura 7 Metstases pulmonares de carcinoma mamrio ................................................. 16 Figura 8 Observao citolgica de um carcinoma mamrio canino................................... 17 Figura 9 Remoo em bloco de ndulos mamrios e fscias adjacentes ......................... 26 Figura 10 Sistema de drenagem linftica das glndulas mamrias caninas...................... 28 Figura 11 Diferenas anatmicas entre a mastectomia regional e a mastectomia unilateral ..................................................................................................................................... 29 Figura 12 Padro pulmonar misto numa cadela com condrossarcoma mamrio .............. 60

NDICE DE GRFICOS
Grfico 1 Distribuio dos tumores em cadelas ................................................................ 50 Grfico 2 Distribuio dos tumores em gatas.................................................................... 51 Grfico 3 Nmero de neoplasias mamrias diagnosticadas em funo do seu tipo nas espcies felina e canina ............................................................................................... 58 Grfico 4 Distribuio da populao canina e da populao felina face ao tipo histolgico de tumor mamrio identificado ..................................................................................... 59

NDICE DE TABELAS
Tabela 1 - Sistema de Classificao TNM para neoplasias mamrias de animais domsticos ..................................................................................................................................... 24 Tabela 2 Sistema de Estadiamento de neoplasias mamrias de animais domsticos ...... 25 Tabela 3 Estudos de factores de prognstico para as neoplasias mamrias de candeos 37 Tabela 4 Sistema de classificao do grau histolgico de malignidade da neoplasias mamrias ..................................................................................................................... 39 Tabela 5 Distribuio dos tipos de tumores nas espcies canina e felina ......................... 50 Tabela 6 - Caracterizao etria das cadelas e gatas com tumores mamrios.................... 52 Tabela 7 Patologia concomitante aos casos de tumores mamrios diagnosticados em 2008............................................................................................................................. 56 Tabela 8 Nmero de tipos de tumores mamrios diagnosticados por animal nos candeos e nos feldeos............................................................................................................... 57

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LISTA DE SIGLAS
A1 Primeira glndula mamria abdominal A2 Segunda glndula mamria abdominal ADN cido Desoxirribonucleico AgNORs Regies Organizadoras Nucleolares Argiroflicas AINEs Anti-inflamatrios no esterides ALT Alanina aminotransferase BCG Bacilo Calmette-Gurin BCL-2 B-cell lymphoma/leukemia gene 2 BCL-XI B-cell lymphoma extra large Bid Dose dupla diria BRCA1 Breast Cancer type 1 BRCA2 Breast Cancer type 2 Cl- - Cloro cm centmetro COX -2 Cicloxigenase 2 FeLV Vrus da Leucemia felina GH Hormona do Crescimento HER2 Human Epidermal growth factor Receptor - type 2 I1 Primeira glndula mamria inguinal IC Intervalo de Confiana IGF-I Factor de Crescimento semelhante Insulina IGF-II Factor de Crescimento semelhante Insulina IM Intramuscular IV Intravenoso K+ - Potssio Kg - Kilograma m2 metro quadrado MDP Muramil dipptido mg - miligrama MMP Metaloproteinases MTP-PE - Muramil tripptido fosfatidiletanolamina Na+ - Sdio OMS Organizao Mundial de Sade OVH Ovariohisterectomia PAAF Puno aspirativa com agulha fina PCNA Antignio Nuclear de Proliferao Celular PMS Perodos mdios de sobrevivncia PO per os RLX-2 Relaxina 2 RR Risco Relativo Sid Dose nica diria T1 Primeira glndula mamria torcica T2 Segunda glndula mamria torcica TNM Tumor-Node-Metastasis TR Taxas de Recorrncia (TR) UTDL Unidades terminais ducto-lobulares VEGF - Factor de Crescimento do endotlio vascular VSSO Veterinary Society of Surgical Oncology

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1. REVISO BIBLIOGRFICA
1.1 Introduo
CANDEOS Os tumores mamrios so as neoplasias mais comuns das cadelas, constituindo cerca de 50% do total de neoplasias desta espcie e afectando apenas um macho por cada noventa e nove fmeas (Guim, Gamba, Mendes, Fernandes, & Bonel-Raposo, 2007; Lana, Rutteman, & Withrow, 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Um estudo levado a cabo no Reino Unido (Dobson, Samuel, Milstein, Rogers, & Wood, 2002), sob uma amostra de 130.684 candeos, reportou uma incidncia anual de 205 casos por cada 100.000 animais. Mais recentemente, na Sucia, foi estudada uma amostra de 80.000 cadelas, tendo-se calculado uma incidncia anual de 111 casos de tumores mamrios por cada 10.000 animais (Egenvall et al., 2005). Estas variaes na incidncia de neoplasias mamrias parecem resultar, no s da esperana mdia de vida da populao canina na regio estudada, mas tambm, e principalmente, da prtica da ovariohisterectomia (OVH) nas cadelas jovens e da frequncia de utilizao de contraceptivos para controlar o ciclo strico (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Segundo Lana et al. (2007) este um procedimento comum nos Estados Unidos da Amrica, mas ainda por generalizar em alguns pases europeus. Rutteman e Kirpensteijn (2003) referem dois estudos em que a incidncia de tumores mamrios em cadelas inteiras (no ovariohisterectomizadas) se encontra entre os 2,5% e os 25%. Salvaguardando a grande diversidade de estudos existentes, calcula-se que a percentagem de neoplasias mamrias malignas represente 30% a 60% de todos os tumores deste tipo (Misdrop, 2002; Misdrop, Else, Hellmn, & Lipscomb, 1999). A quantificao da incidncia de tumores malignos condicionada pelo facto de os animais com ndulos mamrios indolentes e de pequenas dimenses (tipicamente benignos) serem poucas vezes levados consulta por essa razo e/ou raramente sujeitos a extirpao cirrgica, aumentando, desse modo, a proporo de neoplasias malignas que chegam aos laboratrios histopatolgicos (Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Tal como na generalidade das neoplasias, a probabilidade de desenvolvimento de tumores mamrios aumenta com a idade do animal, situando-se a idade mdia de manifestao tumoral, nas cadelas, entre os 10 e os 11 anos (Lana et al., 2007). Egenvall et al. (2005) verificaram uma incidncia de 1% aos seis anos de idade, 6% aos oito anos de idade e 13% aos 10 anos de idade. A metastizao neoplsica classifica-se como: (1) regional (nos linfonodos regionais) ou (2) distncia (ocorrendo por via linftica ou sangunea). A metastizao distncia tem tendncia a ocorrer primeiramente a nvel pulmonar (principalmente nos tumores nas

glndulas mamrias mais caudais), podendo depois surgir ao nvel dos linfonodos prescapulares, esternais ou inguinais profundos e/ou a nvel heptico, renal e, menos frequentemente, sseo, cardaco ou na pele (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003; VSSO, 2008a). A Figura 1 mostra o aspecto macroscpico de um pulmo com metstases de carcinoma mamrio canino. Figura 1 Metstases pulmonares de carcinoma mamrio

Fonte: http://www.vet.uga.edu/vpp/clerk/mccarthy/index.php

FELDEOS Os tumores mamrios so a terceira neoplasia mais comum nos feldeos (10% a 12%), logo a seguir aos tumores hematopoiticos e da pele, constituindo cerca de 17% das neoplasias das gatas (Fan, 2007; Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os machos tambm so afectados mas em muito menor escala, compreendendo 1% a 5% do total dos tumores (Lana et al., 2007). A incidncia desta patologia nas gatas, tal como referido j para as cadelas, difcil de determinar. Misdrop (2002) refere a existncia de uma incidncia anual de 25,4 casos por cada 100.000 gatas inteiras. Apesar da incidncia deste tipo de tumor na espcie felina ser inferior a metade da incidncia na espcie canina, a percentagem de neoplasias malignas muito superior, estimando-se que cerca de 85% a 93% dos tumores mamrios das gatas apresentem comportamento maligno (Lana et al., 2007) Por esta razo a metastizao linftica comum, tendo-se observado que mais de 80% das gatas com neoplasias mamrias malignas apresentam metstases em um ou mais dos seguintes rgos: linfonodos, pulmes, pleura, fgado, diafragma, glndulas adrenais, rins e osso (Lana et al., 2007; VSSO, 2008b). As neoplasias mamrias esto reportadas em felinos desde os 9 meses at aos 23 anos de idade, sendo a idade mdia de primeira apresentao os 10-12 anos (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). No entanto, nos siameses, esta patologia parece ocorrer mais precocemente, verificando-se como idade mdia de aparecimento os 9 anos de vida (Lana et al., 2007).

1.2 Etiologia
So vrios os factores determinantes de doena associados a um aumento do risco de tumores mamrios nos candeos e feldeos. Porm, importante esclarecer que a exposio a um ou mais destes factores no conduz, invariavelmente, ao desenvolvimento de neoplasias deste tipo em alguma fase da vida do animal, nem se pode postular que num animal com um tumor mamrio que tenha estado exposto a determinado factor, tenha sido esse o agente causal do processo neoplsico (Moore, 2007).

1.2.1 Factores Endcrinos

Os tumores mamrios so um grupo de neoplasias tpico do gnero feminino, surgindo nos machos frequentemente associados a distrbios hormonais, tais como os tumores testiculares das clulas de Sertoli produtores de estrognios (Misdrop, 2002). Tambm nas fmeas, Klein (2007) refere que a patologia ginecolgica, como os quistos ovricos e endometriais, as pimetras, os leiomiomas vaginais e os tumores da glndula mamria, surgem mais frequentemente em fmeas de idade avanada no ovariohisterectomizadas, uma vez que apresentam dependncia hormonal. Os efeitos da castrao precoce das fmeas tm sido alvo de inmeros estudos, culminando no reconhecimento de que a OVH o melhor mtodo de preveno do desenvolvimento de tumores mamrios malignos (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). reportado que o risco de aparecimento deste tipo de neoplasias em cadelas esterilizadas antes do 1 cio de apenas 0,0005 aumentando para 0,08 quando esterilizadas aps o 1 cio e para 0,26 se a OVH for realizada depois do 2 cio (Lana et al., 2007). Gatas ovariohisterectomizadas at aos 6 meses tm uma reduo de at 91% no risco de desenvolverem neoplasias mamrias, enquanto as esterilizadas at um ano de idade sofrem uma reduo de at 86% nesse risco (Lana et al., 2007). A ovariohisterectomia de cadelas e gatas aps este momento parece j no afectar o desenvolvimento de tumores mamrios malignos. No entanto, parece haver uma reduo no nmero de tumores mamrios benignos mesmo quando a esterilizao realizada em idades mais tardias (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). O tecido mamrio normal contm receptores para estrognio e receptores para progesterona, em concentraes relativamente altas, reflectindo, deste modo, a sua dependncia hormonal. Ao avaliar-se a presena destes receptores nos tecidos mamrios tumorais (Lana et al., 2007) verificou-se que as neoplasias benignas mantm elevados nveis de receptores para estrognios, enquanto nos tumores malignos existe uma diminuio considervel dos estrognios, apresentando-se cerca de metade dos candeos e mais de metade dos feldeos sem qualquer tipo de receptor (Lana et al., 2007; Rutteman &

Kirpensteijn, 2003; VSSO, 2008b). Os receptores para progesterona parecem estar diminudos nas neoplasias malignas em ambas as espcies, mantendo os feldeos alguns destes receptores nas neoplasias benignas (Lana et al., 2007; VSSO, 2008b). Um estudo questionou a associao referida (receptores/tumores mamrios malignos) sugerindo que esta se deve presena de tecido epitelial normal junto dos mesmos. De facto, constatou-se que os carcinomas com mistura de tecido normal so mais frequentemente positivos para a presena de receptores hormonais e em nveis muito superiores aos dos carcinomas puros (Misdrop, 2002). Os carcinomas mamrios com maior diferenciao revelaram nveis mais elevados de receptores hormonais que os carcinomas mais indiferenciados, conhecidos pelo seu pior prognstico (Misdrop, 2002). Um outro estudo investigou as metstases ganglionares e no detectou a presena de qualquer um destes receptores, nem no tumor primrio nem nas metstases (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). Deste modo parece haver uma perda da dependncia em estrognio e progesterona nas neoplasias mamrias malignas, tornando-se estas mais agressivas e menos diferenciadas (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Apesar da evidncia desta associao com estas hormonas sexuais femininas, no foi observada qualquer relao entre o risco de desenvolvimento de neoplasias mamrias e irregularidades nos ciclos stricos (Misdrop, 2002). A prolactina, por ser uma hormona importante no desenvolvimento da glndula mamria, foi tambm alvo de estudos comparativos dos seus nveis em cadelas portadoras de tumores mamrios e em cadelas com glndulas mamrias histologicamente normais. Alguns destes trabalhos verificaram um aumento relevante dos nveis sanguneos e tecidulares, de prolactina nas cadelas com neoplasias malignas face ao grupo de controlo (Lana et al., 2007). No entanto, outros autores no encontraram diferenas significativas entre os dois grupos (Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003), estando, porm, presente em nveis sempre superiores aos nveis de prolactina do tecido mamrio normal (Queiroga, 2005). A utilizao de contraceptivos em cadelas est generalizada um pouco por todo o mundo, porm nas gatas o mesmo ainda no acontece, existindo pases em que os contraceptivos so proibidos como os Estados Unidos da Amrica (Concannon & Verstegen, 2005). O efeito da administrao de contraceptivos orais sobre o desenvolvimento de tumores mamrios nas cadelas e nas gatas tem sido objecto de inmeros estudos, dos quais se obtiveram, por vezes, resultados contraditrios (Lana et al., 2007). A contracepo com recurso administrao prolongada de estrognios (estimulantes do crescimento ductal) no revelou qualquer efeito potenciador do desenvolvimento de neoplasias mamrias em ambas as espcies (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). Quando analisada a contracepo prolongada com recurso a progesterona ou a progestinas (estimulantes do crescimento lbulo-alveolar), as cadelas revelaram apenas um aumento na incidncia de tumores mamrios benignos, enquanto as gatas demonstraram tambm um ligeiro aumento do risco de desenvolvimento de tumores mamrios malignos (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). De

facto, o desenvolvimento de neoplasias mamrias malignas ocorreu, principalmente, nas fmeas de ambas as espcies em que a contracepo foi feita recorrendo a altas doses (superiores s fisiolgicas) de uma combinao de estrognios e progestinas (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Um estudo em gatas revelou um aumento de at trs vezes no risco relativo (RR) de desenvolvimento de neoplasias mamrias, tanto benignas quanto malignas, nas gatas sujeitas a esta combinao de hormonas (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Outro efeito dos nveis elevados de progestinas (e progesterona) na cadela o aumento da secreo da Hormona do Crescimento (GH), paralelamente subida dos nveis sricos dos factores de crescimento semelhantes insulina I e II (IGF-I e IGF-II, respectivamente). Devido ao papel estimulador da proliferao celular atribudo a estes factores de crescimento, tem-se vindo a investigar uma relao entre os nveis sricos dos mesmos e os processos de tumorignese que desencadeiam o aparecimento dos tumores mamrios. Para alm disso, alguns tumores caninos revelaram a expresso de um gene que codifica a produo da hormona do crescimento, sugerindo uma possvel independncia na sua produo quando as neoplasias evoluem em termos de malignidade, deixando de estar dependentes das hormonas sexuais (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). No entanto, at data, ainda no foi possvel evidenciar a existncia desta associao (Lana et al., 2007). Nas gatas no foi observado um aumento da hormona do crescimento induzido pelas progestinas. No entanto, constatou-se a presena dessa elevao em algumas neoplasias malignas, provavelmente devido a uma produo independente semelhante observada nas cadelas (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A relaxina-2 (RLX-2) uma hormona com reconhecidas funes no campo da remodelao do tecido de conexo, tendo sido, recentemente, associada a um papel carcinognico nos tumores mamrios humanos. Estudos revelaram que a RLX-2 capaz de potenciar, in vitro, a invaso dos tecidos envolventes glndula mamria, encontrando-se em concentraes plasmticas elevadas nos casos de desenvolvimento metasttico, relacionando-se, desse modo, com a diminuio da esperana mdia de vida das mulheres. Os mesmos efeitos tm vindo a ser pesquisados em cadelas, no se tendo encontrado, at data, uma relao entre os nveis sricos de RLX-2 e a sua expresso nos tecidos tumorais (Lamp et al., 2008). Embora o papel desempenhado pelas hormonas no processo de carcinognese no seja perfeitamente conhecido, vrios autores defendem que as unidades terminais ductolobulares so os tecidos alvo da aco das mesmas (Misdrop, 2002). As unidades terminais ducto-lobulares (UTDL), tal como identificado na Figura 2, so constitudas por um nicho de clulas estaminais em replicao contnua, sendo, portanto, responsveis pela contnua regenerao da glndula mamria.

Figura 2 Unidade terminal ducto-lobular de um alvolo mamrio

Fonte: http://www.nature.com/nrc/journal/v3/n11/fig_tab/nrc1212_F2.html

Investigaes neste mbito estabeleceram como hiptese provvel que a estimulao hormonal das clulas estaminais dos alvolos mamrios conduz a uma condio (ou leso) pr-neoplsica, associada a aumento do risco de desenvolvimento tumoral (Misdrop, 2002). Estudos de microanatomia da glndula mamria canina revelaram a presena destas leses pr-neoplsicas, sendo a mais comum os ndulos hiperplsicos alveolares, que se desenvolvem de modo crescente at atingirem grandes dimenses exibindo focos neoplsicos no seu interior (Misdrop, 2002). O carcinoma in situ a leso pr-maligna mais comum, pois apesar de ser constitudo por clulas atpicas (caracterstica de malignidade) no apresenta sinais de infiltrao das membranas basais (caracterstica de benignidade) (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). No entanto, no possvel determinar a proporo de casos que iro evoluir para carcinomas invasivos, a proporo que permanecer como carcinoma in situ nem a proporo que regredir at desaparecer (Misdrop, 2002). Ao contrrio da espcie humana, nos candeos e feldeos no foi encontrada qualquer associao entre a gestao e a lactao precoces e a diminuio do risco de desenvolvimento de neoplasias mamrias (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003).

1.2.2 Factores Genticos

At data, vrios estudos foram realizados com o objectivo de identificar uma associao entre a incidncia de tumores mamrios e as diferentes raas caninas e felinas. Misdrop (2002) identificou as cadelas de raa pura como estando sobre-representadas, face s de raa indeterminada, no grupo de animais com neoplasias deste tipo. Para alm disso, algumas associaes foram j propostas para os candeos, tais como os Caniches, os Teckel e alguns Spaniel. Porm, nenhuma destas raas representou uma predisposio significativa e consistente nos diversos estudos (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os candeos da raa Pastor Alemo tm sido associados a um risco acrescido para as neoplasias mamrias malignas (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Noutra perspectiva, foi recentemente proposta uma relao entre a incidncia de tumores mamrios e o tamanho da raa canina (Itoh et al., 2005). Num estudo com base em 101 cadelas com tumores mamrios, das quais 60 eram de raa pequena (peso inferior a 4Kg) e 41 eram de raa mdia a grande (peso entre 7,5Kg e 30,3Kg), Itoh et al. verificaram que em 25% das cadelas de raa pequena as neoplasias eram histologicamente malignas, enquanto nas de raa mdia a grande os tumores malignos afectavam 58% das fmeas. Quanto s gatas, estudos epidemiolgicos revelaram a existncia de predisposio racial para o desenvolvimento desta neoplasia, uma vez que as raas Americano de plo curto e Siams apresentaram maiores taxas de incidncia que as restantes raas (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Em particular, os gatos siameses podem ter um risco relativo at duas vezes superior face s outras raas (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). As mutaes genticas com capacidade para causar tumores ocorrem, mais comummente, nas clulas somticas, podendo tambm ocorrer na linhagem germinal, originando, dessa forma, informao transmitida descendncia (Rassnick, 2007). Ao longo dos anos tm-se desenvolvido inmeros estudos com o objectivo de mapear genes cuja transcrio se traduza em alteraes carcinognicas (Lana et al., 2007). Os oncogenes so responsveis pela codificao tanto de factores de crescimento como de receptores celulares para esses factores, promovendo, desse modo, diviso das clulas. No entanto, quando sobre-expressos, podem conduzir a uma diviso celular descontrolada (Misdrop, 2002). O oncogene HER2 (tambm designado c-neu ou c-erbB-2) responsvel pela expresso de receptores para factores de crescimento e foi objecto de vrios estudos, por vezes com resultados discordantes. A hiptese mais aceite a de que existe uma sobreexpresso do HER2 nos tumores mamrios malignos, no se encontrando expresso nas neoplasias mamrias benignas (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Nas gatas este gene foi reportado como sobre-expresso em 59% dos animais com carcinomas mamrios, associando-se, assim, a um menor perodo de sobrevivncia (Lana et al., 2007).

O gene p53 tem reconhecidas propriedades supressoras tumorais e o gene mais frequentemente mutado nos processos neoplsicos humanos. Nos tumores mamrios caninos a incidncia de mutao neste gene varivel de estudo para estudo: 17% em sessenta e nove carcinomas mamrios (Lana et al., 2007); 15% a 30% (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Existem ainda autores que associam a presena desta mutao a um aumento do risco de recorrncia e de morte devido neoplasia (Lana et al., 2007). Um estudo deste gene verificou a perda de um alelo e a mutao noutro, em trs de nove linhas celulares obtidas a partir de tecidos de tumores mamrios caninos (Misdrop, 2002). Na espcie felina, as investigaes no tm produzido resultados to consistentes, no se confirmando a associao entre a malignidade das neoplasias mamrias e a mutao do gene p53 (Lana et al., 2007). Tambm a mutao do gene supressor tumoral BRCA1 foi identificada nalguns casos de tumores mamrios caninos mas necessitando ainda de um estudo aprofundado nesta espcie (Lana et al., 2007). Nos homens com tumores mamrios, esta mutao ocorre no gene BRCA2. Nos estudos desenvolvidos com machos Cocker Spaniel, apenas num animal foi detectada a referida mutao (Ekenstedt, McNiel, & Mickelson, 2006). A caveolina-1 tem tambm vindo a ser proposta como gene supressor tumoral, facto confirmado por um estudo que avaliou a sua presena em tecidos mamrios normais e em tecidos neoplsicos. Neste ltimo verificou-se uma diminuio da expresso da caveolina-1 nos tumores mamrios face aos tecidos normais. No entanto desconhece-se o seu modo de aco (Zuccari et al., 2007). As caspases so uma famlia de enzimas responsveis pela coordenao do processo apopttico das clulas, sendo a caspase-3 um dos seus membros mais importantes. Um estudo identificou um pequeno nmero de tumores mamrios benignos e de carcinomas inflamatrios portadores de caspase-3 (1,3% e 2,3%, respectivamente), detectando, no entanto, uma maior expresso de caspase-3 nos carcinomas primrios metastticos (16,8%) e nas metstases pulmonares (12,2%). Esta disfuno apopttica permite s clulas tumorais viverem durante mais tempo, contribuindo para a expanso neoplsica (Selmi, De Nardi, Daleck, Laufer Amorim, Rodaski, Hauer Piekarz, & Magalhes, 2007). Um estudo das metilaes do ADN como promotor do desenvolvimento tumoral em candeos revelou que a metilao do gene supressor tumoral caderina-E estava presente quer em neoplasias mamrias benignas quer em malignas (Chuammitri, Gooding, Watts, Kisseberth, & Rush, 2006). Rutteman e Kirpensteijn (2003) defendem a necessidade de existirem vrias alteraes genticas antes de ocorrer a transformao de uma clula normal numa clula neoplsica. A nvel celular, os tecidos mamrios neoplsicos malignos surgem, em 50% a 62% dos casos, com alteraes (aumento ou diminuio) do contedo do ADN (aneuploidia). Tambm 15% a 25% dos tumores mamrios benignos apresentaram aneuploidia, facto que

sugere uma possvel progresso para a malignidade (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Associada aneuploidia est tambm, muitas vezes, um aumento da fraco de clulas na fase S do ciclo de replicao celular, correlacionando-se ambos com um prognstico reservado (Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003).

1.2.3 Outros Factores

Vrios estudos revelaram um aumento do risco de desenvolvimento de tumores mamrios malignos nos animais em que foram detectadas neoplasias benignas (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A nutrio como factor etiolgico de neoplasias mamrias um campo recente de investigao. At data, vrios estudos, principalmente em roedores, revelaram que dietas ricas em gorduras, alimentao exclusiva com dietas caseiras (em oposio a dietas comerciais) e a obesidade, aumentam o risco de desenvolvimento de tumores mamrios (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A obesidade na espcie humana um factor de risco para o desenvolvimento de neoplasias mamrias ps-menopausa comprovado e associado a um prognstico reservado (Cleary, 2007). O processo pelo qual a obesidade contribui para a carcinognese , ainda pouco claro, prefigurando-se o aumento da aromatase, da insulina e da IGF-1 como mais fortes candidatos (Cleary, 2007). Um estudo recente em ratinhos detectou um aumento da leptina srica e uma diminuio da adiponectina, tendo-se colocado a hiptese destes factores, em conjunto, estimularem a proliferao das clulas neoplsicas e inibirem a sua apoptose (Cleary, 2007). Um estudo realizado em Espanha, em cadelas inteiras, revelou que a obesidade aos doze meses de idade era um factor de risco para o desenvolvimento de tumores mamrios (benignos ou malignos) (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Estudos epidemiolgicos realizados em humanos e ratinhos revelaram que a ingesto de compostos antioxidantes pode diminuir o risco de desenvolvimento de neoplasias mamrias, recomendando a introduo na dieta de frutas ctricas, frutas ricas em carotenides (laranjas, dispiros, tangerinas, entre outros) e vegetais crucferos (couve, brcolos, couve-flor, entre outros) (Zhang & Hayek, 2006). Dos estudos mais recentes salientamos a descoberta de um aumento na expresso de protenas antiapoptticas (bcl-2, bcl-Xl) e uma diminuio na expresso de protenas proapoptticas (Bax, caspase 8 e 3) nos tumores mamrios caninos, factores que potenciam o desenvolvimento neoplsico (Lana et al., 2007). As enzimas cicloxigenase-2 (COX-2) esto a ser estudadas devido ao seu possvel papel como agentes carcinognicos, pois so responsveis pela libertao de prostaglandinas que participam na promoo da angiognese e na inibio da apoptose (Morrison, 2007a). Um

estudo realizado em cadelas revelou a ausncia de expresso das COX-2 em tecidos mamrios normais, verificando, por outro lado, um aumento na sua expresso em 24% dos tumores mamrios benignos e em 56% dos malignos, sugerindo o seu possvel envolvimento como agente tumorignico (Lana et al., 2007). Selmi et al. (2007) detectaram a presena de COX-2 em tecidos tumorais por imunorreatividade. Este estudo detectou positividade em 25% dos adenomas, 35% dos carcinomas inflamatrios, 70% dos carcinomas metastticos primrios e 68% das metstases pulmonares. Deste modo sugerese um envolvimento das COX-2 na proliferao e no desenvolvimento das neoplasias, contribuindo para a progresso dos tumores mamrios das cadelas (Selmi, De Nardi, Daleck, Laufer Amorim, Rodaski, Hauer Piekarz, & Werner, 2007). Na espcie felina tambm foram registados valores elevados das COX-2 em tumores mamrios malignos. Os estudos de vrus como agentes etiolgicos de tumores mamrios incidem essencialmente sobre o vrus da leucemia felina (FeLV) e o RD-114, ambos retrovirus que afectam os felinos. Tanto os tecidos glandulares normais como os das leses mamrias benignas no revelaram a presena destes vrus. Pelo contrrio, o FeLV foi detectado em 30,6% dos tumores malignos e o RD-114 em 55,5% (Misdrop, 2002). A irradiao de candeos atravs de raios X no demonstrou qualquer efeito sobre a incidncia de tumores mamrios, num estudo realizado em Beagles. Porm, estes animais desenvolveram as neoplasias numa idade mais precoce (Misdrop, 2002).

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1.3 Apresentao Clnica

CANDEOS Os tumores da glndula mamria da cadela surgem como ndulos associados ao mamilo ou, mais frequentemente, ao tecido glandular (Lana et al., 2007). Os candeos possuem duas cadeias mamrias, esquerda e direita, cada uma delas com 5 glndulas (como esquematizado na Figura 3): duas torcicas (torcica cranial T1; torcica caudal T2), duas abdominais (abdominal cranial A1; abdominal caudal A2) e uma inguinal (I1), podendo qualquer uma delas ser sede de um ou mais tumores. 65% a 75% das neoplasias ocorrem nas glndulas mamrias A2 e I1, provavelmente por terem mais volume de tecido glandular que as restantes glndulas mamrias (Lana et al., 2007).

Figura 3 Classificao das glndulas mamrias caninas

Adaptada de: http://www.peteducation.com/article.cfm?c=2+2087&aid=460

Cerca de 50% dos casos neoplsicos aparecem consulta j como leses mltiplas, no s devido rapidez de progresso do tumor mas tambm devido ao atraso na apresentao dos animais apreciao mdico veterinria (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Embora seja impossvel estabelecer um diagnstico de malignidade exclusivamente com base no aspecto macroscpico da neoplasia, existem algumas caractersticas que podem ser usadas como indicadores de um comportamento maligno: (1) o crescimento rpido, (2) as margens mal definidas, (3) a fixao pele e aos tecidos adjacentes, (4) a ulcerao e inflamao intensa, (5) a linfadenomegalia regional e (6) a dispneia (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A presena de um ou mais destes sinais indica um risco acrescido de se tratar de uma neoplasia maligna (Lana et al., 2007). No entanto, a sua ausncia no garante a benignidade da leso (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Do mesmo modo, o crescimento lento de leses bem delimitadas sugere a presena de neoplasias benignas, hiperplasias ou displasias (Misdrop et al., 1999). A Figura 4

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apresenta um candeo da raa Caniche com uma neoplasia mamria com sinais indicadores de comportamento maligno.

Figura 4 Neoplasia mamria de aspecto tipicamente maligno

Legenda: Neoplasia mamria constituda por diversos ndulos, dispersos por vrias glndulas de ambas as cadeias mamrias, apresentando-se, o maior dos quais, aderido pele e com ulcerao da mesma. Fonte: http://veterinaria-online.blogspot.com/2008_05_01_archive.html

Mais raramente pode surgir obstipao devido compresso do clon pelos linfonodos ilacos internos, quando aumentados devido a infiltrao metasttica (Lana et al., 2007). A dermatite vesiculopustular pode surgir associada metastizao dos carcinomas mamrios na pele (VSSO, 2008a). A febre, a caquexia, a anemia e as neuropatias perifricas foram reportadas como sndromes paraneoplsicas espordicas das neoplasias mamrias (Morrison, 2007b; Sellon, 2008). FELDEOS Os felinos possuem quatro pares de glndulas mamrias, dois torcicos (cranial T1 e caudal T2) e dois abdominais (cranial A1 e caudal A2). Qualquer uma das glndulas mamrias apresenta probabilidade idntica de ser sede de um processo neoplsico (Lana et al., 2007). 40% dos casos tm vrias glndulas envolvidas (Misdrop, 2002). A Figura 5 ilustra a classificao das glndulas mamrias felinas de acordo com a sua posio anatmica.

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Figura 5 Classificao das glndulas mamrias felinas

Adaptada de: Norsworthy, G. D., Crystal, M. A., Grace, S. F., Tilley, L. P. (2006). The Feline Patient (3th ed.). Oxford: Blackwell Science Ltd, Blackwell Publishing

Como j referido para as cadelas, tambm os tumores mamrios j se encontram, geralmente, num estado avanado de desenvolvimento quando a gata apresentada pela primeira vez consulta (Lana et al., 2007). As neoplasias de comportamento mais agressivo ou de grandes dimenses tm uma elevada tendncia para aderir pele e/ou parede abdominal e para ulcerar: 25% dos animais apresentam massas ulceradas (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Se houver envolvimento dos mamilos estes podem apresentar vermelhido, edema, e um exsudado de cor amarela mais ou menos escura (Lana et al., 2007). Devido ao frequente desenvolvimento metasttico deste tipo de tumor, a sintomatologia respiratria pode estar presente como consequncia de carcinomatose pleural com efuso, contendo muitas vezes clulas malignas (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). CANDEOS E FELDEOS O carcinoma inflamatrio a designao atribuda aos carcinomas mamrios que apresentam uma intensa reaco inflamatria, no constituindo, deste modo, um tipo isolado de tumor, podendo qualquer tipo de carcinoma, ser considerado inflamatrio (Misdrop, 2002). O carcinoma inflamatrio ocorre em 4% a 18% das neoplasias mamrias (VSSO, 2008a). T. Johnson, chefe do corpo de veterinrios do exrcito dos Estados Unidos da Amrica, referiu que j foram reportados carcinomas inflamatrios de vrios tipos, nomeadamente carcinomas: slidos, tubulares, papilares, ricos em lpidos e das clulas escamosas. No

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entanto, os carcinomas inflamatrios anaplsicos so os mais comuns (comunicao pessoal, Abril 21, 2009). Tipicamente o carcinoma inflamatrio afecta vrias glndulas mamrias, desenvolvendo-se de um modo extremamente rpido e caracterizando-se por leses firmes, quentes, dolorosas e mal circunscritas, com edema e eritema marcados (Figura 6) (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003).

Figura 6 Candeo com carcinoma inflamatrio da glndula mamria

Fonte: http://www.acvs.org/AnimalOwners/HealthConditions/ SmallAnimalTopics/MammaryTumorsinCatsandDogs/

Os mamilos encontram-se frequentemente retrados no tecido edematoso envolvente (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Por vezes h tambm edema pronunciado nos membros adjacentes s leses neoplsicas, causado pela obstruo do sistema linftico que conduz acumulao de linfa nas extremidades (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Um estudo revelou que 94% das cadelas com carcinoma inflamatrio apresentavam fraqueza generalizada, contrariamente a apenas 18% dos animais com tumores mamrios doutro tipo. O mesmo estudo tambm verificou que todos os animais com intensa reaco inflamatria peri-tumoral tinham dor, sintoma que apenas ocorria em 16% dos animais sem reaco inflamatria (Lana et al., 2007). Outra investigao revelou a total ausncia de receptores para estrognio nos carcinomas inflamatrios (Lana et al., 2007). Devido ao seu comportamento muito agressivo, a infiltrao no sistema linftico e consequente metastizao d-se de um modo extremamente rpido (Lana et al., 2007). Calcula-se que, mesmo sem sinais radiogrficos, todos os candeos que se apresentam consulta com carcinoma inflamatrio possuem metstases sistmicas (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os carcinomas inflamatrios so mais comuns na espcie canina tendo, no entanto, sido reportados, recentemente, trs casos na espcie felina (Lana et al., 2007). Rutteman e Kirpensteijn (2003) e a VSSO (2008) afirmam que muitos carcinomas inflamatrios surgem na fase de diestro ou poucas semanas aps uma injeco de progestinas.

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1.4 Diagnstico
A primeira abordagem a um paciente com ndulos mamrios deve consistir num exame fsico minucioso, no s de cada glndula mamria de ambas as cadeias, mas tambm de caractersticas globais que permitam avaliar o estado geral do animal. Deve colher-se sangue para hemograma e bioqumicas gerais e urina para urianlise, aconselhando-se tambm a realizao de provas de coagulao no caso de existir reaco inflamatria intensa, uma vez que causa frequente de coagulao intravascular disseminada (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). As alteraes sanguneas que podem ocorrer como sndromes paraneoplsicos nos animais com neoplasias mamrias so: trombocitose, eosinofilia (particularmente no carcinoma anaplsico), basofilia, hipoglicmia e hipercalcmia (Morrison, 2007b; Sellon, 2008). O mtodo mais rpido e acessvel para avaliar a presena de trombocitopatias atravs da medio do tempo de hemorragia da mucosa bucal (Sellon, 2008). Estas anlises permitem ainda avaliar a funo geral dos diversos rgos, de modo a auxiliar a pesquisa de desenvolvimento metasttico em casos confirmados de tumor mamrio. Deve ser registada a consistncia, nmero, local, dimenso e rapidez de desenvolvimento das leses, assim como eventuais sinais de aderncia aos tecidos envolventes, deformaes dos mamilos e ulcerao da pele (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os linfonodos regionais (axilares e inguinais superficiais) devem ser sempre examinados quanto ao tamanho e consistncia e, caso sejam considerados suspeitos, devem ser analisados, por PAAF ou bipsia, para pesquisa de infiltrao tumoral (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Apesar da percentagem de linfonodos regionais com infiltrao tumoral ser razovel (at 50%), poucos so os que se encontram hipertrofiados (cerca de 20%) (Liptak, 2008). Mesmo que no haja envolvimento dos linfonodos regionais no processo neoplsico, pode haver disperso tumoral sangunea com metastizao distncia (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A realizao de trs projeces radiogrficas do trax (ventrodorsal e laterolaterais esquerda e direita) essencial para avaliar a presena de metstases pulmonares e pleurais. Ao raio X, a metastizao pulmonar surge como reas de densidade intersticial, tal como visvel na Figura 7 (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003).

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Figura 7 Metstases pulmonares de carcinoma mamrio

Fonte: http://veterinarymedicine.dvm360.com/vetmed/Medicine/ArticleStandard/Artic le/detail/335706

Na espcie felina, os tumores mamrios so particularmente agressivos, sendo mais frequente a metastizao pulmonar que a metastizao regional (Moore, 2006) Para alm disso, a efuso pleural tambm est presente com relativa frequncia e, em menor frequncia a linfadenopatia esternal (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Sempre que seja removido fluido pleural, deve realizar-se uma citologia do mesmo, de forma a pesquisar a presena de clulas neoplsicas malignas (Ogilvie, 2005). Caso as neoplasias mamrias se localizem nos dois pares de glndulas mais caudais deve pesquisar-se a presena de linfadenopatia metasttica sub-lombar atravs de radiografia abdominal ou ultrassonografia (Lana et al., 2007). Cerca de 25% dos feldeos apresentam metstases abdominais em alguma fase do desenvolvimento do processo neoplsico (Bergman, 2007). Nos candeos, atravs de toque rectal pode ser possvel detectar o aumento do linfonodo ilaco interno devido a metstases no mesmo (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A avaliao ultrassonogrfica das neoplasias mamrias foi estudada por Novellas et al. (2007) com o objectivo de encontrar caractersticas ecogrficas que permitissem a distino entre tumores benignos e malignos. As neoplasias mamrias de 70 animais (41 malignas e 29 benignas) foram avaliadas ecograficamente atravs de modo B e de doppler verificandose uma maior irregularidade na forma dos tumores malignos e um aumento do nmero de reas anecognicas e de vascularizao face aos benignos. A maioria das neoplasias era hiperecognica, possuindo, por vezes, zonas de mineralizao focal. Apesar das tendncias referidas as diferenas no se revelaram estatisticamente significativas (Novellas et al., 2007).

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Segundo (Liptak, 2008; Misdrop et al., 1999) os diagnsticos diferenciais a ter em conta no caso da apresentao clnica de ndulos mamrios so: Tumores mamrios malignos; Tumores mamrios benignos; Tumores cutneos e subcutneos; Mastites; Hiperplasias/Displasias mamrias. Este ltimo grupo consiste num conjunto de leses proliferativas e/ou degenerativas da glndula mamria, que, apesar de serem alteraes no neoplsicas de comportamento benigno, podem confundir-se com alteraes malignas (Misdrop et al., 1999). o caso da hiperplasia fibroepitelial, que referimos devido relativa frequncia com que ocorre. Afecta gatas jovens, normalmente com menos de 2 anos de idade, desenvolve-se de forma rpida e exuberante e est associada a uma estimulao exagerada da glndula mamria por parte das hormonas sexuais. Por isso, surge frequentemente logo aps o primeiro estro (muitas vezes silencioso) ou durante a gravidez (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A distino entre os diagnsticos diferenciais mencionados no possvel recorrendo apenas morfologia macroscpica dos mesmos. necessria a sua avaliao microscpica, por citologia ou por histopatologia, para se estabelecer um diagnstico definitivo (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999). A citologia por puno aspirativa de agulha fina, em leses preferencialmente slidas e no qusticas, utilizada por citologistas experientes no diagnstico de patologias mamrias (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Surgindo, caso se trate de uma neoplasia maligna, com uma apresentao semelhante Figura 8.

Figura 8 Observao citolgica de um carcinoma mamrio canino

Legenda: Clulas neoplsicas com presena de anisocitose e anisocariose. Fonte: http://www.vet.uga.edu/vpp/clerk/mccarthy/index.php

A avaliao citolgica destas amostras tem uma sensibilidade de 65% e uma especificidade de 94% (Misdrop, 2002). No entanto, muitos tumores malignos possuem poucos sinais citolgicos indicativos da sua malignidade, sendo erroneamente diagnosticados como

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benignos (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Alm disso, muitos processos tumorais possuem reas de diferentes tipos de tumores, podendo coexistir as neoplasias benignas e malignas (Queiroga, 2008). A exactido desta diferenciao de apenas 19% (Misdrop, 2002). Porm, a citologia um mtodo muito eficaz para diferenciar as mastites (ou outras leses no neoplsicas) das neoplasias, uma vez que estas, ao contrrio das primeiras, possuem muito poucas clulas inflamatrias e numerosos aglomerados de clulas epiteliais de grandes dimenses resultantes da exfoliao tumoral (Meuten, Raskin, & Rebar, 2005; Raskin, Meuten, & Rebar, 2005). O exame citolgico tambm pode ser til para diferenciar neoplasias mamrias de outras, como lipomas ou mastocitomas (Furian, Sandei, Rocha, & Lot, 2007); para diagnosticar os carcinomas inflamatrios; ou para identificar a presena de infiltrao neoplsica nos linfonodos regionais (VSSO, 2008a). Deste modo, o meio de diagnstico mais exacto para determinar o grau de malignidade dos tumores mamrios a avaliao histopatolgica, realizando-se, por regra, aps a extirpao cirrgica das massas (Misdrop et al., 1999). A bipsia pr-cirrgica das mesmas no apresenta, por norma, grande vantagem para o clnico uma vez que, por um lado, a generalidade dos casos tem como primeira abordagem teraputica a exciso cirrgica dos ndulos e por outro lado, principalmente nos feldeos, a grande maioria dos tumores mamrios so histologicamente malignos e portanto com indicao para remoo cirrgica (Lana et al., 2007). Os nicos casos em que esta abordagem deve ser ponderada so quando a possibilidade de exciso dos ndulos questionvel e nos casos em que os proprietrios no tm disponibilidade para avanar com o tratamento cirrgico (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). importante salientar que a bipsia deve ser feita de modo a que o local incisado possa ser removido na totalidade aquando da cirurgia de exciso tumoral (Rassnick, 2007). De entre as potencialidades da observao histopatolgica destaca-se: (1) a capacidade de identificar o tipo de tumor; (2) avaliar o tipo de crescimento (intraductal, infiltrativo ou invasivo) e, concomitantemente, o grau de infiltrao dos tecidos e vasos envolventes; (3) os detalhes da histomorfologia tumoral (presena ou ausncia de pleomorfismo, grau de diferenciao, ndice mittico, presena ou ausncia de necrose); e (4) a presena de uma exciso completa da neoplasia. Deste modo, todos estes parmetros devem ser includos no relatrio histopatolgico enviado ao mdico veterinrio (Misdrop et al., 1999; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). O diagnstico histopatolgico de malignidade possvel pela observao de uma ou mais das seguintes caractersticas microscpicas (Misdrop, 2002): Crescimento infiltrativo/destrutivo para os tecidos adjacentes; Invaso dos vasos sanguneos e linfticos. A marcao imuno-histoqumica do factor Von Willebrand revelou uma maior preciso para detectar a invaso vascular em candeos com tumores mamrios: 36,5% contra 23% detectados sem esta marcao;

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Descontinuidade ou ausncia das membranas basais; Focos de necrose; Elevados ndices de figuras mitticas. Em nmero significativamente maior nas neoplasias mamrias malignas face s benignas, na espcie canina mas no na felina); Elevadas quantidades de marcadores de proliferao AgNORs (Regies Organizadoras Nucleolares Argiroflicas) e PCNA (Antignio Nuclear de Proliferao Celular); Grande proporo de aneuploidia do ADN; Presena de anaplasia e pleomorfismo celular e nuclear (mais comum nos tumores malignos que nos benignos). O pleomorfismo (presena de diferentes tipos de clulas, organizadas ou no) pode ser observado quer em neoplasias mamrias malignas quer em benignas (Misdrop, 2002). As principais caractersticas microscpicas que permitem a diferenciao entre tumores malignos e benignos encontram-se esquematizadas no Anexo1. Por vezes, mesmo recorrendo anlise histopatolgica, o diagnstico de malignidade dificultado pela presena de estruturas histomorfolgicas que podem sugerir um grau de malignidade superior ao realmente presente. So exemplo disso: focos de elevado ndice mittico, clulas de metaplasia escamosa, pseudoinfiltrao de clulas epiteliais em matrizes de tecido fibroso reactivo, atipia nuclear, cartilagem ou osso ou desordem estrutural presente em alguns tumores complexos (Misdrop et al., 1999). A percentagem estimada de tumores mamrios malignos diagnosticados erroneamente como benignos atravs da observao histopatolgica de aproximadamente 10%, nas cadelas. Nas gatas calcula-se que esta proporo seja muito inferior (Misdrop et al., 1999). Actualmente existe um grande interesse no estudo da marcao imuno-histoqumica de amostras histopatolgicas, de modo a facilitar a identificao neoplsica e de factores de proliferao celular (Lorimier, 2007b; Vernau, 2005).

CLASSIFICAO HISTOLGICA
Existem vrios sistemas de classificao de neoplasias propostos por diferentes autores, cada um com as suas fundamentaes. Estes esquemas de classificao podem ser divididos em trs tipos principais, consoante o mtodo utilizado: histogenticos, de morfologia descritiva e prognsticos (Misdrop et al., 1999). A classificao histogentica tem como base para a nomenclatura a determinao do tipo celular que deu origem ao tumor. Este processo, no rene consenso entre os investigadores porque ainda no h certeza quanto s clulas especficas de origem de alguns componentes tumorais como o tecido cartilagneo, fibroso ou sseo dos tumores mistos (Misdrop et al., 1999). Misdrop et al. (1999) defendem que no deve ser criada uma categoria de tumores pleomrficos (tumores mistos + tumores complexos) pois os componentes celulares destes

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tumores tm uma origem comum em clulas estaminais com sede provvel nas unidades terminais ducto-lobulares. Por esta razo, Misdrop et al. (1999) apoiam a no utilizao de termos como carcinoma lobular ou carcinoma ductal. O sistema de classificao utilizado no passado pela Organizao Mundial de Sade (OMS) baseava-se unicamente no mtodo de morfologia descritiva, onde a nomenclatura derivava da descrio das caractersticas microscpicas tumorais observadas. Com o desenvolvimento dos estudos de prognstico, tornou-se importante associar ao esquema de classificao, uma gradao que reflectisse o grau de malignidade das neoplasias. Deste modo, surgiu a classificao histolgica dos tumores mamrios das cadelas, aceite pela OMS como esquema de nomenclatura mundial (Diagrama 1), e que se encontra dividida em quatro grandes grupos: tumores malignos; tumores benignos; tumores no classificados; e hiperplasias/displasias mamrias. Encontrando-se o primeiro grupo organizado por ordem crescente de malignidade (Misdrop et al., 1999). No caso dos feldeos, os estudos realizados foram incapazes de classificar os carcinomas de acordo com as suas caractersticas prognsticas, forando a OMS a estabelecer um sistema de classificao independente para esta espcie. Este esquema utiliza o mtodo de morfologia descritiva para classificar as neoplasias mamrias felinas (Diagrama 2), dividindo-as tambm em quatro grupos principais: tumores Malignos; tumores benignos; tumores no classificados; e hiperplasias/displasias mamrias (Misdrop et al., 1999). Nos candeos relativamente frequente a coexistncia de mltiplos tumores do mesmo tipo ou de diferentes tipos histolgicos, numa ou em mais glndulas mamrias (Misdrop, 2002). Nos feldeos este fenmeno menos registado mas tambm pode ocorrer (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999). Quando os carcinomas apresentam caractersticas correspondentes a mais do que um dos tipos histolgicos anteriormente referidos a nomenclatura deve ser feita atravs da combinao dos nomes desses tipos de neoplasia, colocando-se em primeiro lugar o componente predominante, por exemplo: carcinoma slido-tubular (Misdrop et al., 1999). Do mesmo modo importante considerar que, por vezes, numa mesma massa tumoral, podemos encontrar reas histologicamente benignas e malignas (Lana et al., 2007).

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Diagrama 1 Classificao Histolgica de Tumores Mamrios do Co definida pela OMS

Tumores Malignos
Carcinoma no infiltrativo (in situ) Carcinoma Complexo Carcinoma Simples Carcinoma Tubulopapilar Carcinoma Slido Carcinoma Anaplsico Carcinomas de Tipos Especiais Carcinoma das Clulas Fusiformes Carcinoma das Clulas Escamosas Carcinoma Mucinoso Carcinoma Rico em Lpidos Sarcoma Fibrossarcoma Osteossarcoma Outros Sarcomas Carcinossarcoma

Carcinoma ou Sarcoma em Tumores Benignos

Tumores Benignos

Adenoma

Adenoma Simples Adenoma Complexo Adenoma Basalide

Fibroadenoma Tumor Misto Benigno Papiloma Ductal

Tumores no Classificados Hiperplasias/ Displasias Mamrias

Hiperplasia Ductal Hiperplasia Lobular Hiperplasia Epitelial Adenose Quistos Ectasia Ductal Fibrose Focal (Fibroesclerose) Ginecomastia

Adaptado de: Misdrop et al. (1999).

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Diagrama 2 Classificao Histolgica de Tumores Mamrios do Gato, definida pela OMS

Tumores Malignos

Carcinoma no infiltrativo (in situ) Carcinoma Tubulopapilar Carcinoma Slido Carcinoma Cribriforme Carcinoma das Clulas Escamosas Carcinoma Mucinoso Carcinossarcoma

Carcinoma ou Sarcoma em Tumores Benignos

Tumores Benignos

Adenoma

Adenoma Simples Adenoma Complexo

Fibroadenoma

Tumor Misto Benigno Papiloma Ductal

Tumores no Classificados Hiperplasias/ Displasias Mamrias

Hiperplasia Ductal Hiperplasia Lobular Hiperplasia Epitelial Adenose Alterao Fibroadenomatosa (Hipertrofia mamria Felina, Hipertrofia Fibroepitelial) Quistos Ectasia Ductal Fibrose Focal (Fibroesclerose)

Adaptado de: Misdrop et al. (1999).

CANDEOS Os tumores mamrios mais comuns das cadelas so os carcinomas (tumores de origem epitelial) (Lana et al., 2007), mais especificamente os carcinomas simples (Misdrop et al., 1999). Os carcinomas simples dividem-se em trs tipos, que, por ordem crescente de malignidade, so: os tubulopapilares, os slidos e os anaplsicos (Misdrop et al., 1999). Os carcinomas complexos distinguem-se dos simples por possurem tanto componente epitelial quanto mioepitelial (Misdrop et al., 1999).

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Os carcinomas de tipo especial so muito menos frequente que os simples. Os sarcomas mamrios representam uma proporo baixa dos casos (10% a 15%) e tm uma origem celular ainda no totalmente esclarecida. H duas hipteses para a sua gnese: desenvolvimento neoplsico a partir de tecido mioepitelial ou desenvolvimento a partir de tecido de conexo intralobular (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). No existe qualquer evidncia de que possam ter origem em tumores mistos benignos (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os fibrossarcomas e os osteossarcomas so as neoplasias mamrias mais comuns dentro deste grupo (Misdrop et al., 1999). Outros sarcomas que podem ser diagnosticados na espcie canina so os condrossarcomas e os lipossarcomas mas so raros (Misdrop et al., 1999). Os carcinossarcomas so tumores malignos extremamente raros que possuem na sua constituio componentes epiteliais (carcinomatosos) e de tecido de conexo (sarcomatosos) (Lana et al., 2007), apresentando-se na maioria dos casos, como leses bem circunscritas e com perodos de sobrevivncia ps-cirurgia prolongados (em mdia 18 meses) (Misdrop et al., 1999). A presena de carcinomas ou de sarcomas em tumores benignos encontrada ocasionalmente nas cadelas, sendo difcil determinar se o componente maligno se desenvolveu no seio do benigno ou se o invadiu. A informao prognstica disponvel para este tipo de tumor escassa (Misdrop et al., 1999). Os tumores benignos constituem cerca de 50% das neoplasias mamrias caninas, de entre os quais os adenomas complexos, os fibroadenomas e os tumores mistos benignos constituem os grupos mais representativos (Misdrop et al., 1999). Os adenomas simples, os adenomas basalides e os papilomas ductais so neoplasias benignas raras desta espcie animal (Misdrop et al., 1999). Os tumores mistos benignos so relativamente comuns e tm na sua constituio tecido epitelial, tecido mioepitelial e tecido mesenquimatoso, sendo este ltimo constitudo por um ou mais dos seguintes elementos: cartilagem, osso e/ou gordura; tendo todos eles origem provvel em clulas estaminais pluripotentes (Lana et al., 2007). Os tumores no classificados so todas as neoplasias que, pelas suas caractersticas, no se incluem em nenhum dos grupos referidos (Misdrop, 2002). FELDEOS Os carcinomas mamrios (comummente designados adenocarcinomas) correspondem a mais de 80% da totalidade dos tumores mamrios felinos (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003), particularmente os carcinomas do tipo tubulopapilar, slido e cribriforme (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999). Os restantes carcinomas, sarcomas e carcinossarcomas, so muito raros nos gatos (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999; Rutteman & Kirpensteijn, 2003).

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Nestes animais tambm frequente surgirem leses mamrias malignas compostas por dois ou mais tipos histolgicos de neoplasias, embora em menor frequncia que nos candeos (Lana et al., 2007). Os tumores mamrios benignos surgem, nesta espcie, numa proporo muito inferior aos malignos (20% do total)(Misdrop et al., 1999; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os adenomas e os fibroadenomas so os mais frequentes dentro deste grupo de neoplasias (Misdrop et al., 1999). SISTEMA DE ESTADIAMENTO O estadiamento clnico dos tumores mamrios importante para a tomada de deciso quanto abordagem teraputica mais correcta para cada caso (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A OMS estabeleceu um sistema de estadiamento TNM (tumor-node-metastasis) para as neoplasias da glndula mamria que assenta na avaliao de trs parmetros: 1 - tamanho do tumor primrio; 2 - metastizao nos linfonodos regionais (inguinais superficiais e axilares); 3 - metastizao distncia (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Este sistema foi concebido de modo a facilitar a determinao do prognstico dos tumores mamrios (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). As Tabelas 1 e 2 representam esquematicamente o sistema classificao TNM e o posterior estadiamento do processo tumoral, segundo estas caractersticas, nas duas espcies animais em estudo.

Tabela 1 - Sistema de Classificao TNM para neoplasias mamrias de animais domsticos

CLASSIFICAO T - Tumor primrio CANDEOS < 3 cm de dimetro mximo 3-5 cm de dimetro mximo > 5 cm de dimetro mximo FELDEOS < 2 cm de dimetro mximo 2-3 cm de dimetro mximo > 3 cm de dimetro mximo T1 T2 T3

N - Envolvimento ganglionar regional CANDEOS Sem metstases Com metstases FELDEOS Sem metstases Com metstases M - Metstases distncia CANDEOS Sem metstases detectadas Com metstases
Adaptada de: Lana et al. (2007).

N0 N1

FELDEOS Sem metstases detectadas Com metstases M0 M1

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Tabela 2 Sistema de Estadiamento de neoplasias mamrias de animais domsticos

Estdios Caninos I II III IV V Estdios Felinos I II III IV Classificao T Classificao N Classificao M T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 Qualquer T N1 M0 Qualquer T Qualquer N M1 Classificao T Classificao N Classificao M T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1,2 N1 M0 T3 Qualquer N M0 Qualquer T Qualquer N M1

Adaptada de: Lana et al. (2007).

Embora a generalidade dos tumores mamrios de ambas as espcies tenham indicao para extirpao cirrgica, por vezes, o desenvolvimento neoplsico j se encontra numa fase avanada, particularmente no estdio V e por vezes IV nos candeos, assim como no estdio IV e por vezes III nos feldeos. Nestas situaes, a deciso de proceder a uma abordagem cirrgica paliativa deve ser considerada pelo binmio proprietrio-mdico veterinrio. esperado que a 50% a 70% dos candeos e Feldeos com tumores mamrios malignos, que no apresentem sinais de metstases na sua primeira avaliao clnica, venham a desenvolver (ou j tenham em desenvolvimento) micrometstases (Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Rutteman e Kirpensteijn (2003) afirmam que 80% dos feldeos com neoplasias mamrias de dimetro superior a 3 cm desenvolvero metstases distncia em locais como os linfonodos, pulmes, pleura, fgado e rins.

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1.6 Tratamento
A abordagem teraputica de referncia para os tumores mamrios, tanto dos candeos como dos feldeos, a exciso cirrgica, excepo dos casos de neoplasias inoperveis, tais como os carcinomas inflamatrios e os ndulos de grandes dimenses ou nas situaes em que so detectadas metstases distncia (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). Os casos de animais com tumores metastizados distncia podem ser referidos para cirurgia se causarem um grande desconforto ao animais, nomeadamente os ndulos muito grandes e/ou ulcerados, mas apenas como terapia paliativa (Liptak, 2008). Por outro lado, a estratgia de ignorar os pequenos ndulos indolentes pode converter uma condio opervel numa condio inopervel devido a invaso local e metastizao (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Por vezes os ndulos mamrios podem surgir em glndulas em lactao com mastite, dificultando a avaliao concreta da extenso da leso. Nestes animais deve iniciar-se, em primeiro lugar, uma terapia antibitica e supressora da lactao (inibidores da prolactina) de modo a, posteriormente, se avaliar correctamente as leses (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). .

1.6.1 Cirurgia
CANDEOS A exciso cirrgica de neoplasias benignas permite a cura da patologia, mesmo que as margens de tecido no neoplsico em redor da massa extirpada sejam reduzidas. No entanto, face incerteza do grau de malignidade da mesma, aconselha-se sempre a remoo dos ndulos com uma margem de 2 a 3 cm de tecido limpo em todo o redor (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os tumores que revelem fixao aos tecidos adjacentes devem ser removidos em conjunto com a primeira fscia de tecido no infiltrado subjacente neoplasia (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A Figura 9 corresponde a uma mastectomia regional, com remoo em bloco de trs glndulas mamrias e fscias de tecido adjacentes.

Figura 9 Remoo em bloco de ndulos mamrios e fscias adjacentes

Fonte: http://www.thepetcenter.com/sur/mam.html

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Existem diferentes tipos de cirurgias que podem ser utilizadas na extirpao de tumores mamrios, sendo que a escolha da tcnica varia com o autor. Aqueles que defendem a utilizao de procedimentos cirrgicos mais conservadores tm como argumentos a diminuio da morbilidade e do tempo e custo do tratamento; os que defendem a utilizao de tcnicas mais invasivas apresentam a diminuio do risco de recorrncia local como principal argumento (Lana et al., 2007). A escolha da tcnica cirrgica deve basear-se em factores como o tamanho, nmero, grau de infiltrao e localizao dos ndulos, e, na avaliao dos linfonodos regionais (Misdrop, 2002). Apesar destas consideraes, o cirurgio deve ter sempre presente que o principal objectivo da cirurgia oncolgica mamria canina a extirpao completa das massas tumorais com margens livres de tecido neoplsico atravs da tcnica mais simples, no descurando a possvel extenso da neoplasia pelo sistema linftico local (Lana et al., 2007; Rassnick, 2007). Tcnicas cirrgicas: Lumpectomia (ou Nodulectomia) est indicada para ndulos nicos, com menos de 0,5 cm de dimetro, firmes, superficiais e sem fixao aos tecidos adjacentes (apresentao geralmente benigna). Para alm do ndulo deve remover-se sempre uma pequena poro de tecido normal em torno deste. Se, aps a extirpao, a massa for classificada como maligna s necessrio utilizar uma tcnica mais agressiva (Mastectomia) quando as margens cirrgicas no estejam livres de tecido tumoral (1 a 2 cm de tecido normal em torno da neoplasia). Este procedimento nunca deve ser utilizado em casos de ndulos previamente diagnosticados como malignos (Lana et al., 2007). Mastectomia simples indicada para leses centradas no interior de uma nica glndula mamria, com dimetro superior a 1 cm e que apresentem algum grau de fixao pele ou s fscias subjacente (Lana et al., 2007). Misdrop (2002) defende que esta tcnica s deve ser utilizada quando a neoplasia se localiza exclusivamente na primeira glndula mamria torcica. A tcnica consiste na remoo da totalidade de uma glndula mamria, assim como parte da pele e/ou fscias abdominais caso estejam envolvidas pela neoplasia. A extirpao das glndulas mamrias A2 e I1 como uma unidade, assim como das glndulas T1, T2 e A1 da mesma forma, mais simples do que tentar separar tecido mamrio de glndulas que se encontram unidas (Lana et al., 2007). Misdrop (2002) da opinio que se o tumor mamrio for maligno e invadir a circulao linftica, a lumpectomia e a mastectomia simples apresentam um maior risco de recidiva local que a mastectomia regional ou de cadeia. Mastectomia Regional est indicada para ndulos mamrios que afectam mais do que uma glndula mamria ou no caso de j haver um diagnstico, por PAAF ou bipsia, de que

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se trata de uma neoplasia maligna. Para compreender esta tcnica cirrgica necessrio conhecer as conexes linfticas entre as diferentes glndulas mamrias, como ilustrado na Figura 10. Apesar da drenagem linftica poder ocorrer entre qualquer uma das glndulas da mesma cadeia mamria (esquerda ou direita) existe uma maior conexo entre as glndulas T1 e T2 e entre as glndulas A2 e I1. As glndulas T1, T2, A1 e, ocasionalmente, A2 drenam para o linfonodo esternal cranial ou directamente para o linfonodo axilar e deste para a veia jugular, enquanto os linfonodos inguinais superficiais recebem a linfa das glndulas A1, A2, I1 e, ocasionalmente T2 (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Estes ltimos vo drenar para os linfonodos ilacos mediais, destes para os troncos lombares, cisterna do quilo, ducto torcico e, finalmente, veia jugular (Lana et al., 2007).

Figura 10 Sistema de drenagem linftica das glndulas mamrias caninas

Legenda: 1 Linfonodo axilar; 2 Linfonodo inguinal superficial. Adaptada de: (VSSO, 2008a).

A mastectomia regional consiste na remoo de parte de uma ou de ambas as cadeias mamrias, com base nas relaes de comunicao linftica entre as diferentes glndulas. Deste modo, devem remover-se as glndulas T1, T2 e A1 em bloco mastectomia regional cranial caso o tumor se encontre em qualquer uma delas e, do mesmo modo, extirparemse as glndulas A2 e I1 e o respectivo linfonodo inguinal superficial mastectomia regional caudal caso a neoplasia tenha esta localizao (Lana et al., 2007). Mastectomia Unilateral ou Bilateral est indicada em casos de mltiplos tumores em vrias glndulas mamrias de uma s cadeia (mastectomia unilateral) ou de ambas as cadeias mamrias (mastectomia bilateral), devendo tambm ser utilizada no caso do animal apresentar tumores de grandes dimenses em uma ou em ambas as cadeias (Lana et al., 2007). Para Misdrop (2002) a mastectomia uni ou bilateral deve ser realizada sempre que estejam presentes vrios ndulos, numa ou em ambas as cadeias mamrias, que

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apresentem sinais suspeitos de malignidade, tais como fixao e ulcerao. Se for necessrio realizar uma mastectomia bilateral, esta deve ser feita de um modo faseado, realizando-se duas mastectomias unilaterais espaadas de duas a seis semanas, pois este procedimento melhor tolerado pelo animal (Lana et al., 2007; VSSO, 2008a). As diferenas anatmicas entre a mastectomia regional e a mastectomia unilateral encontram-se esquematizadas na Figura 11.

Figura 11 Diferenas anatmicas entre a mastectomia regional e a mastectomia unilateral

Legenda: 1 Mastectomia regional caudal; 2 Mastectomia unilateral. Fonte: Norsworthy, G. D., Crystal, M. A., Grace, S. F., Tilley, L. P. (2006). The Feline Patient (3th ed.). Oxford: Blackwell Science Ltd, Blackwell Publishing

Remoo de Linfonodos o linfonodo axilar, para alm de aderir aos tecidos envolventes, raramente est envolvido nos processos neoplsicos mamrios, no se realizando, por estas razes, a sua extirpao profiltica. A remoo deste linfonodo s deve ser feita quando este se encontrar aumentado ou se der positivo para a presena de infiltrao tumoral. Do mesmo modo, o linfonodo inguinal superficial dever ser extirpado cirurgicamente nas mesmas situaes que o linfonodo axilar, mas tambm, profilaticamente, sempre que seja removida a glndula mamria I1, uma vez que lhe est intimamente associado (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Ovariohisterectomia a realizao de ovariohisterectomia conjuntamente com a mastectomia um tema controverso que ser abordado detalhadamente no captulo da hormonoterapia (Lana et al., 2007).

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FELDEOS Contrariamente espcie canina, onde as tcnicas mais conservadoras (lumpectomia e mastectomia simples ou regional) podem ser utilizadas em casos seleccionados, na espcie felina a grande maioria dos animais so candidatos a tcnicas cirrgicas agressivas (mastectomia uni ou bilateral) (Lana et al., 2007; Moore, 2006; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Isto deve-se elevada incidncia de tumores mamrios malignos felinos e ao comportamento tipicamente invasivo que a maioria exibe, reduzindo-se deste modo, o risco de recorrncia local, que ascende a 2/3 quando se utilizam cirurgias mais conservativas nos felinos (Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Assim, se o tumor afectar apenas uma cadeia mamria (esquerda ou direita) deve realizar-se a respectiva mastectomia unilateral; se afectar ambas as cadeias, deve realizar-se uma mastectomia bilateral ou duas mastectomias unilaterais intervaladas 2-6 semanas, dependendo da quantidade de pele disponvel (Lana et al., 2007). semelhana da espcie canina, sempre que se proceda extirpao de qualquer uma das glndulas mamrias do par mais caudal deve remover-se conjuntamente o linfonodo inguinal superficial ipsilateral, enquanto o linfonodo axilar s deve ser removido se hipertrofiado ou positivo para a presena de clulas neoplsicas (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A remoo profiltica do linfonodo axilar, assim como a realizao de ovariohisterectomia conjuntamente com a mastectomia, no produziram benefcios teraputicos (Lana et al., 2007). CANDEOS E FELDEOS Ao optar-se por uma cirurgia oncolgica importante salvaguardar que so tomadas determinadas precaues: (1) todos os locais de bipsia assim como as cicatrizes de mastectomias anteriores devem ser completamente removidos; (2) a manipulao dos tecidos neoplsicos deve ser a mnima possvel; (3) os tecidos limtrofes das glndulas mamrias removidas devem ser manipulados com instrumentos cirrgicos e no manualmente; (4) no se deve exercer presso sobre as neoplasias aquando da sua remoo, devido ao risco de originar trombos pela passagem de clulas tumorais para a circulao sangunea; (5) o campo cirrgico deve ser abundantemente lavado aps a remoo do tumor de modo a eliminar possveis clulas esfoliadas a partir do mesmo; (6) o tumor deve ser considerado material contaminado, sendo processado de acordo com esta classificao (Farese, 2008; Kessler, 2006; Ogilvie, 2005). Aps a exciso cirrgica o material removido deve ser enviado para observao histopatolgica numa soluo de 3-4% de formaldedo. O acondicionamento deve ser feito de modo a que o rcio amostra:formol seja de 1:10, garantindo assim uma fixao apropriada do material (Lorimier, 2007b). O corte do tecido deve ser feito no esquecendo que esta soluo s penetra at 1 cm de profundidade mas que as margens devem ser

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conservadas para avaliao microscpica quanto sua iseno de clulas neoplsicas (Kessler, 2006; Lorimier, 2007b). Preferencialmente devem ser enviadas vrias amostras, devidamente separadas e etiquetadas em contentores apropriados (Lorimier, 2007b). Aps a exciso cirrgica da neoplasia os animais devem ser avaliados quanto recorrncia local e ao envolvimento dos linfonodos regionais um ms aps a cirurgia, repetindo-se este procedimento a cada trs meses durante o primeiro ano e posteriormente de seis em seis meses (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Caso o diagnstico classifique a neoplasia como maligna devem realizar-se ecografias abdominais e radiografias torcicas a cada seis meses aps a mastectomia (Liptak, 2008).

1.6.2 Quimioterapia
Todos os animais que possurem um risco elevado de desenvolver carcinomas ou sarcomas metastticos, devido presena de factores agravadores do prognstico, devem receber uma teraputica adjuvante com quimioterpicos, discutindo previamente os prs e os contras com os proprietrios dos pacientes (Bergman, 2007). CANDEOS Contrariamente ao verificado na espcie humana, nos candeos, h pouca informao quanto eficcia dos compostos quimioterpicos sobre os tumores mamrios. A doxorrubicina, a cisplatina, a carboplatina, o 5-flurouracil e ciclofosfamida j revelaram alguma eficcia anti-tumoral em estudos in vitro, no entanto o nmero de testes in vivo muito escasso para se estabelecer protocolos exactos (Lana et al., 2007; Rassnick, 2005; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). importante recordar que algumas raas caninas, nomeadamente os Collies desenvolvem reaces de toxicidade excessiva a alguns citotxicos, como a doxorrubicina (Vail, 2008). Em carcinomas muito invasivos a eficcia da quimioterapia bastante contestada. No entanto parece atingir-se algum benefcio aquando da sua utilizao em carcinomas simples de estadios II ou III (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Um estudo realizado sobre uma populao de dezasseis cadelas diagnosticadas com tumores mamrios de grau III (sistema de classificao da OMS) analisou o efeito do tratamento quimioterpico com ciclofosfamida e 5-fluorouracil (Karayannopoulou, Kaldrymidou, Constantinidis, & Dessiris, 2001). Todos os animais foram sujeitos a cirurgia de exciso tumoral por mastectomia mas apenas oito receberam terapia adjuvante com quimioterpicos. O tratamento citosttico foi administrado com a seguinte posologia: ciclofosfamida 100mg/m2 IV sid por 4 semanas e concomitantemente 5-fluorouracil 150mg/m2 sid por 4 semanas (Karayannopoulou et al., 2001). O estudo comparativo dos animais do grupo de controlo (sujeitos apenas a mastectomia) e dos que receberam terapia citosttica revelou um aumento do perodo livre

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de doena de 2 para 24 meses e do perodo de sobrevivncia de 6 para 24 meses (Lana et al., 2007). A ciclofosfamida activada pelo fgado e excretada pelos rins, devendo realizar-se uma avaliao da funo destes rgos antes de iniciar a teraputica (Smith, 2005). O paclitaxel um inibidor mittico que tem vindo a ser utilizado com sucesso no tratamento do carcinoma mamrio metasttico canino e felino (Kittchell, 2008). A dose recomendada de 80 mg/m2 em infuso lenta, sendo necessrio permanecer atento a qualquer manifestao de anafilaxia. Para diminuir este risco deve fazer-se uma pr-medicao, 5 dias antes, com prednisolona (5 mg/animal PO sid), difenidramina (1 mg/Kg PO bid) e famotidina (0,5 mg/Kg PO sid) e, imediatamente antes da infuso, administrar fosfato de dexametazona sdica (2 mg/Kg em bolus IV), difenidramina (4 mg/Kg IM) e famotidina (1 mg/Kg IV) (Kittchell, 2008). necessrio realizar estudos adicionais de modo a determinar o frmaco ou a combinao de frmacos de mxima eficcia para o tratamento dos tumores mamrios caninos (Lana et al., 2007). FELDEOS Na espcie felina existem dois protocolos quimioterpicos que induziram uma resposta a curto prazo em mais de metade dos animais com desenvolvimento metasttico distncia ou com neoplasias inoperveis (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Esses protocolos so: 1 Doxorrubicina (25mg/m2 intravenosa lenta, cada 3 semanas); 2 Doxorrubicina (25mg/m2 intravenosa lenta, cada 3 semanas) + Ciclofosfamida (50 a 100mg/m2 per os nos dias 3, 4, 5 e 6 aps a doxorrubicina). Um estudo revelou uma regresso tumoral superior a 50% em nove de catorze gatas sujeitas ao protocolo 1 e em sete de catorze gatas sujeitas ao protocolo 2, no existindo, no entanto, grande variao na esperana mdia de vida face aos animais no sujeitos a quimioterapia (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Outro estudo avaliou a eficcia da doxorrubicina como agente citosttico nico no tratamento das neoplasias mamrias. As 67 gatas estudadas foram sujeitas exciso cirrgica da neoplasia mamria seguida de uma dose de 1mg/Kg de doxorrubicina intravenosa cada trs semanas, num total de cinco tratamentos. O acompanhamento destes animais revelou um perodo mdio de sobrevivncia de 448 dias, com 59% dos animais vivos ao fim de um ano, 37% vivos ao fim de dois anos e 17% vivos ao fim de cinco anos. O perodo mdio livre de doena foi de 255 dias (Lana et al., 2007). O principal efeito secundrio destes protocolos a anorexia grave, uma vez que a mielossupresso tende a ser moderada (Rutteman & Kirpensteijn, 2003).

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A ciclofosfamida activada pelo fgado e excretada pelos rins, enquanto a doxorrubicina metabolizada pelo fgado, sendo apenas 5% excretada na urina. Todavia, os felinos sofrem de nefrotoxicidade a este agente citosttico, devendo, por isso, avaliar-se sempre a funo heptica e renal antes de utilizar qualquer dos protocolos referidos para esta espcie (Smith, 2005). CANDEOS E FELDEOS Menos de um em cada quatro animais desenvolvem reaces adversas quimioterapia, e apenas 5% requerem hospitalizao (Rassnick, 2007). Embora a principal preocupao dos proprietrios de animais sujeitos a tratamento quimioterpico seja a perda de plo, tal facto raramente acontece, excepto em algumas raas como os Caniches e os Old English Sheepdog. No entanto, pode haver perda parcial ou total dos bigodes quer nos candeos quer nos feldeos (Rassnick, 2007). As perturbaes gastrointestinais como o vmito e a perda de apetite so os principais efeitos adversos reportados (Rassnick, 2007). O manuseamento dos agentes citostticos deve ser feito sempre com luvas e, devido excreo urinria e fecal dos seus metabolitos, os animais devem ser passeados em zonas isoladas e sem contacto com outros animais pelo menos nos 3 dias seguintes ao tratamento (Rassnick, 2007).

1.6.3 Radioterapia
No que concerne aos tumores mamrios caninos e felinos, a radioterapia tambm tem a sua eficcia muito pouco estudada (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A sua utilizao tem-se revelado interessante, sobretudo, na diminuio da extenso de neoplasias que, de outro modo, seriam demasiado grandes para serem extirpadas cirurgicamente na sua totalidade. Por isso, a radioterapia no relevante como terapia adjuvante no caso de tumores malignos totalmente removidos (Lana et al., 2007). No existem evidncias que a radioterapia conduza a um aumento da taxa de sobrevivncia dos animais com neoplasias mamrias malignas. So necessrios mais ensaios experimentais que explorem os possveis efeitos teraputicos da irradiao em animais com neoplasias mamrias para se aferir da sua utilidade (Lana et al., 2007).

1.6.4 Imunoterapia
Devido controvrsia gerada por antigos estudos que demonstravam um efeito benfico do tratamento imunoterpico de tumores mamrios caninos, a OMS realizou um ensaio com 130 cadelas com diagnstico de neoplasia mamria maligna e sujeitas a mastectomia uni ou bilateral. Esses animais foram divididos em trs grupos: os do primeiro grupo receberam

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injeces intravenosas do bacillus Calmette-Gurin (BCG), os do segundo grupo receberam injeces da vacina do Corynebacterium parvum e aos do terceiro grupo foi administrada uma soluo salina intravenosa. A anlise das taxas de sobrevivncia ao fim de 1, 2 e 3 anos no demonstrou diferenas estatisticamente significativas entre os grupos (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). Outro estudo teve como objectivo avaliar o efeito da injeco intravenosa de lipossomas com muramil tripptido fosfatidiletanolamina (MTP-PE) em cadelas sujeitas a mastectomia para exciso de neoplasias mamrias malignas. Este composto consiste num derivado sinttico do muramil dipptido (MDP) que um componente natural da parede celular do

Mycobacterium sp. estimulante do sistema imunitrio. A comparao entre os animais

sujeitos a este tipo tratamento e os animais controlo (injectados com lipossomas vazios) no demonstrou diferenas estatisticamente significativas nas taxas de recorrncia (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). Resultados similares foram obtidos com felinos, concluindo-se, desta forma, que, at data, no foi encontrado nenhum modificador da resposta biolgica eficaz no tratamento adjuvante das neoplasias mamrias destas espcies animais (Lana et al., 2007).

1.6.5 Hormonoterapia
CANDEOS A ovariohisterectomia (OVH) em fmeas jovens um mtodo reconhecido pela comunidade cientfica, de preveno do desenvolvimento de tumores mamrios nas cadelas e gatas. Porm, o mesmo no sucede com a realizao deste procedimento cirrgico como terapia adjuvante mastectomia (Lana et al., 2007). Ao longo dos anos fizeram-se vrios estudos que confirmaram que a realizao da OVH juntamente com a mastectomia no aumenta o perodo de sobrevivncia dos animais afectados (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002). Assim, parecem ser necessrios estudos mais criteriosos e com melhor definio das variveis a analisar (Lana et al., 2007). A ovariohisterectomia tambm no demonstrou reduzir o risco de metstases distncia, facto justificado pela ausncia de receptores hormonais nestes tecidos (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A realizao da ovariohisterectomia em pacientes com tumores mamrios s aparenta ser relevante nos animais jovens (com menos de dois anos de idade); com o objectivo de inibir o reaparecimento de neoplasias mamrias benignas ou com o pretexto de promover uma quebra na estimulao hormonal do tecido mamrio, conduzindo sua regresso, de modo a facilitar o reconhecimento de novas leses neoplsicas (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A hormonoterapia pode envolver tambm a utilizao de bloqueadores de receptores hormonais. O composto mais conhecido deste grupo o tamoxifeno, que largamente utilizado como agente adjuvante no tratamento dos tumores mamrios em humanos. No que

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diz respeito espcie canina, a sua utilizao no aconselhada pois os ensaios clnicos revelaram uma elevada incidncia de efeitos secundrios graves em cadelas: tumefaco vulvar, descargas vaginais, incontinncia, infeces do tracto urinrio, pimetra de coto e sinais de estro (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A avaliao do efeito de antagonistas de hormonas hipotalmicas e hipofisrias (Goserelina) demonstrou alguma actividade anti-tumoral em 53% dos candeos contra as neoplasias mamrias caninas positivas para a presena de receptores de estrognios. Porm, no foi avaliado o seu efeito sobre o crescimento de metstases (Rutteman & Kirpensteijn, 2003; VSSO, 2008a).

1.6.5 Terapias adjuvantes

As neoplasias inoperveis devido s suas grandes dimenses ou por se tratar de carcinomas inflamatrios podem beneficiar com a radioterapia ou a quimioterapia para diminurem de tamanho, at atingirem dimenses adequadas sua extirpao (Rutteman & Kirpensteijn, 2003; Straw, 2005). O principal problema que, a maioria destes animais j desenvolveu metstases distncia no momento da cirurgia. A utilizao de quimioterpicos nestes casos no uma estratgia eficaz para a regresso deste tipo de metstases (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os animais com carcinomas inflamatrios podem ser submetidos a um tratamento paliativo com anti-inflamatrios esterides ou no esterides e a radioterapia, no entanto, no sobrevivem mais de um ms (Rassnick, 2005; VSSO, 2008a). Uma analgesia eficaz antes e aps a mastectomia essencial (Moore, 2006) pois as neoplasias mamrias podem causar dor por invaso e por destruio dos tecidos envolventes, por inflamao intensa ou por metastizao regional ou distncia (Lorimier, 2007a). A abordagem dor oncolgica tem vindo a ser proposta, pela OMS, num sistema de trs etapas: a dor leve deve ser tratada com recurso a drogas no opiides, geralmente antiinflamatrios no esterides (AINEs); se a dor persistir ou no caso de dor moderada, deve introduzir-se um opiide fraco, tal como o tramadol ou a codena; se se mantiver ou no caso de dor severa deve introduzir-se um opiide mais forte, como a morfina ou a petidina (Lorimier, 2007a). A utilizao dos AINEs, nomeadamente dos inibidores das COX-2, na terapia analgsica dos tumores mamrios permite no s diminuir a dor, como obter algum efeito anti-tumoral pois cerca de 50% destas neoplasias apresentam sobre-expresso destas cicloxigenases (Lorimier, 2007a; Rassnick, 2005). Alm disso, foi demonstrado que estes frmacos tm a capacidade de sensibilizar os tecidos mamrios neoplsicos aumentando o efeito da radioterapia sobre eles (Clifford, 2005). O inibidor das COX-2 mais estudado em medicina veterinria oncolgica o piroxicam, que deve ser fornecido, tanto a candeos como a feldeos, na dose de 0,3 mg/kg sid (Morrison, 2007a). No Homem, os

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inibidores das COX-2 so administrados profilaticamente s pessoas que apresentem um risco gentico de desenvolver neoplasias mamrias (Clifford, 2005). Os animais a quem estejam a ser fornecidos agentes citostticos devem receber uma terapia adjuvante, de modo a minimizar os efeitos adversos que so sobretudo gastrointestinais. Deste modo, a administrao de antiemticos (como o Maropitant), de suplementos alimentares e de estimulantes do apetite benfica, no s para impedir a perda de peso mas tambm para assegurar uma melhor recuperao (Moore, 2006). A ciproheptadina o estimulante do apetite mais utilizado, sendo particularmente eficaz nos gatos mas com efeito tambm nos ces. Administra-se na seguinte posologia: 2 mg/gato PO bid; 4 mg/co PO bid (Simon, 2006). Os animais com carcinomas mamrios devem receber uma dieta baixa em gordura e com elevada proporo proteica aps a cirurgia, uma vez que os estudos revelam um aumento da esperana mdia de vida nos animais alimentados desta forma (Moore, 2006). A suplementao com aminocidos como a glutamina, a cistena e a arginina parece favorecer a eficcia dos agentes citostticos, estimular a resposta imunitria anti-tumoral e potenciar a cicatrizao dos tecidos (Ogilvie, 2006). A suplementao com cidos gordos polinsaturados de cadeia longa est associada a um aumento da qualidade de vida e da esperana mdia de vida em candeos mastectomizados, aumentando tambm a sensibilidade quimioterapia e radioterapia (Ogilvie, 2006). Outro estudo demonstrou que os animais alimentados com uma dieta de restrio, em oposio a uma dieta ad libitum, tm uma maior esperana mdia de vida quando desenvolvem tumores mamrios, apesar da incidncia da neoplasia nos grupos ser semelhante (Moore, 2007). O mesmo autor defende que os animais beneficiam com um suplemento vegetal, fonte de antioxidantes, oferecido trs vezes por semana.

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1.7 Prognstico
CANDEOS No existem dados relevantes quanto ao prognstico das cadelas com tumores mamrios malignos no sujeitos a qualquer tipo de tratamento pois quase todos os estudos cientficos investigam candeos nos quais foi realizada uma cirurgia de exciso neoplsica (Misdrop, 2002). Os estudos de prognstico oncolgico podem ser classificados em dois tipos, quanto s variveis estudadas: anlise univarivel e anlise multivarivel (Misdrop et al., 1999). Ao considerar mais do que uma varivel, este ltimo estudo permite identificar factores de prognstico independentes e portanto mais fiveis quanto sua significncia (Misdrop, 2002). Misdrop et al. (1999) coligiram estudos univariveis e multivariveis de factores de prognstico para os tumores mamrios, desenvolvidos por vrios autores ao longo de vrios anos. O resultado dessa compilao est reunido na Tabela 3.

Tabela 3 Estudos de factores de prognstico para as neoplasias mamrias de candeos

Caractersticas Avaliadas Idade Atraso na abordagem teraputica Local do tumor Tamanho/volume do tumor Tipo de tumor Infiltrao de tecidos moles ou pele Invaso vascular Grau histolgico de malignidade Linfonodos com infiltrao tumoral Exciso completa do tumor Recorrncia local Metstases distncia

U +

U + + +

U + + + + -

Estudos Estatsticos M U U U U M + + +/+ + +/-

U + + +

+ + + + + + + +

+ + + + + + + +

M U + + + +/+ +

+ +

Legenda: (+) associada ao prognstico; (-) no associada ao prognstico; em branco no examinado; U Estudo univarivel; M Estudo multivarivel; Adaptada de: Misdrop et al. (1999)

Dos factores analisados, o tipo de tumor o que rene maior consenso quanto sua relevncia como indicador de prognstico independente (Misdrop et al., 1999). Deste modo, os tumores com indicao de pior prognstico so: Sarcomas: elevada tendncia para recorrer e metastizar. Esperana mdia de vida de 10 meses aps a cirurgia de exciso (Misdrop, 2002); Carcinossarcomas: apesar do perodo de sobrevivncia ps-cirrgico ser relativamente longo (em mdia 18 meses), tm uma elevada tendncia para metastizar, aproximando-se

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a taxa de mortalidade, por causa neoplsica, dos 100% (Misdrop et al., 1999; VSSO, 2008a); Carcinoma anaplsico: forte tendncia para recorrer e metastizar, no se aconselhando a extirpao cirrgica como abordagem nica (Misdrop, 2002); Por outro lado a neoplasia com prognstico mais favorvel o: Carcinoma no infiltrativo (in situ): bem delimitados e de comportamento muito pouco invasivo (Misdrop, 2002). De facto, quanto maior for a diferenciao histolgica de um tumor melhor o seu prognstico, uma vez que as neoplasias altamente indiferenciadas sofrem uma maior perda da dependncia hormonal e portanto so mais agressivas (Moore, 2006). O carcinoma mamrio de apresentao ductal possui at 8 mais probabilidade de causar a morte que os carcinomas puramente glandulares (adenocarcinomas) (Straw, 2005). A presena de um carcinoma inflamatrio associado a qualquer um dos tipos de tumores resulta num prognstico muito reservado, com morte dos animais em menos de um ms (Bergman, 2007; VSSO, 2008a). Isto deve-se ao facto de 96% dos carcinomas inflamatrios possurem metstases regionais e 32% metstases distncia no momento do diagnstico, passando para 100% com metstases regionais e 62% com metstases distncia no momento da eutansia (VSSO, 2008a). Por outro lado, a presena de reaco imunitria peri-tumoral, constituda por um infiltrado linfocitrio, est associada a um prognstico mais favorvel, comparativamente com os animais que no a possuem, uma vez que representa uma reaco imunitria anti-tumoral instituda pelo organismo do hospedeiro contra o processo neoplsico (VSSO, 2008a). O sistema de estadiamento implementado pela OMS permite estabelecer um ranking de perodos mdios de sobrevivncia (PMS) e taxas de recorrncia (TR), uma vez que cada uma das caractersticas que avalia indicadora de prognstico (Liptak, 2008; VSSO, 2008a; Yamagami, Kobayashi, Takahashi, & Sugiyama, 1996). Deste modo: Estdio I: PMS 500 dias, TR 24%; Estdio II: PMS 420 dias, TR 68%; Estdio III: PMS 210 dias, TR 90%; Estdio IV: PMS 90 dias. A infiltrao da pele e tecidos adjacentes foi considerada um importante factor de prognstico em quase todos os estudos cientficos, excepo de duas anlises multivariveis, colocando-se a hiptese de no se tratar dum factor de prognstico independente (Misdrop, 2002; Yamagami et al., 1996). De modo semelhante, a infiltrao neoplsica dos linfonodos regionais foi considerada um factor de prognstico relevante em estudos univariveis mas no nos multivariveis (Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn,

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2003) No entanto, um deles revelou uma probabilidade 3 maior de sobrevivncia ao fim de um ano nos candeos sem metstases nos linfonodos regionais (Moore, 2006). O volume tumoral revelou importncia prognstica na maioria dos estudos em que foi analisado (Misdrop, 2002; Moore, 2006). Os candeos com tumores que se apresentam com ulcerao da pele tendem a apresentar um menor perodo de sobrevivncia, sendo por isso, um indicador de pior prognstico (Moore, 2006). Um estudo revelou que 54% dos tumores mamrios ulcerados acabam por metastizar, face a 18% nas neoplasias no ulceradas (Rassnick, 2005). Um outro factor de prognstico importante o grau histolgico de malignidade, que determinado pela quantificao da anaplasia, formao tubular, actividade mittica e pleomorfismo nuclear dos carcinomas mamrios de cadelas e gatas, de acordo com a Tabela 4. O grau histolgico de malignidade tem uma elevada importncia como factor indicador de prognstico, facto este constatado, inclusive, por dois estudos multivariveis (Misdrop et al., 1999).

Tabela 4 Sistema de classificao do grau histolgico de malignidade da neoplasias mamrias

Caractersticas Microscpicas Avaliadas 1. Formao tubular: um ponto se apresentar formao tubular bem marcada; trs pontos se houver poucos ou nenhum tbulo 2. Hipercromatismo e Mitoses: um ponto se apenas se observar uma figura hipercromtica ou mittica ocasionalmente num campo de grande ampliao; dois pontos se existirem duas ou trs figuras deste tipo; trs pontos se este nmero for superior. 3. Ncleos de tamanho e forma irregular: um ponto se os nucleos forem relativamente uniformes em termos de tamanho, forma e colorao; trs pontos se existir pleomorfismo marcado. 1

Pontuao 2 3

Pontuar cada uma das caractersticas e somar as pontuaes, fazendo corresponder o somatrio ao respectivo Grau de Malignidade:
Somatrio 3-5 6-7 8-9 Grau de Malignidade I II III

Legenda: Este sistema de classificao aplica-se exclusivamente aos carcinomas, no podendo ser utilizado para caracterizar os sarcomas mamrios. Fonte: Misdrop (2002).

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Nos candeos no se observaram diferenas de prognstico nos animais sujeitos a cirurgias mais ou menos conservativas desde que a tcnica utilizada permita a exciso completa de todos os tumores presentes respeitando as margens cirrgicas de segurana (Queiroga, 2008; VSSO, 2008a). Recentemente, novas caractersticas tm sido estudadas e propostas como sendo indicadoras de mau prognstico, so exemplos disso: elevadas propores de clulas na fase S de replicao; dietas ricas em protena e gordura; ausncia de receptores hormonais nas clulas tumorais; contagens elevadas de AgNORs (Regies Organizadoras Nucleolares Argiroflicas); e reactividade com anticorpos monoclonais para clulas mioepiteliais combinada com ausncia de reactividade com anticorpos monoclonais para clulas epiteliais (Misdrop et al., 1999). A proporo de clulas na fase S de replicao um factor de prognstico bem estudado em humanos e utilizado na caracterizao das neoplasias mamrias das mulheres. De modo similar tm-se realizado estudos para tentar estabelecer uma relao prognstica do mesmo tipo nas cadelas (Misdrop et al., 1999). Os receptores hormonais das clulas tumorais, como j foi exposto, esto correlacionados com a evoluo para a malignidade e, por isso, quanto menor for este nmero, maior a probabilidade de se tratar de um tumor maligno ou mesmo de crescimento metasttico possuindo, desta forma, um pior prognstico (Moore, 2006). A disponibilidade comercial de marcadores celulares, tais como o Ki 67 e o PCNA, vieram permitir um acesso mais generalizado dos patologistas a novas ferramentas indicadoras de prognstico, podendo, desta forma, produzir relatrios histopatolgicos mais completos e informativos (Misdrop et al., 1999). O Ki 67 um marcador imuno-histoqumico da proliferao celular aumentado nos casos de neoplasias com maior probabilidade de desenvolver metstases. Uma marcao elevada foi tambm relacionada com a diminuio da esperana mdia de vida (Moore, 2006). O PCNA igualmente um marcador de proliferao celular que pode ser identificado por tcnica imuno-histoqumica no ncleo de clulas em diviso ou em processos de reparao de ADN. Do mesmo modo que o Ki 67, o aumento do PCNA revelou uma associao estatisticamente significativa com a diminuio da esperana mdia de vida em animais com tumores mamrios (Queiroga & Lopes, 2002). Posto isto, , importante reter que a avaliao dos factores de prognstico deve ser sempre realizada no contexto de cada caso clnico individual (Misdrop et al., 1999). Por exemplo, um determinado tipo de tumor considerado de melhor prognstico pode, por vezes, apresentar extensa capacidade infiltrativa e metasttica, enquanto um tumor de pior prognstico pode apresentar baixa capacidade infiltrativa e, por isso, conferir maior tempo de sobrevivncia ao animal. Por esta razo, a OMS defende que no relatrio histopatolgico deve constar, no s o tipo de neoplasia, mas tambm outros factores indicadores de prognstico, tais como o grau de infiltrao nos tecidos envolventes e o grau histopatolgico de malignidade. Estes

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elementos, em conjunto com outros dados como a idade e o tamanho do tumor, devem proporcionar informao prognstica satisfatria (Misdrop et al., 1999). A proporo de animais sujeitos, exclusivamente, a um tratamento cirrgico, que acabam por perecer devido ao processo neoplsico de 40% a 60%, a maioria dos quais nos dois primeiros anos aps a exciso tumoral (Rutteman & Kirpensteijn, 2003). O prognstico muitas vezes expresso como a percentagem de animais vivos ao fim de um ou dois anos aps a realizao de uma primeira mastectomia. No entanto, o perodo de sobrevivncia pode ser influenciado por inmeros factores que no esto directamente relacionados com as neoplasias mamrias. Por essa razo, muitos estudos optam pela avaliao do perodo ps-cirrgico livre de doena (Misdrop, 2002). Dois estudos realizaram este tipo de anlise, verificando que 27% e 55% dos animais, respectivamente, permaneciam livres de desenvolvimento neoplsico ao fim de dois anos (Misdrop, 2002). Recentemente, um estudo reportou um aumento da taxa de sobrevivncia nas cadelas ovariohisterectomizadas at 2 anos antes da mastectomia (esperana mdia de vida de 755 dias), comparativamente com as cadelas inteiras ou ovariohisterectomizadas mais de 2 anos antes da mastectomia mas depois dos 2 anos de idade (301 e 286 dias respectivamente) (Sorenmo, Shofer, & Goldschmidt, 2000). Alguns aspectos deste estudo parecem-nos incorrectos, nomeadamente pela presena de maior nmero de outros indicadores de prognstico positivos no primeiro grupo de animais. ainda de salientar que a ovariohisterectomia no momento da mastectomia no constitui um factor indicador de prognstico (Moore, 2006). A avaliao das causas de morte em cadelas com tumores mamrios, aps mastectomia, revelou que a metastizao a principal causa de morte nestes animais (75 em 178 casos), surgindo a dispneia como principal sinal clnico deste processo (45 em 178 casos). O envolvimento de outros rgo e/ou da pleura sem envolvimento pulmonar raro. As outras causas de bito mais frequentes nos candeos com neoplasias mamrias so a recorrncia local (39 em 178 casos) e as doenas concomitantes (63 em 178 casos) (Misdrop, 2002). FELDEOS As neoplasias mamrias felinas caracterizam-se por um prognstico reservado, uma vez que, nesta espcie, a proporo de tumores histologicamente malignos muito superior de tumores benignos, apresentando, para alm disso, um comportamento tipicamente invasivo (Misdrop et al., 1999). A avaliao de carcinomas mamrios em gatas revelou que 88% dos animais apresentavam infiltrao nos tecidos adjacentes, 53% invaso vascular e 27% invaso neoplsica nos linfonodos regionais (Misdrop, 2002). Para alm disso, 66% dos gatos sujeitos a mastectomia acabam por ter recorrncia local (Ogilvie, 2005). Talvez por esta razo, o nmero de estudos prognsticos muito inferior ao existente para a espcie canina. Uma modelo estatstico analisou vrias caractersticas de gatas com

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neoplasias mamrias e, numa abordagem univarivel, encontrou dezassete factores com relevncia prognstica. Depois foi realizado um estudo multivarivel desses 17 factores, permanecendo 6 como factores de prognstico independentes: a idade, o dimetro do tumor primrio, a presena de linfonodos com infiltrao neoplsica, o ndice mittico e a exciso cirrgica (Misdrop et al., 1999). Assim o prognstico encontra-se agravado com o aumento da idade do animal e do dimetro do tumor primrio, com a presena de infiltrao neoplsica a nvel do linfonodos regionais e a presena de um elevado ndice mittico, e com a exciso cirrgica incompleta da massa tumoral (Misdrop et al., 1999). A presena de infiltrados linfides peri-tumorais est associada, ao contrrio da espcie canina, a uma diminuio do perodo de sobrevivncia dos animais (Misdrop, 2002). As contagens de AGNORs tambm tm sido estudadas na espcie felina tendo-se verificado a mesma associao que na espcie canina, ou seja um agravamento do prognstico com o aumento das contagens (Bergman, 2007). Um estudo univarivel identificou a dimenso do tumor como sendo o factor de prognstico mais importante, uma vez que as gatas com tumores mamrios de tamanho inferior a 8 cm apresentaram um perodo livre de doena neoplsica superior s gatas com tumores de maiores dimenses (Misdrop, 2002). Segundo Rutteman e Kirpensteijn a esperana mdia de vida das gatas com tumores mamrios de dimetro superior a 3 cm de 4 a 6 meses aps cirurgia, enquanto as gatas com neoplasias inferiores a 2 cm tm mais de trs anos de esperana mdia de vida. Isto corrobora a importncia do diagnstico e tratamento precoces. Uma anlise prognstica global do dimetro da neoplasia e da presena de metastizao regional e distncia permitiu calcular a esperana mdia de vida em gatas mastectomizadas consoante o estdio determinado pelo sistema TNM implementado pela OMS. Desse modo: estdio I 29 meses; estdio II 12,5 meses; estdio III 9 meses; estdio IV 1 ms (Moore, 2006). Tal como na espcie canina, os carcinomas simples, os carcinomas das clulas escamosas e os sarcomas esto associados a um mau prognstico devido sua tendncia para metastizar e recorrer localmente, apresentando um perodo mdio de vida ps-cirrgico de cerca de 10 meses (Misdrop, 2002). Por seu lado, os carcinomas no infiltrativos (in situ) e os carcinossarcomas apresentam prognsticos mais favorveis, com perodos de sobrevivncia mdios superiores a 18 meses (Misdrop, 2002). A realizao de tcnicas cirrgicas mais invasivas (mastectomia uni ou bilateral) aumentou significativamente o perodo livre de doena neoplsica, quando comparadas com a realizao de cirurgias mais conservativas (mastectomia simples ou regional), de 300 a 325 dias para 575 a 1300 dias. No entanto, a esperana mdia de vida destes animais no aumentou (Fan, 2007; Misdrop, 2002; Moore, 2006). Os feldeos que apresentem neoplasias bem diferenciadas e com baixos ndices mitticos tendem a sobreviver mais tempo que os animais com neoplasias indiferenciadas e em que

42

se observem muitas figuras mitticas (Ogilvie, 2005). Calculou-se que os feldeos com neoplasias muito indiferenciadas no atingem os 12 meses de vida ps-cirurgia. Os altos ndices mitticos diminuem a esperana mdia de vida para 12,4 meses, face aos 22,4 meses observados nos animais com tumores com estes ndices baixos (VSSO, 2008b). Recentemente emergiu um interesse particular pelo estudo de marcadores celulares como indicadores de prognstico, devido ao papel que desempenham nos diferentes processos de tumorignese (Lana et al., 2007). Um estudo dirigido identificao da ciclina A (protena reguladora da progresso do ciclo celular) revelou que 46% das gatas com tumores mamrios malignos eram positivas para este marcador, enquanto todos os animais com tecidos benignos eram negativos (Lana et al., 2007). De modo inverso, a caderina-E, molcula de adeso celular, foi reportada como ausente ou diminuda em 70% dos carcinomas mamrios felinos comparativamente com o tecido mamrio normal (Lana et al., 2007). Os felinos em que foram detectadas maiores quantidades do gene HER2 revelaram um pior prognstico, apresentando uma esperana mdia de vida ps-cirrgica de 14,6 meses face aos 18,7 meses de perodo mdio de sobrevivncia das gatas negativas ao HER2 (Fan, 2007). Estudos de marcao imuno-histoqumica do factor de crescimento do endotlio vascular (ou VEGF) tm vindo a ser desenvolvidos no mbito da investigao de tecidos mamrios malignos em gatas. At data, verificou-se que uma grande percentagem das clulas que marcaram positivamente para este factor se encontra correlacionada com um prognstico desfavorvel, podendo, deste modo, vir a constituir um indicador de prognstico fivel (Lana et al., 2007). Devido ao comportamento agressivo dos tumores mamrios felinos, a abordagem teraputica com recurso exclusivo cirurgia no se tem revelado suficiente para promover a cura, verificando-se uma taxa de sobrevivncia um ano aps a cirurgia de 47% a 50% e dois anos aps a cirurgia de 32% (Fan, 2007). A principal causa de morte nos gatos com neoplasias mamrias a metastizao e/ou a recorrncia tumoral (61% dos casos), apresentando-se as metstases pulmonares (76%) e as pleurais (40%) como as mais encontradas na necrpsia (Misdrop, 2002).

43

1.8 Estudos em curso

O principal objectivo dos novos estudos no campo da oncologia veterinria, tal como na medicina humana, , invariavelmente, a descoberta de novos meios de tratamento para animais que sofram ou apresentem um elevado risco de desenvolver processos metastticos, de modo a utiliz-los como adjuvantes ao tratamento cirrgico (Khanna, 2005; Misdrop, 2002). Khanna (2005) da opinio que, independentemente de quo promissores paream ser as novas teraputicas desenvolvidas, previsvel que as clulas neoplsicas acabem por conseguir ultrapassar cada uma delas. Estas novas teraputicas podem ser divididas em 4 grupos, de acordo com a fase do desenvolvimento metasttico em que vo actuar (Khanna, 2005): Infiltrao: a invaso dos tecidos adjacentes s neoplasias mamrias inicia-se pela destruio da matriz extracelular, mediado por uma srie de enzimas, entre elas as metaloproteinases (MMP). Assim, o objectivo utilizar inibidores das MMP como a doxiciclina, de modo a prevenir o incio do processo infiltrativo. At data os estudos desta teraputica no tm sido bem sucedidos (Khanna, 2005; Schuh, 2005); Evaso ao sistema imunitrio: Imunoterapia no especfica: tema discutido no captulo Imunoterapia. At data sem resultados satisfatrios; Imunoterapia especfica: a gp-96 uma glicoprotena do retculo endoplasmtico que parece estar envolvida no sistema de processamento dos antignios, apresentandoos s clulas do complexo de maior histocompatibilidade I e II, desenvolvendo-se desse modo uma resposta imunitria sistmica. possvel que a oferta de gp-96 a pacientes com patologias tumorais permita que estas glicoprotenas apresentem os antignios neoplsicos ao sistema imunitrio do hospedeiro, desenvolvendo-se uma resposta imunitria anti-tumoral capaz de suprimir a progresso metasttica (Nicchitta, 2007). No entanto, o principal modo de gerar uma resposta imunitria especfica num organismo criar uma vacina com antignios tumorais contra a neoplasia pretendida (Khanna, 2005); Imunoterapia adoptiva: consiste em fornecer anticorpos a um animal portador de neoplasia (Khanna, 2005). Vrios autores reportaram a existncia de uma grande quantidade de complexos imunes, contendo antignios tumorais e imunoglobulinas, em candeos afectados por este tipo de tumor. Estes complexos imunes favorecem a progresso do desenvolvimento neoplsico, pois tm propriedades imunossupressoras e bloqueadoras dos agentes citotxicos (Misdrop, 2002). Com os desenvolvimentos na rea dos anticorpos monoclonais, a possibilidade de criar anticorpos que detectem os antignios dos carcinomas mamrios pode tornar-se uma realidade (Misdrop, 2002). o caso do Herceptin (trastuzumabe), que um

44

anticorpo desenvolvido para se ligar aos receptores HER2 em mulheres com carcinoma mamrio HER2 positivo. Deste modo a multiplicao celular retardada e as clulas tumorais so marcadas para posterior destruio por parte do sistema imunitrio (Cleveland Clinic Cancer Center, 2005); Imunoterapia com citoquinas: administrao de produtos do sistema imunitrio (citoquinas) de modo a estimular a resposta imunitria do organismo. At ao momento so escassos os resultados confirmados. Todavia, as perspectivas so que este tipo de terapia venha a funcionar apenas como adjuvante vacinao (Khanna, 2005); Sobrevivncia distncia: consiste na utilizao de pequenas molculas que inibem os sinais de transduo dos receptores de factores de crescimento associados ao desenvolvimento cancergeno (Khanna, 2005). o caso do Gefitinib e do Erlotinib, que so agentes bloqueadores do receptor do factor de crescimento epidrmico que esto recentemente a ser utilizados nos tumores mamrios humanos (Fan, 2007). Angiognese: a instalao de metstases em qualquer parte do organismo s possvel se for assegurado o respectivo aporte sanguneo. Os estudos desenvolvidos nesta rea tm como objectivo desenvolver agentes que inibam a formao destes novos vasos, tendo-se j observado a regresso de metstases cancergenas, em ces com diferentes neoplasias, atravs da administrao de pptidos anti-angiognicos de trombospondina-1 (Khanna, 2005).

45

2. ESTUDO-DE-CASO
2.1 Objectivos
Foi realizado um estudo retrospectivo observacional dos animais apresentados consulta no Hospital Veterinrio de Almada (HVA), no ano de 2008, com o objectivo de caracterizar as ocorrncias de neoplasias, seleccionando, posteriormente apenas os candeos e feldeos com tumores mamrios. A anlise exaustiva das fichas clnicas e dos exames complementares realizados nestes animais pretendeu recolher todas as informaes consideradas relevantes, para avaliar a conformidade destas, face aos dados recolhidos na pesquisa bibliogrfica. Finalmente, pretendemos dar a conhecer aos clnicos veterinrios, as principais apresentaes clnicas e histolgicas e seus significados, de modo a potenciar e acelerar a preveno, o diagnstico e o tratamento das neoplasias mamrias em cadelas e gatas.

2.2 Material e mtodos

O presente estudo foi desenvolvido no Hospital Veterinrio de Almada, durante a realizao de um estgio curricular na rea de clnica e cirurgia de pequenos animais, com a durao de cinco meses. Os dados recolhidos tm origem na pesquisa da base de dados das fichas clnicas dos animais apresentados consulta de Janeiro a Dezembro de 2008, no referido hospital, armazenados num sistema de gesto de base de dados que utiliza o software Wquercus. Este software utilizado pelo corpo clnico do HVA para armazenar toda a informao relativa aos animais atendidos nas suas instalaes, contendo, no s as respectivas fichas de consulta, mas tambm todos os resultados referentes a exames complementares de diagnstico executados. Na base de dados do HVA constam 2367 fichas de animais apresentados consulta no perodo entre Janeiro e Dezembro de 2008, correspondendo a 2214 candeos (1247 ces e 967 cadelas) e a 1053 feldeos (528 gatos e 525 gatas). Na espcie canina 785 animais eram de raa indeterminada e 1429 pertenciam a uma de 64 raas diferentes, enquanto na espcie felina 822 eram de raa indeterminada e 231 pertenciam a uma de 8 raas diferentes (a distribuio dos animais estudados, em funo da espcie, sexo e raa encontra-se na tabela do Anexo 2). O Diagrama 3 esquematiza a amostra populacional estudada de acordo com os critrios de incluso abaixo referidos.

46

Diagrama 3 Pesquisa realizada no software Wquercus

2367 Animais entre meses de Janeiro e Dezembro de 2367 Animais entre os os meses de Janeiro e Fevereiro 2008

1053 Feldeos

528 Machos 528 Machos

0 Suspeitos de
tumores mamrios

9 Suspeitos de
tumores no mamrios

4 Diagnsticos
de tumores no mamrios

525 Fmeas 525 Fmeas

19 Suspeitas
de tumores mamrios

6 Diagnsticos
de tumores mamrios

7 Suspeitas
de tumores no mamrios

3 Diagnsticos de tumores no mamrios

2214 Candeos

1247 Machos

0 Suspeitos
de tumores mamrios

34 Suspeitos
de tumores no mamrios

19 Diagnsticos
de tumores no mamrios

967 Fmeas

42 Suspeitas
de tumores mamrios

13 Diagnsticos
de tumores mamrios

29 Suspeitas de tumores no mamrios

18 Diagnsticos
de tumores no mamrios

Foi analisado o historial clnico de cada um dos 3267 animais pesquisando indicaes de suspeitas de tumor e/ou exames complementares que o corroborassem. Foram classificados como suspeitos de tumores todos os animais em que, pela respectiva observao fsica, laboratorial e/ou imagiolgica, o mdico veterinrio incluiu na lista de diagnsticos diferenciais uma patologia neoplsica. Estes foram posteriormente divididos em suspeitos de tumor mamrio e suspeitos de tumor no mamrio, de modo a seleccionar os casos de interesse para este estudo. Assim, os animais suspeitos de tumores mamrios compreendem todos aqueles em que, consulta, foram detectados um ou mais ndulos localizados nas glndulas mamrias. A classificao de diagnstico de tumor foi conferida a todos os animais em que a suspeita de neoplasia foi confirmada por um diagnstico definitivo obtido por meio de observao histopatolgica ou citolgica. Os tumores mamrios foram todos diagnosticados atravs de anlise histopatolgica aps exciso cirrgica dos ndulos por mastectomia. A histopatologia foi realizada no laboratrio

47

de anatomia patolgica veterinria, Segalab, tendo sido classificados de acordo com o sistema de classificao histolgica da OMS (Misdrop et al., 1999). Para cada um dos animais com diagnstico definitivo de tumor mamrio (N=19) foram registadas as variveis seguintes: Espcie; Raa; Idade; Apresentao clnica: Cadeias mamrias afectadas; Nmero de ndulos (nico/mltiplos); Ulcerao cutnea; Sintomatologia de causa neoplsica; Estado reprodutivo (inteiras/ovariohisterectomizadas); Utilizao de contraceptivos; Alimentao; Patologias concomitantes;

o o o o

Factores ambientais internos e externos:

o o o o

Classificao histolgica da neoplasia mamria atravs do sistema de classificao da OMS (Misdrop et al., 1999); Metastizao regional e distncia; Alteraes nos exames complementares de diagnstico no imagiolgicos; Sobrevivncia aps a mastectomia. A caracterizao dos animais quanto ao gnero no se revelou necessria uma vez que se tratavam exclusivamente de fmeas. De acordo com o Sistema de estadiamento TNM formulado pela OMS, os tumores mamrios podem ser classificados de acordo com trs parmetros: T tamanho do tumor (T1 menor que 3 cm nos candeos e menor que 2 cm nos feldeos, T2 entre 3 e 5 cm nos candeos e entre 2 e 3 cm nos feldeos, T3 maior que 5 cm nos candeos e maior que 3 cm nos feldeos); N metastizao nos linfonodos regionais (N0 ausente, N1 presente); e M metastizao distncia (M0 ausente, M1 presente) (Lana et al., 2007). O tamanho do tumor no foi possvel aferir na maioria dos casos uma vez que, tratando-se de um estudo retrospectivo, esta informao nem sempre estava presente no historial clnico dos animais. A metastizao regional foi avaliada pela presena de infiltrao neoplsica nos linfonodos regionais, ou seja nos linfonodos inguinais superficiais direito e esquerdo e nos linfonodos axilares direito e esquerdo (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Os primeiros foram removidos sempre que se fez a exciso dos dois pares de glndulas mamrias mais caudais, removendo-se ambos nas mastectomias bilaterais ou apenas o ipsilateral em

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mastectomias simples, regionais ou unilaterais. Estes linfonodos seguiram, juntamente com o restante material excisado, para anlise histopatolgica de modo a serem caracterizados quanto presena de infiltrao neoplsica. Quanto aos linfonodos axilares, s devem ser removidos caso apresentem sinais de envolvimento no processo neoplsico, nomeadamente se estiverem aumentados (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Assim sendo, tal como Queiroga e Lopes (2002) defenderam no seu trabalho, sempre que no se procedeu exciso destes linfonodos admitiu-se, para o estudo, que se tratavam de linfonodos no infiltrados (N0). A metastizao distncia ocorre devido disperso de clulas neoplsicas atravs da corrente sangunea e/ou linftica, conduzindo formao de metstases com localizao diferente e no adjacente do tumor primrio. Os locais de metastizao dos tumores mamrios incluem o pulmo, a pleura, os linfonodos pr-escapulares, esternais ou inguinais profundos, o fgado, os rins, o diafragma, as glndulas adrenais, o corao, a pele e o osso (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003; VSSO, 2008a, 2008b). Este estudo avaliou a presena de metstases distncia em cada um dos sujeitos diagnosticados com neoplasias mamrias atravs da anlise de duas projeces radiogrficas do trax (laterolateral e ventrodorsal) e da descrio do exame fsico do animal. Alguns (N=5) foram tambm sujeitos a outros exames imagiolgicos como a ecografia e/ou o raio X abdominal. Vrios exames complementares foram realizados de modo a aferir o estado geral de cada um dos animais: anlises sanguneas (hemograma, protenas totais, albumina, glicose, alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina, ureia, creatinina e ionograma Na+, K+ e Cl-), provas de coagulao, electrocardiograma, urianlise e doseamento de clcio srico. Estes exames complementares de diagnstico forneceram informao quanto integridade e funo de diferentes rgos e possvel presena de metstases e/ou patologias concomitantes. Os valores de referncia utilizados para avaliar as anlises sanguneas foram os mesmos utilizados no Hospital Veterinrio de Almada para realizar esta tarefa e encontram-se descritos nos Anexos 2 e 3.

49

2.3 Resultados
Durante o ano de 2008 foram diagnosticadas 63 neoplasias no Hospital Veterinrio de Almada, das quais 19 eram tumores da glndula mamria. Com base no sistema de classificao de neoplasias de animais domsticos, instituda pela Organizao Mundial de Sade (AFIP, 1999), a Tabela 5 esquematiza a distribuio destes tumores, tendo em conta o grupo de neoplasias em que se inserem e a espcie afectada.

Tabela 5 Distribuio dos tipos de tumores nas espcies canina e felina

Tipos de Tumores Tumores mamrios Tumores mesenquimatosos da pele e tecidos moles Tumores epiteliais e melanticos da pele Tumores hematopoiticos Tumores sseos Tumores do aparelho reprodutor Tumores do sistema digestivo Total (N)

Candeos 13 13 12 5 0 3 2 48

Feldeos 6 4 2 2 1 0 0 15

Da totalidade das neoplasias detectadas em 2008 constatou-se que 48 ocorreram em candeos enquanto apenas 15 se desenvolveram na espcie felina. Assim, tendo em conta a base de dados estudada, verificou-se uma prevalncia do desenvolvimento de neoplasias de 2,17% nos candeos e de 1,42% nos feldeos. Das 63 neoplasias diagnosticadas, 37 afectavam fmeas: 26 em cadelas (41,3 %) e 11 em gatas (17,5 %); 26 afectavam machos: 22 em ces (34,9 %) e 4 em gatos (6,3 %); no se tendo verificado a presena de qualquer caso, suspeito ou diagnosticado, de tumor da glndula mamria nos machos de ambas as espcies. Deste modo, os Grficos 1 e 2 ilustram apenas a distribuio dos diferentes tipos de neoplasias nas fmeas felinas e caninas, respectivamente. Grfico 1 Distribuio dos tumores em cadelas

Tumores mamrios
4% 8%

Tumores epiteliais e melanticos da pele

50%

23%

Tumores mesequimatosos da pele e tecidos moles Tumores hematopoiticos

15%

Tumores do aparelho reprodutor

Candeos (N = 26)

50

Grfico 2 Distribuio dos tumores em gatas

Tumores mamrios
9% 9%

Tumores epiteliais e melanticos da pele

55%

18%

Tumores mesequimatosos da pele e tecidos moles Tumores hematopoiticos

9%

Tumores sseos
Feldeos (N = 11)

Com base nestes resultados verificou-se que os tumores mamrios so as neoplasias mais comuns das fmeas de ambas as espcies, representando mais de metade dos casos estudados de desenvolvimento neoplsico. Logo a seguir encontram-se os tumores mesenquimatosos da pele e dos tecidos moles, constituindo 23% das neoplasias das cadelas e 18% das neoplasias das gatas. Caracterizao da populao com tumores mamrios: Os dados utilizados para caracterizao da populao com neoplasias mamrias esto na tabela do Anexo 4. Espcie Dos 19 casos de tumores da glndula mamria diagnosticados em 2008, 13 pertenciam a fmeas da espcie canina, enquanto apenas 6 pertenciam a fmeas da espcie felina, o que corresponde a uma prevalncia de 1 em 100 cadelas em risco (1,34%) e 1 em 100 gatas em risco (1,14%). No entanto, da anlise global da base de dados do Hospital Veterinrio de Almada, verificou-se que o nmero de casos suspeitos de neoplasia mamria que no chegaram a ser diagnosticados (N=42) 2,5 superior ao nmero de casos com diagnstico definitivo estabelecido. A falha na confirmao do diagnstico deveu-se a: Problemas de disponibilidade financeira - tendo os proprietrios optado apenas pela realizao de mastectomia sem envio do material removido para anlise histopatolgica (N=2); Estado muito avanado da doena - devido a possvel metastizao distncia, que resultaram em morte do animal ou levaram os seus proprietrios a optar pela eutansia (N=13); Deciso dos proprietrios em no fazer nada - aps elucidao por parte do mdico veterinrio dos riscos envolvidos (N=27; 64%).

51

Se somarmos a estes 42 casos suspeitos, os 19 confirmados histopatologicamente, obtemos uma prevalncia de tumores da glndula mamria provavelmente mais prxima da real: 4 em 100 cadelas em risco (4,34%) e 4 em 100 gatas em risco (3,62%). Raa As 13 cadelas diagnosticadas com neoplasias mamrias pertenciam a quatro raas diferentes: Bichon Malts (N=2); Boxers (N=2); Caniches (N=5) e Retriever do Labrador (N=1); enquanto as restantes eram de raa indeterminada (N=3). As cadelas da amostra populacional estudada pertenciam a 50 raas diferentes, entre elas: 0,7% Bichon Malts; 5% Boxers; 21% Caniches; 2% Retriever do Labrador; e 34% eram de raa indeterminada (N=967). Embora o nmero de caniches com neoplasias mamrias seja mais elevado que o das restantes raas no foi possvel explorar a associao estatstica entre a raa Caniche e a ocorrncia de tumores mamrios (2 = 2,34; p = 0,126).. Nos feldeos, os 6 casos diagnosticados com tumores mamrios afectaram 5 gatas de raa indeterminada e apenas 1 de raa siamesa. As gatas da amostra populacional estudada pertenciam a 6 raas diferentes, entre elas: 7% Siamesas; e 78% eram de raa indeterminada. Idade A caracterizao etria da populao com neoplasias mamrias encontra-se representada na Tabela 6, em termos gerais e especificamente nos candeos e nos feldeos.

Tabela 6 - Caracterizao etria das cadelas e gatas com tumores mamrios

CANDEOS (N=13) Idade (anos) 14 7 10,6 11,0 2,1 9,5 - 11,8 FELDEOS (N=6) Idade (anos) 15 8 10,8 10,5 2,5 8,9 - 12,8

Mximo Mnimo Mdia Mediana Desvio padro IC (95%)

A faixa etria das cadelas com neoplasias mamrias variou entre os 7 e os 14 anos de idade, apresentando uma mdia de 10,6 anos. Estima-se, com um erro de 5%, que as cadelas com tumores mamrios apresentem uma idade compreendida entre os 9,5 e os 11,8 anos. Nas gatas com neoplasias mamrias as idades variaram entre os 8 e os 15 anos, sendo a mdia de 10,8 anos e o Intervalo de Confiana (95%), para a idade apresentada pelos feldeos com tumores deste tipo, de 8,9 a 12,8 anos. Este intervalo maior nas gatas que nas cadelas uma vez que o desvio padro obtido a partir da amostra tambm maior.

52

Apresentao clnica e Recidivas O Diagrama 4 representa a distribuio dos casos diagnosticados com neoplasias da glndula mamria de acordo com a apresentao clnica individual (cadeias mamrias afectadas, nmero de ndulos e ulcerao) e a presena de recidiva.

Diagrama 4 Apresentao clnica e recidivas das cadelas e gatas com neoplasias mamrias

Espcie

Recidiva

Cadeias mamrias afectadas 1 Ambas

cadeias afectadas

Nmero de ndulos 1 Vrios

ndulos

Ulcerao

13 Cadelas

1 Recidiva

1 Com
ulcerao

12 Primeira
apresentao

7 Ambas ambas
cadeias afectadas

7 Vrios
ndulos

7 Sem ulcerao 2 Sem ulcerao 1 Sem ulcerao 1 Sem

ulcerao

3 Cadeia 3 cadeia
direita afectada

2 Vrios
ndulos

1 Ndulo
nico

2 Cadeia 2 cadeia
esquerda afectada

1 Vrios
ndulos

1 Ndulo
nico

1 Sem ulcerao

53

Diagrama 4 (continuao) Apresentao clnica e recidivas das cadelas e gatas com neoplasias mamrias

6 Gatas

1 Recidiva

2 Cadeia esquerda afectada

1 Vrios
ndulos

1 Com ulcerao 1 Com ulcerao 1 Sem ulcerao 1 Com ulcerao 2 Sem ulcerao

1 Ndulo
nico

5 Primeira
apresentao

1 Cadeia
esquerda afectada

1 Ndulo
nico

3 Ambas
cadeias afectadas

3 Vrios
ndulos

Total
10,5% Recidiva 89,5% Primeira apresentao 42% Uma cadeia 58% Ambas cadeias 79% Vrios ndulos 21% Ndulo nico 21% Com ulcerao 79% Sem ulcerao

Recidiva: Duas das 19 fmeas (10,5%) com neoplasias mamrias constituam recidivas de tumores desta glndula, sendo representadas por um candeo e um feldeo. Tendo em conta a amostra populacional em estudo, a proporo de neoplasias recidivantes, tanto nas cadelas quanto nas gatas, reduzida (7,7% nas cadelas; 16,7% nas gatas). Cadeias mamrias afectadas: Apenas uma cadeia mamria era portadora de neoplasia em 8 dos animais diagnosticados (5 candeos e 3 feldeos), afectando 4 deles a cadeia esquerda e 3 a cadeia direita. O oitavo caso dizia respeito a um animal em que os ndulos mamrios se encontravam na cadeia esquerda, mas que, trs anos antes, tinha extirpado uma neoplasia mamria maligna, por mastectomia simples, da glndula mamria I1 da cadeia direita. Os restantes 11 animais (8 candeos e 3 feldeos) tinham tumores mamrios em ambas as cadeias, incluindo-se nestes um caso de recidiva que em 2007 afectava

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apenas a cadeia mamria direita, tendo sido excisado, mas recidivando no ano de 2008 j com as duas cadeias envolvidas. Nmero de ndulos: 79% dos animais diagnosticados com tumores mamrios apresentavam j vrios ndulos ( 2) no momento da primeira avaliao clnica. Ulcerao: A ulcerao da pele sobrejacente aos ndulos mamrios foi observada numa pequena proporo dos casos identificados (apenas 4 em 19), constituindo, um deles, uma situao de neoplasia extremamente avanada, j com metastizao regional e distncia. No entanto, os outros trs casos, ao contrrio deste, pertenciam a animais da espcie felina, o que representa uma proporo de gatas com neoplasias mamrias com ulcerao cutnea de 50%. Dos 4 casos com ulcerao dois deles envolviam apenas a cadeia mamria esquerda enquanto os outros dois englobavam ambas as cadeias. Quanto ao nmero de ndulos presentes nas glndulas mamrias verificou-se que 3 dos animais com ulcerao cutnea apresentavam vrios ndulos (um candeo e dois feldeos), enquanto apenas um caso tinha apresentao nica. Os dois casos de recidivas identificados neste estudo apresentavam ulcerao cutnea sobre as massas mamrias tumorais. Sintomatologia de causa neoplsica: Apenas trs animais apresentaram sintomatologia compatvel com desenvolvimento neoplsico. Um deles possua um aumento dos linfonodos poplteos, devido a uma possvel reaco inflamatria mais intensa, uma vez que as glndulas mamrias afectadas eram os dois pares mais caudais (A2 e I1). Outro caso foi o de um animal em estado terminal devido metastizao do tumor mamrio, caracterizando-se a sua sintomatologia por: edema extenso dos membros posteriores e claudicao, prostrao e anorexia. O terceiro caso foi o de uma gata em que o mamilo apresentava sinais de alterao da sua morfologia normal, com drenagem de lquido sanguinolento.
Factores ambientais internos e externos

Estado reprodutivo: Todos os animais diagnosticados com tumores da glndula mamria eram fmeas inteiras, excepo de trs animais, com histria prvia de neoplasias mamrias, em que a ovariohisterectomia foi realizada aquando da primeira mastectomia de exciso tumoral.

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Utilizao de contraceptivos: Devido escassez de informao a este respeito, no foi possvel determinar a utilizao de contraceptivos na maioria dos animais, existindo apenas registos de que 4 tomavam a plula contraceptiva desde os primeiros cios, e de um modo regular. Alimentao: A maioria dos animais deste estudo (13 em 19) tinha como alimentao uma mistura de comida caseira e rao, 5 alimentavam-se exclusivamente de rao (no havendo, no entanto, indicao de qual a marca em causa) e apenas um comia unicamente comida caseira. A comida caseira era constituda, na maioria dos casos, por arroz, frango e/ou vsceras no caso dos candeos e por peixe no caso dos feldeos. Patologia concomitante: Dos animais diagnosticados com neoplasias mamrias 14 apresentavam patologia concomitante, enquanto apenas 5 (3 cadelas e 2 gatas) apareceram consulta tendo como nica afeco os ndulos mamrios. A Tabela 7 indica a patologia apresentada por estes 14 animais, sendo importante referir que a maioria deles apresentava mais do que um tipo de patologia concomitante aos tumores mamrios, e da o somatrio do nmero de casos de cada patologia apresentada ser superior ao nmero de animais diagnosticados com neoplasias mamrias.

Tabela 7 Patologia concomitante aos casos de tumores mamrios diagnosticados em 2008

Tipo de Patologia

N. Casos

Outras Neoplasias

Patologia Cardaca Patologia Cutnea Patologia Endcrina

7 2 1

Patologia Ginecolgica

Patologia Concomitante - Carcinoma das clulas escamosas + hemangioma cavernoso + melanoma das quais: - Leiomioma - Mastocitoma grau II - Melanoma - Vrias patologias adquiridas - Quisto folicular infundibular das quais: - Seborreia seca - Cushing - Endometrite qustica + Quistos ovricos - Pimetra + Quistos ovricos das quais: - Prolapso uterino - Prolapso vaginal + Leiomioma - Quistos ovricos

N. Casos 1 2 1 1 7 1 1 1 1 1 1 2 1
21

Total

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A patologia cardaca foi a mais comum entre os animais com neoplasias mamrias (36,8% da populao), seguindo-se a patologia ginecolgica (31,6% da populao) e outras neoplasias (26,3% da populao). De entre os 6 casos de afeces do aparelho reprodutor, 3 deles constituam quistos ovricos e um deles 1 prolapso uterino. Outros dois surgiram consulta como prolapsos vaginais que se revelaram dever-se presena de massas tumorais na parede da vagina, que foram extirpadas e classificadas histopatologicamente como leiomiomas. Classificao histolgica da neoplasia mamria atravs do sistema de classificao da OMS (Misdrop et al., 1999) Dos 19 casos de animais com tumores mamrios diagnosticados, 13 tinham apenas um tipo de neoplasia, 3 tinham dois tipos e os outros 3 tinham trs tipos de neoplasias nos ndulos presentes nas suas glndulas mamrias. A distribuio destes casos pelas espcies canina e felina encontra-se esquematizada na Tabela 8.

Tabela 8 Nmero de tipos de tumores mamrios diagnosticados por animal nos candeos e nos feldeos
N. de tipos de tumores mamrios diagnosticados por animal Um Dois Trs Candeos 8 (61,5%) 2 (15,4%) 3 (23,1%) Feldeos 5 (83,3%) 1 (16,7%) 0

Todos os animais com mais de um tipo de tumor eram da espcie canina, excepo de um caso de uma gata com dois tipos de tumores. Isto faz com que a percentagem de candeos com mais do que um tipo de neoplasia mamria atinja os 38,5% (N=5). Dos cinco casos de cadelas com mais de um tipo de tumor mamrio, 4 eram caniches, o que confere aos animais desta raa uma probabilidade de apresentar mais do que um tipo de tumor nos seus processos neoplsicos mamrios de 0,8. Todos os casos em que existiam vrios tipos de neoplasias no mesmo animal, este apresentava vrios ndulos mamrios, estimando-se assim que probabilidade de um candeo com vrios ndulos possuir diferentes tipos de tumores seja de 0,46. Em todos os animais com trs tipos de neoplasias da glndula mamria uma delas era um tumor benigno (adenoma e tumor misto benigno) ou de baixa capacidade invasiva (carcinoma in situ). Deste modo, a caracterizao dos 19 casos de tumores mamrios quanto classificao histolgica conferida pelo laboratrio de anlise dir respeito s 28 neoplasias neles

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identificadas. O Grfico 3 representa o nmero de neoplasias diagnosticadas em funo do seu tipo, de acordo com a classificao do Laboratrio de Anlise Histopatolgica e englobando ambas as espcies estudadas. Grfico 3 Nmero de neoplasias mamrias diagnosticadas em funo do seu tipo nas espcies felina e canina

Tipo de neoplasia mamria Adenoma simples Tumor misto benigno Carcinoma in situ Carcinoma complexo Carcinoma tubular Carcinoma slido Condrossarcoma Carcinossarcoma Total

Nmero de casos 1 1 2 10 11 1 1 1 28

As neoplasias mamrias mais diagnosticadas foram os carcinomas (N = 24; 85,7%), seguindo-se os tumores benignos (N = 2; 7,1%) e, por ltimo, os sarcomas (N = 1; 3,6%) e os carcinossarcomas (N = 1; 3,6%). Dos carcinomas identificados os mais comuns foram os carcinomas simples (N = 12; 50%), mais especificamente os carcinomas tubulares (N = 11; 45,8%) uma vez que apenas se detectou 1 carcinoma slido (4,2%), de seguida surgem os carcinomas complexos (N = 10; 41,7%) e por ltimo os carcinomas in situ (N = 2; 8,3%). O sarcoma diagnosticado considerado muito raro (Misdrop et al., 1999), tratando-se de um condrossarcoma. As neoplasias benignas identificadas foram um adenoma simples e um tumor misto benigno. Todas as associaes de diferentes tipos de neoplasias mamrias em candeos possuam a conjugao de carcinoma tubular com carcinoma complexo, enquanto o nico feldeo com dois tipos histolgicos de neoplasias mamrias possua uma associao de carcinoma tubular com carcinoma slido. As espcies canina e felina demonstraram uma proporo diferente em termos de tipos de neoplasias mamrias mais comuns, estando esse facto elucidado no Grfico 4, que representa o nmero de animais de cada espcie a quem foi diagnosticado com cada tipo de tumor.

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Grfico 4 Distribuio da populao canina e da populao felina face ao tipo histolgico de tumor mamrio identificado
24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

N. de animais

Candeos Feldeos

o be Ca ni gn rc in o om Ca a rc in in si om tu a co m Ca pl rc ex in o om a tu Ca bu rc la in r om a Co s lid nd o ro ss ar Ca co rc m in a os sa rc om a
Classificao histopatolgica

Si

Ad en o

Tu m

or m

ist

To ta l

pl es

(N = 28) Das 28 neoplasias mamrias diagnosticadas, 21 pertenciam a candeos, enquanto apenas 7 pertenciam a feldeos. Nas cadelas o tumor mais comum foi o carcinoma complexo, constituindo 47,6% (N=10) da totalidade das neoplasias desta espcie, ao qual se seguiu o carcinoma tubular, com 28,6% (N=6) do total do total dos tumores mamrios. Os restantes tumores apresentaram-se numa proporo muito inferior, uma vez que s foi reportado 1 caso de cada um deles. Nas gatas a neoplasia mais comummente diagnosticada foi o carcinoma tubular, que representou 71,4% (N=5) do total de neoplasias, contabilizando os restantes tumores apenas 2 casos. Os tumores mamrios considerados de maior malignidade (Misdrop, 2002; Misdrop et al., 1999; VSSO, 2008a), condrossarcoma e carcinossarcoma, foram identificados apenas na espcie canina. Do mesmo modo, os dois nicos casos de neoplasias benignas diagnosticados pertenciam a fmeas desta espcie, surgindo, no entanto, em animais onde tambm foram identificados tumores de natureza maligna. Por outro lado, o carcinoma slido foi apenas reportado num feldeo. O carcinoma in situ foi diagnosticado em ambas as espcies (um caso em cada uma delas).

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Metastizao regional e distncia Dos 19 animais avaliados neste estudo apenas 3 exibiram sinais de metastizao regional e/ou distncia, tendo os restantes 16 sido classificados como sem metastizao ganglionar e sem evidncia de metstases distncia. Dos trs casos identificados todos eles apresentaram, ao raio X, sinais suspeitos de metastizao pulmonar, caracterizados pela presena de um padro intersticial em dois deles e por um padro pulmonar misto no outro. (Figura 12) Para alm disso, identificou-se por observao histopatolgica, a presena de metastizao ao nvel do(s) linfonodo(s) inguinal(ais) em dois dos animais, verificando-se ainda a presena de proliferao tumoral ssea nos membros posteriores de um dos casos. Os dois animais em que foi detectada a presena de metstases ganglionares apresentavam ulcerao da pele sobrejacente aos ndulos mamrios.

Figura 12 Padro pulmonar misto numa cadela com condrossarcoma mamrio

No foi observada qualquer associao entre os tipos de neoplasias presentes na glndula mamria e o desenvolvimento de metstases ganglionares ou distncia. Alteraes nos exames complementares de diagnstico no imagiolgicos A avaliao das anlises sanguneas realizadas no deu origem a resultados significativos, uma vez que a maioria das alteraes observadas estavam relacionadas com as patologias concomitantes de que o animal sofria ou com a idade avanada dos mesmos. Assim, verificou-se apenas a presena de trombocitopnia em 2 casos e trombocitose em outros dois. Um dos animais com trombocitose foi alvo de um desenvolvimento neoplsico

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metasttico exuberante tendo ocorrido reverso do nmero de plaquetas para um valor normal e surgido uma anemia severa e um aumento pronunciado da fosfatase alcalina. Este processo culminou com a morte do animal. Sobrevivncia aps a mastectomia No foi possvel determinar o perodo livre de doena neoplsica ou a esperana mdia de vida dos animais aps a mastectomia de exciso tumoral, uma vez que estes dados no estavam disponveis. Sabe-se apenas que, dos 19 animais diagnosticados com tumores mamrios, 4 deles morreram durante o ano de 2008 e os restantes 15 mantiveram-se vivos durante pelo menos 3 meses aps a mastectomia. Dos animais que pereceram neste ano, 3 deles eram da espcie felina e apenas 1 da espcie canina, no entanto este ltimo foi o nico que morreu devido patologia tumoral, nomeadamente ao desenvolvimento metasttico extremamente invasivo de que foi alvo. Os trs feldeos que faleceram foram eutanasiados devido a causas no neoplsicas: um deles por complicao ps-cirrgica com enfizema subcutneo no reversvel; outro por quilotrax no associado cirurgia ou ao processo tumoral; e o ultimo por complicaes relacionadas com o processo traumtico que o levou consulta, nomeadamente a presena de uma fractura esternal completa.

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2.4 Discusso de Resultados

A anlise global dos tumores identificados em 2008 no Hospital Veterinrio de Almada, permitiu constatar uma grande proporo de candeos na amostra populacional com neoplasias. Tal facto foi observado pela maior prevalncia de processos neoplsicos nos candeos (2,17%) face aos feldeos (1,14%). Ao contrrio do postulado por vrios autores (Fan, 2007; Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003) as neoplasias da glndula mamria foram identificadas como as mais comuns, tanto nos candeos quanto nos feldeos, podendo, no entanto, ser ultrapassadas se se somarem os tumores da pele (mesenquimatosos, epiteliais e melanticos). Este somatrio no foi realizado no presente estudo uma vez que utilizmos como sistema de classificao histolgica o institudo pela Organizao Mundial de Sade, que divide os tumores da pele em dois grupos: tumores mesenquimatosos da pele e tecidos moles; e tumores epiteliais e melanticos da pele. O facto de os tumores mamrios serem os mais comuns e de no se ter identificado qualquer neoplasia deste tipo num macho (tanto candeo quanto feldeo) contribuiu largamente para uma maior representao de fmeas de ambas as espcies no total da amostra diagnosticada com neoplasias. De facto, encontra-se reportado que os machos apenas constituem 1% do total dos tumores mamrios dos candeos e feldeos (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A anlise da amostra populacional de cadelas e gatas que frequentou o Hospital Veterinrio de Almada durante o ano de 2008 permitiu verificar que as neoplasias mamrias constituram 50% ou mais, da totalidade de tumores destes animais. Nas cadelas este valor semelhante ao reportado por vrios autores; nas gatas, a bibliografia refere valores bastante inferiores (Fan, 2007; Guim et al., 2007; Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Esta elevada proporo pode reflectir duas causas principais: o aumento dos tumores mamrios nas gatas ou a diminuio dos restantes tumores. Visto termos analisado apenas dezanove casos num ano a testagem desta hiptese no possvel. No entanto, face ao elevado nmero de casos suspeitos de neoplasias no mamrias que nunca chegaram a ser diagnosticadas, esta pode ser uma das razes principais para este problema. Por outro lado, Lana et at. (2007) defendem que as elevadas incidncias de tumores mamrios observadas nas cadelas e gatas nos pases europeus se devem, provavelmente, ao fraco incentivo castrao precoce, uma vez que este o principal modo de preveno destas neoplasias.

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Caracterizao da populao com tumores mamrios: Espcie A prevalncia de tumores mamrios neste estudo foi semelhante nas cadelas e nas gatas, 1 em cada 100 animais em risco (1,34% e 1,14% respectivamente). No entanto, verificou-se que o nmero de casos suspeitos de neoplasias mamrias era 2,2 superior (N = 42) ao nmero de casos diagnosticados. Se estes dados forem tidos em conta na determinao da prevalncia de tumores mamrios nas cadelas e nas gatas obteremos provavelmente uma prevalncia mais prxima da real: 4 em cada 100 animais em risco (4,34% nas cadelas e 3,62% nas gatas). As referncias bibliogrficas consultadas revelam escassez e variabilidade de informao quanto incidncia de neoplasias mamrias nas cadelas e nas gatas. Rutteman e Kirpensteijn (2003) referem a existncia de dois estudos que calcularam uma incidncia de tumores mamrios nas cadelas de 2,5% e 25%, respectivamente. No entanto, Misdrop (2002) estimou uma incidncia muito inferior, de 198 cadelas por cada 100.000 em risco e de 25,4 gatas por 100.000 em risco. A dificuldade da quantificao deste indicador prende-se com o facto de, muitas vezes, os proprietrios optarem por uma poltica de esperar at

que cresa para levarem os animais ao veterinrio, tal como comenta Rutteman e
Kirpensteijn (2003). Este facto comprovado pela elevada percentagem de animais suspeitos, que no foram submetidos a anlise de diagnstico devido a uma deciso tomada pelos proprietrios em no fazer nada (64%), mesmo aps a elucidao, por parte do mdico veterinrio, dos riscos envolvidos. Raa As raas de candeos identificadas com tumores da glndula mamria foram: Labrador Retriever (N = 1); Bichon Malts (N = 2), Boxer (N = 2) e Caniche (N = 5); e 3 de raa indeterminada. Apesar da percentagem de cadelas Caniche na populao ser de 21%, no foi possvel explorar a associao estatstica entre a raa Caniche e a ocorrncia de tumores mamrios (2 = 2,34; p = 0,126). Alguns autores defenderam j, a possibilidade de existir predisposio da raa Caniche para o desenvolvimento deste tipo de tumores (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Tal como Misdrop (2002) defendeu, as cadelas de raa pura com este tipo de neoplasias foram encontradas em maior nmero do que as de raa indeterminada (N = 10; 77%). Das gatas diagnosticadas com tumores mamrios apenas uma era de raa pura (Siamesa) sendo as restantes de raa indeterminada. Vrios autores (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003) sugerem que a raa Siamesa tem um risco de desenvolvimento de neoplasias mamrias 2x superior ao constatado para as restantes gatas. Tal facto no foi verificado no nosso estudo uma vez que se trata de estudo observacional,

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em que o nmero de animais desta raa reduzido (N = 37; 7%) na amostra populacional analisada. Idade A faixa etria dos animais diagnosticados com tumores da glndula mamria foi dos 7 aos 14 anos nas cadelas e dos 8 aos 15 anos nas gatas; com uma mediana de 11 anos nas cadelas e de 10,5 anos nas gatas; e uma mdia de 10,6 anos nas cadelas e de 10,8 anos nas gatas. A avaliao etria destes animais permitiu tambm determinar o intervalo de confiana (95%) para a populao com tumores mamrios de 9,5 a 11,8 anos nas cadelas e de 8,9 a 12,8 anos nas gatas. A maior variao observada na espcie felina deveu-se presena de um desvio padro mais elevado, demonstrando uma menor preciso na estimativa da idade mdia nestes animais. Alguns autores (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003) indicaram as idades mais provveis de desenvolvimento de neoplasias mamrias nas cadelas como sendo entre os 10 e os 11 anos e nas gatas como sendo entre os 10 e os 12 anos. Em ambas as espcies os valores obtidos neste estudo no divergiram muito dos apresentados na bibliografia. Apresentao clnica

Recidiva: As recidivas constituram 10,5% dos casos de tumores da glndula mamria (7,7% nas cadelas; 16,7% nas gatas). importante referir que um dos casos foi uma recidiva dum tumor felino identificado e extirpado em 2007, por nodulectomia, havendo, assim, um risco acrescido de recorrncia e metastizao. Rutteman e Kirpensteijn (2003) e Misdrop (2002) defendem que a utilizao de tcnicas cirrgicas pouco invasivas (nodulectomia e mastectomias simples ou regionais) nas gatas conduz a uma recorrncia local em at dois teros dos animais intervencionados. O segundo caso de recidiva ocorreu numa cadela, tendo sido identificado pela primeira vez em Dezembro de 2007 e extirpado, nessa altura, por mastectomia regional cranial. Neste caso, porm, a principal justificao para a recorrncia local foi o facto de se tratar de uma neoplasia de elevada malignidade, com alto poder recidivante e metasttico, um condrossarcoma (Misdrop et al., 1999). Cadeias mamrias afectadas: A anlise das cadeias mamrias afectadas demonstrou propores sensivelmente semelhantes entre os casos que afectaram apenas uma cadeia mamria e os que afectaram ambas as cadeias (42% e 58% respectivamente). No se verificou, deste modo, qualquer predisposio quanto s cadeias mamrias afectadas nos processos

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tumorais de ambas as espcies, facto concordante com os dados disponveis na bibliografia (Lana et al., 2007). Nmero de ndulos: Tal como referido por vrios autores (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003), a maioria dos animais com tumores mamrios analisados neste estudo apresentavam 2 ou mais ndulos no momento da primeira avaliao clnica (N = 15; 79%). Surgindo, no entanto, neste estudo, numa percentagem superior aos 50% referidos por estes autores. A elevada prevalncia de casos com leses mltiplas no momento da primeira avaliao clnica deve-se, provavelmente, e tal como defendido por Lana et al. (2007), Misdrop (2002) e Rutteman e Kirpensteijn (2003), rapidez de progresso do desenvolvimento neoplsico e ao atraso na apresentao dos animais consulta. Ulcerao: A ulcerao cutnea encontra-se descrita como uma afeco relativamente comum na espcie felina, afectando 1 em cada 4 gatas, e que constitui um indicador de prognstico (Lana et al., 2007; Moore, 2006; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Neste estudo verificou-se uma percentagem de tumores ulcerados de 21% (N = 4) em ambas as espcies. No entanto, 3 dos 4 casos identificados ocorreram em gatas. Metade das gatas apresentou ndulos mamrios com ulcerao cutnea, valor que constitui o dobro do descrito na bibliografia (25%) (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003) e que deve ser encarado com precauo pois o nmero de animais muito reduzido (N = 6). importante tambm constatar que apenas 1 dos animais com ulcerao cutnea era uma cadela que j tinha um desenvolvimento neoplsico muito pronunciado, com intensa infiltrao local, pois tratava-se de um tumor muito agressivo (condrossarcoma). Os restantes casos eram de feldeos cujo desenvolvimento neoplsico no era to exuberante. Isto refora a ideia da elevada malignidade das neoplasias mamrias felinas, uma vez que a ulcerao da pele um indicador de malignidade (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Trs dos 4 casos de neoplasias mamrias com ulcerao da pele sobrejacente s mesmas ocorreram em fmeas com vrios ndulos, o que nos leva a equacionar a probabilidade de ruptura cutnea, no s devido infiltrao neoplsica local com necrose da pele, mas tambm existncia duma grande tenso subcutnea que contribui para o enfraquecimento dos tecidos. Facto suportado por um dos casos observados, em que a ulcerao cutnea s ocorreu aps um desenvolvimento neoplsico muito pronunciado.

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Sintomatologia de causa neoplsica: A sintomatologia associada ao desenvolvimento de tumores mamrios muito reduzida, uma vez que, por regra, e numa fase inicial, a invaso apenas local dando origem a possveis sinais relacionados como reaco inflamatria e destruio dos tecidos locais. Deste modo, outros tipos de sintomas surgem apenas aquando da infiltrao neoplsica nos sistemas linftico e/ou sanguneo com metastizao distncia, ou seja, os sintomas no esto relacionados com o tumor primrio mas sim com o desenvolvimento metasttico. Esta a razo mais provvel para apenas trs animais terem apresentado sinais de causa neoplsica neste estudo. Dois deles apresentavam sinais de infiltrao local: aumento dos linfonodos poplteos (devido a reaco inflamatria local) e alterao da morfologia normal do mamilo sobrejacente neoplasia, com drenagem de lquido sanguinolento. O terceiro caso apresentava sintomas relacionados com o desenvolvimento metasttico de que estava a ser alvo: prostrao, anorexia e edema dos membros posteriores com claudicao.

Factores ambientais internos e externos

Estado reprodutivo: Todos os animais com neoplasias da glndula mamria eram fmeas inteiras. Este facto corrobora a hiptese defendida por inmeros autores de que a castrao precoce o melhor meio para diminuir os casos de tumores mamrios nas cadelas e nas gatas (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Utilizao de contraceptivos: Outro factor apontado por diversos autores como uma causa potencial para o aparecimento de neoplasias mamrias a utilizao de contraceptivos base de estrognios e progestinas em doses elevadas por um longo perodo de tempo. Devido ausncia de informao a este respeito no foi possvel aferir a influncia deste factor no desenvolvimento de tumores mamrios nos casos registados no Hospital Veterinrio de Almada. Sabe-se que 4 animais (21%) tomavam a plula contraceptiva desde os primeiros cios, de um modo regular, mas desconhece-se o princpio activo utilizado na contracepo. Alimentao: A avaliao da dieta dos animais com neoplasias mamrias permitiu verificar que a maioria dos animais era alimentada com recurso a comida caseira e rao (68,4%; N = 13), face a apenas 26,3% alimentados exclusivamente com rao (N = 5) e 5,3% alimentados apenas com comida caseira (N = 1). Apesar de alguns estudos identificarem as dietas caseiras como um factor potenciador de tumores mamrios (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003), no possvel confirmar se essa

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associao ocorre nesta amostra da populao canina e felina que frequenta o Hospital Veterinrio de Almada, pois a informao sobre as dietas dos restantes animais no est codificada nem validada, o que dificulta muito a sua anlise. Patologia concomitante: 74% (N=14) dos animais com tumores da glndula mamria apresentaram patologia concomitante na primeira consulta. A patologia cardaca foi a mais comum, acometendo 36,8% (N=7) dos animais. A razo mais provvel estar relacionada com a faixa etria dos animais com neoplasias da glndula mamria, entre os 9,7 e os 10,7 anos, a partir da qual os problemas cardacos so mais frequentes. A patologia ginecolgica surgiu como a segunda mais comum (31,6%; N=6)) sendo constituda por afeces que podem apresentar dependncia hormonal, tais como: quistos ovricos e endometriais, pimetra e leiomiomas vaginais, tpicos de fmeas com idade mais avanada (Klein, 2007). Klein (2007) refere mesmo que um tero dos casos de leiomiomas vaginais identificado em cadelas no ovariohisterectomizadas que possuem, concomitantemente, quistos ovricos e endometriais e tumores da glndula mamria. Tambm estas patologias, podiam ser evitadas pela castrao precoce das cadelas e das gatas. Das restantes patologias identificadas destacam-se os tumores de outro tipo, que ocorreram em 26,3% (N=5) da amostra, e que incluram unicamente neoplasias de localizao cutnea e subcutnea (incluindo um hemangioma) e os tumores benignos do aparelho reprodutor referidos. Houve ainda ocorrncias espordicas de patologias cutneas e endcrina no tumorais. Classificao histolgica da neoplasia mamria atravs do sistema de classificao da OMS (Misdrop et al., 1999) A anlise dos tipos de tumores mamrios diagnosticados pelo Laboratrio de Anlise Histopatolgica em 2008 permitiu identificar 68,4% de animais com apenas um tipo de neoplasia nas glndulas mamrias extirpadas (N = 13). No entanto, a separao destes por espcies, revelou uma percentagem de gatas com 1 nico tipo de tumor mamrio muito superior (83,3%, N = 5), contabilizando-se apenas 1 caso com dois tipos de tumores no mesmo animal. Inversamente, na espcie canina verificou-se que a proporo de cadelas com 1 nico tipo de neoplasia mamria era de 61,5% (N = 8), enquanto as cadelas que apresentavam dois ou trs tipos constituam 38,5% da amostra analisada (N = 5). Tal facto est em conformidade com o defendido por Misdrop (2002) face comum apresentao de diferentes tipos de tumores na glndula mamria das cadelas, fenmeno tambm encontrado nas gatas, mas em menor escala.

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A anlise das raas de cadelas e gatas face frequncia de diversos tipos de tumores mamrios permitiu observar que as cadelas Caniche estudadas apresentaram uma maior probabilidade de desenvolver tumores da glndula mamria de diversos tipos (4 em 5 animais). Todos os casos identificados como mais de um tipo de tumor mamrio tinham vrios ndulos nas respectivas cadeias mamrias. Isto significa que, dos animais apresentados consulta com diversos ndulos (N=15), 40% (N=6) possuam tambm diversos tipos de tumores nas glndulas mamrias. Assim, devido apresentao mltipla que se verificou em alguns casos (N = 6), o nmero total de neoplasias mamrias diagnosticadas foi 28. Destas 85,7% eram carcinomas (N = 24), 7,1% eram tumores benignos (N = 2), 3,6% eram sarcomas (N = 1) e 3,6% eram carcinossarcomas (N = 1). Exceptuando a prevalncia de neoplasias benignas, os restantes valores encontram-se de acordo com a bibliografia consultada (Misdrop et al., 1999). As razes para a sub-representao dos tumores benignos neste estudo sero apresentadas mais frente aquando da comparao das prevalncias de tumores malignos e benignos em cada uma das espcies em anlise. Dos carcinomas diagnosticados, os mais comuns foram os carcinomas tubulares (N = 11; 45,8%) seguidos dos carcinomas complexos (N = 10; 41,7%). Os carcinomas in situ e os carcinomas slidos foram diagnosticados apenas em 3 casos (8,35% e 4,2% respectivamente). Para esta situao contribuiu o facto de todos os candeos com mais de um tipo histolgico de tumor (N = 5) terem na sua constituio carcinoma tubular e carcinoma complexo. Das 28 neoplasias diagnosticadas, 21 pertenciam a cadelas (75%) e 7 pertenciam a gatas (25%). Nas cadelas, o tumor mais comum foi o carcinoma complexo (N = 10; 47,6%), seguindo-se o carcinoma tubular (N = 6; 28,6%) e s depois os restantes, numa proporo muito inferior (4,8% cada), uma vez que constituram apenas um caso cada um deles: adenoma simples, tumor misto benigno, carcinoma in situ, condrossarcoma e carcinossarcoma. Ao contrrio do indicado por Misdrop (1999) os carcinomas complexos tiveram uma frequncia superior aos carcinomas tubulares, enquanto os restantes tumores malignos surgiram raramente como este autor referenciou no seu trabalho. Os tumores benignos constituram apenas 9,6% do total das neoplasias da espcie canina, no entanto, a bibliografia consultada refere uma percentagem deste tipo de tumores de cerca de 50% (Misdrop et al., 1999). As principais razes para esta divergncia de resultados prendem-se, em primeiro lugar, com o reduzido tamanho da amostra estudada, e, provavelmente, com o facto de ainda serem poucos os proprietrios que levam os seus animais consulta mdico veterinria por apresentarem ndulos indolentes e de pequena dimenso (tipicamente benignos) e/ou esto dispostos a remov-los cirurgicamente, de

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modo a serem classificados por anlise histopatolgica. Esta subestimativa da frequncia de tumores benignos da glndula mamria foi tambm reportada por Rutteman e Kirpensteijn (2003) e por Misdrop (2002). Na espcie felina o tumor mais comum foi o carcinoma tubular (N = 5; 71,4%), seguindo-se o carcinoma in situ e o carcinoma slido, cada um deles com apenas 1 caso reportado (14,3% cada). Neste caso, o tumor maligno identificado em maior nmero - carcinoma tubular - corresponde exactamente ao reportado na bibliografia como sendo o mais comum na espcie felina (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999). importante verificar que no foi diagnosticada qualquer neoplasia benigna nas gatas. Este facto dever-se-, alm das razes referidas para as cadelas, ao facto da proporo de tumores benignos nesta espcie ser bastante reduzida: cerca de 20% do total de tumores da glndula mamria dos feldeos (Lana et al., 2007; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). As duas neoplasias benignas identificadas neste estudo encontravam-se em animais com outros tipos de tumores mamrios, ambos malignos. Tal ocorrncia pode dever-se unicamente ao acaso ou corroborar a ideia defendida por Rutteman e Kirpensteijn (2003) de que existe um maior risco de desenvolvimento de tumores mamrios malignos nos animais com neoplasias mamrias benignas. Metastizao regional e distncia A metastizao regional e/ou distncia foi identificada num nmero reduzido de casos diagnosticados com tumores mamrios, constituindo apenas 15,8% (N=3) da populao portadora destas neoplasias. Estes trs casos tiveram em comum o facto de todos eles apresentarem, ao raio X, sinais suspeitos de metastizao pulmonar, pela presena de padro alveolar intersticial ou de padro pulmonar misto. No entanto, nenhum destes animais apresentava sinais suspeitos de patologia pulmonar ao exame fsico, o que leva a suspeitar que o processo de metastizao ainda estivesse numa fase inicial. No entanto, como este o nico local suspeito de metastizao comum a estes animais, refora a hiptese de que o pulmo o primeiro rgo alvo da metastizao distncia por parte das neoplasias mamrias. Esta interpretao concordante com todos os autores que investigaram este assunto e cujos artigos consultmos (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003; VSSO, 2008a, 2008b). Para alm destes sinais de metastizao distncia identificaram-se dois animais com metastizao ganglionar por observao histolgica, apresentando ambos ulcerao da pele sobrejacente aos ndulos mamrios. Como a ulcerao cutnea e a presena de infiltrao neoplsica nos linfonodos regionais so sinais de malignidade, natural que possam aparecer associados, no significando, porm, que os processos que os desencadearam

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sejam os mesmos mas sim que a neoplasia tem um maior poder infiltrativo (Lana et al., 2007; Misdrop et al., 1999; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). Alteraes nos exames complementares de diagnstico no imagiolgicos Um dos animais com sinais de metastizao apresentava anemia severa e um aumento da fosfatase alcalina, provavelmente associados ao processo de invaso do sistema linftico e sanguneo e destruio ssea por proliferao neoplsica. A trombocitopnia e a trombocitose so fenmenos que podem ter ocorrido por causa concomitante mas tambm esto descritos como sndromes paraneoplsicos raros (Morrison, 2007b; Sellon, 2008). Estas foram as poucas alteraes sricas encontradas nos animais diagnosticados com neoplasias mamrias, verificando-se assim que, por se tratar de uma patologia de desenvolvimento sobretudo local, as alteraes sistmicas que origina so raras ou apenas detectveis quando o desenvolvimento metasttico j est numa fase avanada. Devido ao tamanho reduzido da amostra, no foi possvel explorar a associao estatstica entre o tipo de tumor e o desenvolvimento de metstases. Sobrevivncia aps a mastectomia No foi possvel aferir o perodo de sobrevivncia livre de doena nem a esperana mdia de vida dos animais com neoplasias da glndula mamria. Os escassos dados disponveis sugerem que 15 destes animais estavam vivos e sem recorrncia local, ao fim de 3 meses (79%). Os restantes 4 animais pereceram durante o ano de 2008. Apenas um morreu devido ao desenvolvimento neoplsico e metasttico da neoplasia mamria, os restantes 3 animais foram eutanasiados: um por complicaes ps-cirrgicas; os outros dois por doenas independentes da patologia tumoral.

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2.5 Concluses
A anlise dos dados armazenados em 2008 na base de dados do Hospital Veterinrio de Almada permitiu calcular vrios indicadores de frequncia de tumores mamrios e analisar as caractersticas dos tumores mamrios por espcie afectada. A preciso dos indicadores gerados foi, no entanto, condicionada pelo reduzido tamanho da amostra. A prevalncia de neoplasias nos candeos foi de 2,17% e nos feldeos foi de 1,14%, identificando-se mais fmeas do que machos com tumores (58,8% face a 41,2% respectivamente). Tal facto deve-se s neoplasias mamrias serem o grupo mais representativo de tumores neste gnero e de no ter sido identificado qualquer caso num macho. Os tumores da glndula mamria constituem 50% do total das neoplasias das cadelas e 55% nas gatas. A proporo calculada de tumores da glndula mamria nas cadelas concordante com as frequncias consultadas na reviso bibliogrfica mas o mesmo j no sucede nas gatas. De acordo com vrios autores, os tumores mamrios so os terceiros mais comuns na espcie felina, constituindo 17% das neoplasias. As razes apontadas para esta divergncia de valores parecem estar relacionadas com as atitudes tomadas pelos proprietrios dos animais e pelos mdicos veterinrios assistentes. Por um lado, verificou-se que muitos animais no tm um diagnstico definitivo das suas neoplasias por opo dos proprietrios em no tomar qualquer atitude ou em restringir os meios de diagnstico a utilizar. Por outro lado, Lana et at. (2007) opinam que as elevadas incidncias de tumores mamrios observadas nas gatas nos pases europeus se devem ao fraco incentivo castrao precoce. Este facto corroborado pela presena de apenas animais no ovariohisterectomizados na nossa amostra de cadelas e gatas com neoplasias mamrias. A ovariohisterectomia precoce das fmeas , efectivamente, o actual melhor mtodo de preveno de tumores mamrios nestes animais, sendo urgente uma campanha de informao e uma poltica de incentivo castrao das fmeas que no se destinam reproduo, de modo a diminuir o risco, no s de tumores mamrios, mas tambm de patologias ginecolgicas. A existncia de 6 casos (31,6%) com patologias ginecolgicas concomitantes, entre os 19 diagnosticados com neoplasias mamrias, alerta para esta realidade. O clculo da prevalncia de neoplasias mamrias nas gatas e nas cadelas revelou-se particularmente difcil uma vez que o nmero de animais suspeitos sem diagnstico definitivo mais do dobro dos diagnosticados. De facto, continua a verificar-se um elevado receio sempre que h suspeita de neoplasia, estando os proprietrios pouco informados de que existem abordagens cirrgicas e teraputicas. Deste modo, optam muitas vezes por esperar e s vm ao hospital veterinrio na fase terminal da doena para solicitar a eutansia dos animais com neoplasias. Neste contexto, a prevalncia determinada neste

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estudo, que mais se aproximar do valor real, de 4 em cada 100 animais em risco (4,34% nas cadelas e 3,62% nas gatas). As neoplasias mamrias foram diagnosticadas em maior nmero em cadelas de raa pura do que nas de raa indeterminada e tambm em maior nmero em cadelas Caniche do que noutras raas. Nas gatas no se verificou a predisposio racial para as Siamesas, documentada por alguns estudos (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003), identificando-se maioritariamente animais de raa indeterminada. Face amostra populacional estudada determinou-se (IC 95%) uma idade compreendida entre os 9,5 e os 11,8 anos para as cadelas com neoplasias mamrias, e entre os 8,9 e os 12,8 anos para as gatas com esta patologia. Estes valores so similares aos identificados pelos autores referidos (10 a 12 anos), devendo-se as ligeiras variaes ao tamanho da amostra. A mdia de idades das cadelas com tumores mamrios foi de 10,6 anos, e a das gatas foi de 10,8 anos. Apenas uma ou ambas as cadeias mamrias podem estar afectadas, possuindo, na maioria dos casos (79%) dois ou mais ndulos. A elevada proporo de cadelas e gatas com mltiplos ndulos mamrios deve-se, provavelmente, rapidez de progresso do desenvolvimento neoplsico e ao atraso na apresentao dos animais consulta (Lana et al., 2007; Misdrop, 2002; Rutteman & Kirpensteijn, 2003). A ulcerao cutnea foi identificada com maior frequncia nas gatas que nas cadelas, principalmente em fmeas com vrios ndulos mamrios. Cinquenta por cento das gatas com neoplasias mamrias possuam ulcerao da pele sobrejacente aos ndulos. A sintomatologia nos animais com tumores mamrios est associada infiltrao local, ao crescimento metasttico ou a patologias concomitantes caractersticas da idade avanada . Estas patologias so frequentemente do foro cardaco ou ginecolgico: quistos ovricos e endometriais, pimetras e leiomiomas. Nas gatas, a presena de vrios tipos histolgicos de neoplasias mamrias no mesmo animal baixa (16,7%), no entanto, um fenmeno que observmos nas cadelas (38,5%), ocorrendo, tipicamente, em fmeas com vrios ndulos mamrios. Assim, as cadelas estudadas, com dois ou mais ndulos apresentaram uma probabilidade de 0,4 de possuir mais do que um tipo de tumor mamrio. No caso das cadelas de raa Caniche estudadas a probabilidade de apresentar vrios tipos histolgicos de neoplasias ascendeu aos 0,8. Nas cadelas o tumor mais comum foi o carcinoma complexo (47,6%), seguido do carcinoma tubular (28,6%), dos tumores benignos (9,6%) adenoma simples e tumor misto benigno, do carcinoma in situ (4,8%), do carcinossarcoma (4,8%) e do condrossarcoma (4,8%). Todas as cadelas com dois ou mais tipos de neoplasias apresentavam em associao carcinoma simples com carcinoma tubular. As principais diferenas entre estes resultados e os reportados por Misdrop (1999) so uma diminuio do nmero de neoplasias benignas face s malignas e na presena do carcinoma complexo como o mais comum em detrimento

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do carcinoma tubular. Esta ltima alterao pode ser real ou explicvel pelo reduzido tamanho da amostra. A presena de uma maior proporo de neoplasias mamrias malignas deve-se, como referimos anteriormente, ao reduzido nmero de proprietrios que levam os seus animais consulta por apresentarem ndulos indolentes e de pequena dimenso (tipicamente benignos) ou por optarem por uma atitude de inrcia face a uma suspeita de neoplasia no seu animal de companhia. Nas gatas, o tumor mamrio mais comum foi o carcinoma tubular (5 em 7), seguido do carcinoma in situ (1 em 7) e do carcinoma slido (1 em 7), no se identificando qualquer neoplasia benigna. A ausncia de tumores benignos pode ser justificada pelas razes apresentadas para as cadelas, pela reduzida amostra de gatas com neoplasias mamrias e/ou pela reduzida proporo de tumores mamrios benignos reportados nesta espcie (20%). A presena de neoplasias mamrias malignas associadas a neoplasias mamrias benignas suporta a hiptese de que os tumores benignos aumentam o risco de desenvolvimento de tumores malignos. As recidivas ocorreram numa pequena proporo da amostra (N=2; 10,5%), surgindo num candeo com um tumor de elevada malignidade e numa gata sujeita a nodulectomia no ano de 2007. Tal como Rutteman e Kirpensteijn (2003) e Misdrop (2002) defenderam, a utilizao de tcnicas cirrgicas pouco invasivas aumenta o risco de recorrncia local, principalmente nos feldeos. A metastizao regional e distncia ocorreu em 15,8% da amostra, todos eles apresentando sinais de infiltrao neoplsica pulmonar, sem sintomatologia associada. Deste modo, o pulmo foi o primeiro rgo alvo de metastizao distncia por parte dos tumores mamrios. O osso foi identificado, num dos casos, como tambm tendo sido alvo deste tipo de metastizao (com destruio ssea e proliferao tumoral). Dois dos trs animais com sinais de metastizao foram diagnosticados com metstases ganglionares, atravs de observao histopatolgica, apresentando ambos ulcerao cutnea. Este facto pode explicar-se por tanto a metastizao regional como a ulcerao da pele serem indicadores de malignidade, podendo, deste modo, surgir associados. As alteraes sanguneas de origem neoplsica foram raras, estimando-se que, por se tratar de uma patologia de desenvolvimento essencialmente local, as alteraes sistmicas que origina sejam detectveis apenas quando o desenvolvimento metasttico estiver numa fase avanada. A excepo a esta regra so as sndromes paraneoplsicas, que podem surgir em qualquer altura do desenvolvimento tumoral, e que se caracterizam essencialmente por trombocitose ou trombocitopnia. essencial referir que, aliada pequena dimenso da amostra disponvel para estudo, outra importante condicionante foram os problemas de uniformidade e escassez de critrios na recolha e armazenamento de informao clnica, na base de dados consultada.

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78

4. ANEXOS
Anexo 1 - Diferenciao microscpica de leses malignas e benignas da glndula mamria

Fonte: DeNicola, D. B. (2007). Cytology of neoplasia. In North American Veterinary Association (Ed), North American Veterinary Conference: Small Animal and Exotics Section, Orlando, Florida, USA, 2007. Orlando, Florida, USA: North American Veterinary Association.

79

Anexo 2 Caracterizao dos candeos e feldeos presentes na base de dados do Hospital Veterinrio de Almada que se apresentaram consulta em 2008

80

Raas de Candeos Akita Inu Alaskan Malamute American Staffordshire Terrier Baixote Basset Hound Beagle Bichon Malts Boxer Braco Alemo Bulldog Francs Bulldog Ingls Cane Corso Caniche Co da Serra da Estrela Co da Serra de Aires Co de gua Portugus Co de Castro Laboreiro Co de Fila de so Miguel Cavalier King Charles Spaniel Chihuahua Chow Chow Cocker Spaniel Collie Coton de Tular Dlmata Dobermann Dogue Alemo Dogue Argentino Dogue de Bordus pagneul Breto pagneul Pequins Fox Terrier Galgo Golden Retriever Grand Anois Husky Siberiano Leo da Rodsia Lulu da Pomernia Pastor alemo Pastor Belga Perdigueiro Portugus Pincher Podengo Portugus Pug Rafeiro do Alentejo Retriever do Labrador Rottweiler Samoiedo So Bernardo Schnauzer Gigante

Machos 2 1 41 2 6 2 11 21 6 3 2 2 116 12 4 5 11 2 2 9 10 81 3 1 9 4 4 1 4 13 27 7 1 17 2 23 2 4 29 6 7 15 13 9 3 82 20 6 4 1

Fmeas 0 1 20 2 0 5 7 51 2 8 0 0 203 9 0 2 4 0 1 0 3 35 2 0 6 4 2 1 2 8 5 1 1 5 0 16 0 5 19 1 6 19 7 2 1 23 26 3 4 0

Total 2 2 61 4 6 7 18 72 8 11 2 2 319 21 4 7 15 2 3 9 13 116 5 1 15 8 6 2 6 21 32 8 2 22 2 39 2 9 48 7 13 34 20 11 4 105 46 9 8 1

81

Raas de Candeos Schnauzer Mdio Scottish Terrier Setter Ingls Setter Irlands Shar Pei Shih Tzu Spitz Springer Spaniel Staffordshire Bull Terrier Terra Nova Weimaraner West Highland White Terrier Whippet Yorkshire Terrier Total de raa pura Raa Indeterminada Total

Machos 3 1 2 4 4 11 8 0 4 0 4 6 0 71 786 461 1247

Fmeas 2 0 0 2 1 5 6 1 6 2 0 6 1 89 643 324 967

Total 5 1 2 6 5 16 14 1 10 2 4 12 1 160 1429 785 2214

Raas de Feldeos Azul Russo Bengal Bosques da Noruega Maine Coon Persa Scottish Fold Siams Somali Total de raa pura Raa Indeterminada (Europeu Comum) Total

Machos 9 1 13 2 44 0 44 1 114 414 528

Fmeas 3 0 12 0 62 1 37 2 117 408 525

Total 12 1 25 2 106 1 81 3 231 822 1053

Raas de Feldeos Azul Russo Bengal Bosques da Noruega Maine Coon Persa Scottish Fold Siams Somali Total de raa pura Raa Indeterminada (Europeu Comum) Total

Machos 9 1 13 2 44 0 44 1 114 414 528

Fmeas 3 0 12 0 62 1 37 2 117 408 525

Total 12 1 25 2 106 1 81 3 231 822 1053

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Anexo 3 - Valores de referncia para as anlises sanguneas caninas

HEMOGRAMA Glbulos Vermelhos Hemoglobina Hematcrito VCM HCM CHCM Plaquetas Glbulos Brancos Linfcitos Moncitos Eosinfilos Granulcitos Valor de referncia 5.50 8.50 106/L 12.0 18.0 g/dL 37.0 55.0 % 60.0 77.0 fL 19.5 24.5 pg 30.0 36.0 g/dL 200 500 103/L 6.0 17.0 103/L 0.7 5.1 103/L 0.2 1.7 103/L 0.1 1.7 103/L 3.3 - 12 103/L

BIOQUMICAS SRICAS Valor de referncia Protenas Totais Albumina Glicose ALT Fosfatase Alcalina Ureia Creatinina Na + K+ Cl 5.5 7.5 g/dL 2.3 3.9 g/dL 81 121 mg/dL 13 92 U/L 0 85 U/L 15 68 mg/dL 0.4 1.2 mg/dL 138 152 mEq/L 3.4 5.1 mEq/L 109 125 mEq/L

83

Anexo 4 - Valores de referncia para as anlises sanguneas felinas

HEMOGRAMA Glbulos Vermelhos Hemoglobina Hematcrito VCM HCM CHCM Plaquetas Glbulos Brancos Linfcitos Moncitos Eosinfilos Granulcitos Valor de referncia 5.0 10.0 106/L 8.0 15.0 g/dl 24.0 45.0 % 39.0 55.0 fL 12.5 17.5 Pg 28.0 36.0 g/dl 300 - 800 103/L 5.5 19.5 103/L 1.1 10.7 103/L 0 0.8 103/L 0.1 2.3 103/L 2.5 12.5 103/L

BIOQUMICAS SRICAS Protenas Totais Albumina Glicose ALT Fosfatase Alcalina Ureia Creatinina Na + K+ Cl Valor de referncia 5.5 7.7 g/dL 2.3 3.5 g/dL 71 148 mg/dL 22 84 U/L 38 165 U/L 17.6 32.8 mg/dL 0.8 1.8 mg/dL 147 156 mEq/L 3.4 4.6 mEq/L 107 120 mEq/L

84

Anexo 5 Caracterizao da amostra de cadelas e gatas com neoplasias mamrias no Hospital Veterinrio de Almada

85

86

SINTOMAS
SMDS SMDS SIM SMDS SIM SIM SMDS SMDS SMDS SMDS SMDS SMDS SIM SMDS SMDS SMDS SMDS SMDS SMDS NO NO NO NO NO NO NO NO CASEIRA+RAO CASEIRA+RAO CASEIRA+RAO CASEIRA CASEIRA+RAO CASEIRA+RAO CASEIRA+RAO RAO NO NO CASEIRA+RAO CASEIRA+RAO S (1 MASTECTOMIA) RAO NO CASEIRA+RAO S (1 MASTECTOMIA) CASEIRA+RAO NO NO CASEIRA+RAO RAO NO RAO S (1 MASTECTOMIA) CASEIRA+RAO CARCINOMA TUBULAR NO NO CASEIRA+RAO RAO

PLULA

CASTRADA

ALIMENTAO

CLASSIFICAO HISTOLGICA
CARCINOSSARCOMA CARCINOMA COMPLEXO+TUBULAR

NO NO

NO

NO

CARCINOMA SLIDO+CARCINOMA TUBULAR CARCINOMA SIMPLES CARCINOMA TUBULAR CONDROSSARCOMA CARCINOMA COMPLEXO CARCINOMA TUBULAR

NO NO CLUADICAO E EDEMA MEMBROS POSTERIORES, PROSTRAO E ANOREXIA

NO

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MAMILO ALTERADO A DRENAR LQUIDO SANGUINOLENTO NO NO

NO

CARCINOMA IN SITU CARCINOMA COMPLEXO CARCINOMA TUBULAR + COMPLEXO + IN SITU CARCINOMA TUBULAR + COMPLEXO

NO

NO

NO

NO

AUM POPLITEOS

CARCINOMA TUBULAR CARCINOMA COMPLEXO + TUBULAR + ADENOMA SIMPLES CARCINOMA COMPLEXO CARCINOMA COMPLEXO + TUBULAR + TUMOR MISTO BENIGNO CARCINOMA COMPLEXO CARCINOMA COMPLEXO

NO

NO

CIRURGIA
N0, M0 N0, M0 N0, M0

METASTIZAO

MASTECTOMIA REGIONAL CAUDAL BILATERAL+OVH MASTECTOMIA REGIONAL CAUDAL BILATERAL+OVH MASTECTOMIA UNILATERAL ESQ

METASTIZAO GANGLIONAR, PADRO PULMONAR ALVEOLAR INTERSTICIAL MASTECTOMIA REGIONAL CAUDAL UNILATERAL N0, M0 MASTECTOMIA BILATERAL, DEIXANDO T1+OVH N0, M0 MASTECTOMIA UNILATERAL ESQ+NODULECTOMIA NO LOCAL DA METASTIZAO GANGLIONAR, PADRO PULMONAR MASTECTOMIA ANTERIOR MISTO, PROLIFERAO TUMORAL SSEA N0, M0 N0, M0 N0, M0 N0, M0 N0, M0 N0, M0 N0, M0 SMG, PADRO PULMONAR ALVEOLAR INTERSTICIAL N0, M0 N0, M0 N0, M0 N0, M0

MASTECTOMIA REGIONAL CAUDAL BILATERAL+OVH

MASTECTOMIA UNILATERAL DRT, DEIXANDO T1+OVH MASTECTOMIA SIMPLES T1

88

MASTECTOMIA SIMPLES T2 BILATERAL+OVH MASTECOMIA SIMPLES I1+OVH

MASTECTOMIA BILATERAL, DEIXANDO T1+OVH

MASTECTOMIA BILATERAL, DEIXANDO T1+OVH

MASTECTOMIA REGIONAL CAUDAL ESQ

MASTECTOMIA UNILATERAL ESQ, DEIXANDO T1

MASTECTOMIA CAUDAL BILATERAL+OVH 16/SET MASTECOMIA CAUDAL BILATERAL+OVH + 15/DEZ MASTECTOMIA CRANIAL BILATERAL MASTECTOMIA REGIONAL CAUDAL ESQ+MASTECTOMIA UNILATERAL DRT+OVH MASTECTOMIA REGIONAL CAUDAL DRT+MASTECTOMIA SIMPLES A2 ESQ+OVH

ANLISES SANGUNEAS
SEM ALTERAES LIGEIRA URMIA

PATOLOGIAS CONCOMITANTES

TROMBOCITOPNIA, LIGEIRO AUMENTO CREATININA.

CARDACA PROLAPSO VAGINAL+LEIOMIOMA QUISTOS OVRICOS BILATERAIS NA PRIMEIRA MASTECTOMIA (2005)

LEUCOCITOSE COM GRANULOCITOSE CARDACA CARDACA

LIGEIRO AUMENTO CREATININA. SEM ALTERAES TROMBOCITOSE, AUMENTO FOSFATASE ALCALINA, ANEMIA SEVERA SEM ALTERAES

PROTEINRIA E HEMATRIA SEM ALTERAES SEM ALTERAES

HEMANGIOMA CAVERNOSO+MELANOMA AMELANTICO+CARCINOMA DAS CLULAS ESCAMOSAS VEIO CONSULTA POR TRAUMA COM FRACTURA DO ESTERNO CARDACA. ENDOMETRITE QUSTICA + QUISTOS OVRICOS. CUSHING. CARDACA. MELANOMA AURICULAR. CARDACA. PROLAPSO UTERINO SEBORREIA SECA PROLAPSO VAGINAL. LEIOMIOMA MASTOCITOMA GRAU II

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SEM ALTERAES SEM ALTERAES

AUMENTO LIGEIRO FOSFATASE ALCALINA E BILIRRUBINA TOTAL

LEUCOCITOSE COM GRANULOCITOSE, TROMBOCITOSE, PROTEINURIA, HEMATRIA. SEM ALTERAES LIGEIRA LEUCOCITOSE COM GRANULOCITOSE, TROMBOCITOPNIA SEVERA. SEM ALTERAES

LEUCOCITOSE COM GRANULOCITOSE, PROTEINRIA, HEMATRIA, LEUCOCITRIA, BACTERIRIA

PIMETRA E QUISTOS OVRICOS. QUISTO FOLICULAR INFUNDIBULAR. CARDACA

MORTE
21.03.2008 18.02.2009 23.05.2008 11.11.2008 05.05.2008 30.11.2008 08.09.2008 22.11.2008 28.10.2008 08.02.2008 28.03.2009 15.03.2008 11.06.2008 08.03.2008 02.09.2008 27.06.2008 30.12.2008 17.01.2008 04.07.2008 MASTECTOMIA SIMPLES I1 EM 2005 INICIOU QUIMIOTERAPIA COM FIROCOXIB

LTIMA CONSULTA

OBSERVAES

MORTE POR ENFIZEMA SUBCUTNEO PS-CIRURGICO MORTE POR QUILOTRAX MASTECTOMIA REGIONAL CRANIAL DRT EM 2007. MORTE POR DENSENVOLVIMENTO METASTTICO

NODULECTOMIA EM 2007 MORTE POR . MORTE POR COMPLICAES PS-TRAUMTICAS

Legenda: ESQ Esquerda; DRT Direita; SMDS Sem Maneira De Saber; OVH Ovariohisterectomia; T1 Primeira glndula mamria torcica; T2 Segunda glndula mamria torcica; I1 Glndula mamria inguinal; A2 Segunda glndula mamria abdominal.

90

INICIOU QUIMIOTERAPIA COM DOXORRUBICINA

INICIOU QUIMIOTERAPIA COM METILPREDNISOLONA INICIOU QUIMIOTERAPIA COM FIROCOXIB