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Brucelose

Brucelose

A Brucelose é a doença
zoonótica mais comum em todo o
mundo, podendo ser adquirida através
de fluidos de ovinos, caprinos, bovinos,
suínos, entre outros animais. A cada
ano, surge meio milhão de novos casos
de Brucelose humana, sobretudo nos
países subdesenvolvidos, pois, nos
desenvolvidos, ela está sob controle.
A doença tem nomes diferentes,
incluindo doença da fuga da Crimeia e
mal de Bang. Foi denominada de febre
ondulante em 1913 e, desde 1940, é
chamada de Brucelose. O nome da
doença é uma homenagem a David
Bruce, cirurgião militar que isolou o
agente etiológico de baços de pacientes
em Malta entre 1886 e 1887. A bactéria
foi denominada Micrococcus melitensis.
Bang, um médico dinamarquês,
provou, mais tarde, que a principal
causa do aborto em bovinos era um
bacilo minúsculo que ele chamou de
bacillus abortus. Em 1914, Traum isolou
as bactérias dos fetos abortados de
porcos e deu o nome Bacterium abortus
suis. Em referência ao nome de Bruce,
a bactéria foi renomeada como Brucella
melitensis, Brucella abortus e Brucella
suis na década de 1920.
A Brucella spp é uma espécie
representativa de microrganismos
pequenos, gram-negativos, não
formadores de esporos, reprodução
intracelular, cocobacilos aeróbios com
um tamanho de 0,6 a 1,5µm de
comprimento e 0,5 a 0,7µm de largura.
Quatro espécies são patogênicas para
os seres humanos: Brucella abortus,
Brucella melitensis, Brucella suis e
Brucella canis.
Fatores clássicos de virulência
como toxinas, citolisinas, cápsulas,
fímbrias, flagelos e lipopolissacarídeos
de membrana não são descritos na
Brucella spp. Os lipopolissacarídeos de
membrana da Brucella têm um papel na
penetração celular e na evasão imune
da célula infectada.
A bactéria sobrevive durante 6
semanas a 4ºC em creme, 30 dias em
sorvete e 15 a 100 dias em queijo
fresco. Ferver e pasteurizar o leite
matam a bactéria. A Brucella também é
eliminada quando o leite fica azedo ou
ocorre a fermentação lática. É seguro
consumir queijo de 60 a 90 dias. A
bactéria também é sensível ao
aquecimento, à radiação ionizada e aos
desinfetantes.

Epidemiologia

A incidência de Brucelose em
todo o mundo varia de menos de 0,03 a
160 casos a cada 100 mil habitantes. A
doença é mais comum nos países
mediterrânicos, nos Balcãs, no Golfo
Pérsico, no Oriente Médio e nas
Américas Central e do Sul; é observada
com maior frequência nos países em
desenvolvimento, sendo praticamente
erradicada nos EUA.
A maioria dos tipos invasivos e
patogênicos de Brucelose humana é
devida a Brucella melitensis, seguida de
Brucella abortus e de Brucella suis. O
leite de ovelha e de cabra contaminado
com Brucella melitensis parece ser a
principal fonte de Brucelose humana em
todo o mundo. Outras vias de
transmissão para seres humanos são o
contato direto com animais infectados
ou suas secreções através de
contusões e lacerações na pele,
inalação de aerossóis infectados e
inoculação conjuntival.
Devido à alta frequência de
Brucelose entre agricultores,
veterinários, médicos e trabalhadores
em laboratórios, a doença é
reconhecida como doença ocupacional,
considerando-se o risco de adquirir a
doença trabalhando em laboratórios
através de aerossóis ou de contato
direto. Embora a transmissão
interpessoal seja bastante rara, também
são relatados casos congênitos e
sexualmente transmissíveis. São
relatadas infecções relacionadas à
transfusão de sangue e ao transplante
de medula óssea.
A Brucelose é um microrganismo
intracelular que pode sobreviver dentro
dos macrófagos, onde possui
mecanismos específicos de
sobrevivência. A bactéria é protegida
através de mecanismos de evasão do
sistema imunológico, tais como o
bloqueio da apoptose dos macrófagos,
a supressão da resposta imune
específica e a inibição da produção do
fator de necrose tumoral. Entre os
fatores de virulência significativos, estão
a estrutura de lipopolissacarídeos na
membrana celular, os sistemas adenina
e guanina monofosfato, que inibem a
fusão de fagolisossomos, liberação de
mieloperoxidase e produção de TNF.
As espécies de Brucella que
penetram o organismo humano chegam
aos linfonodos locais, tanto dentro de
leucócitos polimorfonucleares como de
macrófagos, e reproduzem-se de forma
intracelular, espalhados para as células
vizinhas, linfonodos locais ou órgãos
reticuloendoteliais como fígado, baço e
medula óssea.
As brucelas formam granulomas
formados por células epitelioides,
leucócitos polimorfonucleares, linfócitos
e células gigantes em tecidos e órgãos.
Sabe-se que os granulomas são mais
frequentes em infecções por Brucella
abortus. Embora a toxemia seja
comumente observada em Brucella
melitensis, a formação de abscessos
nas articulações e baço está mais
relacionada com a Brucella suis.
As respostas imunes adaptativas
desempenham um papel crucial no
controle da infecção. As citocinas como
o interferon-y (IFN-?) e a interleucina 2
(IL-2) secretadas pelas células T CD8 +
são, em particular, significativas na
prevenção da progressão da doença.
Embora a presença de anticorpos
específicos seja de suma importância
no diagnóstico, eles desempenham um
papel limitado na resposta imunológica.
Os anticorpos imunoglobulina M (IgM)
aumentam na primeira semana e os
imunoglobulina G (IgG), na segunda
semana. Após 4 semanas de aumento,
ambos os níveis de imunoglobulina
diminuem rapidamente com o
tratamento bem-sucedido. Mesmo com
a erradicação da infecção ativa, os
anticorpos IgM podem permanecer
positivos em baixos títulos por meses ou
mesmo anos. Um alto nível de
anticorpos IgG e imunoglobulina A (IgA)
por mais de 6 meses é um sinal de
infecção crônica ou recidivante.

Manifestações clínicas

O período de incubação é,
normalmente, de 1 a 4 semanas, mas
pode durar vários meses; o espectro da
doença é amplo, podendo variar de
doença assintomática até doença
severa ou fatal. A Brucelose pode
envolver qualquer órgão ou sistema no
corpo. Assim, simula uma miríade de
desordens humanas. A doença é uma
infecção sistêmica com diversos
espectros clínicos.
Embora as diferenças clínicas
entre as espécies sejam difíceis de
determinar, as infecções por Brucella
melitensis apresentam-se de forma mais
aguda se comparadas com a doença
causada por Brucella abortus. Além
disso, a apresentação clínica e as
complicações da infecção por Brucella
suis nos seres humanos são relatadas
como sendo similares às infecções por
Brucella melitensis ou Brucella abortus.
A doença apresenta-se como
doença febril aguda ou infecção crônica.
O início dos sintomas pode ser abrupto
ou insidioso, evoluindo ao longo de
vários dias a semanas. A doença aguda
consiste de um quadro insidioso de
febre, sudorese noturna, mialgia e
fadigas; alguns pacientes têm dispepsia,
dor abdominal e tosse.
As queixas mais comuns são
artralgia, febre e fadiga, observadas em
até 75 a 100% dos casos, seguidos de
sudorese, falta de apetite, mialgia,
calafrios e dorsalgia. A Brucelose foi
anteriormente denominada de febre
ondulante, porque a febre aumenta e
diminui no devido curso natural da
doença. As manifestações clínicas mais
comuns são febre e hepatomegalia em
um terço até metade dos pacientes,
seguidas de esplenomegalia, artrite
periférica, sacroileíte, edema escrotal,
estigma cervical e linfadenopatia.
Os pacientes com sintomas por
menos de 8 semanas são considerados
agudos; entre 8 a 52 semanas,
subagudos; por mais de 52 semanas,
crônicos, de acordo com o início da
doença. A febre parece ser mais
frequente durante o primeiro mês de
sintomas.
A Brucelose é caracterizada por
complicações frequentes de órgãos,
cursos prolongados da doença, falhas
de tratamento e recidivas. Quando um
envolvimento específico de órgãos é
detectado, a doença é definida como a
forma focal da Brucelose, para a qual
são necessárias diferentes estratégias
de manejo. O envolvimento focal na
Brucelose é visto em mais da metade
dos casos. A doença é uma das
principais causas de febre de origem
indeterminada, sendo uma das razões
para a neutropenia febril em áreas
endêmicas.
A recidiva da Brucelose é
determinada pelo reaparecimento de
sinais e sintomas clínicos com ou sem
cultura positiva. As taxas de recidiva
são de 5 a 15%, dependendo do regime
terapêutico utilizado; ocorre
normalmente dentro de 6 meses e
costuma ser mais leve que no quadro
inicial.

Complicações

O envolvimento osteoarticular é a
complicação mais comum, sendo
observada em até metade dos casos de
Brucelose. A sacroileíte, a
espondilodiscite e a artrite periférica são
os tipos mais comuns de lesões
osteoarticulares. As vértebras lombares
são bastante afetadas, assim como as
grandes articulações dos membros
inferiores, como quadris, joelhos e
tornozelos.
A sacroileíte é comum em
pacientes mais jovens, enquanto que a
espondilite e a artrite periférica, em
pacientes mais idosos. A infecção por
Brucelose relacionada à prótese
articular também tem sido descrita. Os
abscessos paravertebrais, epidurais e
de psoas relacionados à espondilite e à
osteomielite vertebral podem ser de
difícil tratamento.
As radiografias simples devem
ser reservadas para a espondilite e a
artrite avançada. Além disso, a
tomografia computadorizada e a
cintilografia óssea podem ter limitações
devido à inadequada resolução. A
ressonância nuclear magnética parece
ser o método de escolha para avaliar a
extensão da Brucelose osteoarticular e
no seguimento das respostas
terapêuticas. O sinal característico de
Pedro-Pons (uma erosão na porção
ântero-superior de um corpo vertebral)
pode aparecer.
O envolvimento neurológico
ocorre em 2 a 7% dos casos e é uma
complicação grave da Brucelose,
podendo se manifestar na forma der
meningite aguda ou meningoencefalite,
forma periférica crônica
(radiculoneuropatia) e infecção crônica
do sistema nervoso central como
meningoencefalite, mielite,
comprometimento cerebelar, paralisia
de par de nervo craniano. Representa
um pouco mais da metade dos casos
como as queixas predominantes,
seguido por sudorese, perda de peso e
dor nas costas.
Além disso, a irritação meníngea
é relatada apenas em um terço dos
casos, seguida de confusão,
hepatomegalia, hipoestesia e
esplenomegalia. Nessas circunstâncias,
a doença tem uma apresentação
bastante sutil, e pode até levar anos
para o diagnóstico. A maioria dos casos
é detectada nos estágios crônicos e não
agudos com apresentação
meningoencefálica. Alguns relatos
relacionam a Brucelose com a síndrome
de Guillain-Barré em áreas endêmicas.
O comprometimento de nervos
cranianos, sobretudo o sexto e o oitavo
pares, complica alguns casos. Além
disso, são relatadas polineuropatia e
radiculopatia, depressão, paraplegia,
acidente vascular cerebral e formação
de abscessos. A mortalidade é menor
que 1% com antibióticos adequados,
embora uma porcentagem de pacientes
tratados experimente sequelas
permanentes. Dificuldade de andar e
perda auditiva são as predominantes,
seguidas de incontinência urinária,
distúrbios visuais e amnésia.
Complicações geniturinárias são
relatadas em 2 a 20%, sendo a
orquiepididimite a mais comum.
Qualquer paciente com dor e edema
escrotal e com artrite e artralgia
coexistentes pode ter Brucelose. A
doença pode simular lesões testiculares
como tumores ou tuberculose, podendo
ainda ocorrer prostatite, cistite e nefrite
intersticial. A glomerulonefrite é uma
complicação geniturinária, embora, na
maioria das vezes, seja uma
complicação da endocardite. Foram
relatados abcessos renal e testicular,
bem como prostatite causada por
Brucella.
O envolvimento cardiovascular
pela Brucella inclui endocardite,
miocardite, pericardite, endoarterite,
tromboflebite e aneurismas micóticos. A
pancreatite pode causar disfunção
cardíaca e é conhecida como uma
complicação grave. A endocardite é a
complicação cardiovascular mais
comum e é relatada em,
aproximadamente, 1% de todos os
casos de Brucelose. A mortalidade, na
Brucelose, é atribuída sobretudo à
endocardite.
A ecocardiografia e as
hemoculturas automatizadas contribuem
de forma significativa para o diagnóstico
da Brucelose cardiovascular. Em um
estudo multicêntrico com endocardite de
Brucella, as valvas tricúspides foram os
locais mais frequentemente envolvidos
no coração. Distúrbios cardíacos
valvares subjacentes são relatados em
60% dos pacientes. Embora a
mortalidade seja relatada em 13%,
apesar do tratamento, é
significativamente mais alta se ocorre
insuficiência cardíaca ou envolvimento
pericárdico.
O envolvimento gastrintestinal em
um paciente com Brucelose deve ser
considerado se houver quaisquer sinais
ou sintomas relacionados como
náuseas e vômitos, diarreia,
constipação e sensibilidade abdominal.
A diarreia é relatada em 3 a 6% dos
pacientes com Brucelose.
Embora a causa da Brucelose
não seja conhecida com precisão, uma
possibilidade é que seja devido a
úlceras da mucosa nas placas
intestinais de Peyer ou outros
microrganismos presentes no leite cru
contaminado. A peritonite bacteriana
espontânea é uma das manifestações
gastrintestinais seguidas de abscesso
esplênico e dor abdominal aguda. A
maioria dos pacientes com peritonite
bacteriana espontânea tem cirrose
hepática subjacente. Foram relatadas
também pancreatite aguda e crônica,
colite, obstrução intestinal e ileíte.
O envolvimento hepático na
Brucelose abrange um amplo espectro,
desde a elevação moderada das
aminotransferases até a hepatite,
incluindo formas granulomatosas e
abscessos hepáticos. Os aumentos de
aminotransferases são observados em
um quarto a um terço dos casos de
Brucelose e são mais frequentes na
fase aguda. O envolvimento hepático na
Brucelose pode causar hepatite clínica
em 3% dos casos.
Na maioria dos pacientes com
envolvimento hepático, a análise
histopatológica é interpretada como
hepatite reativa. Embora se saiba que o
Brucella abortus tende a estabelecer
uma forma granulomatosa de hepatite, o
Brucella melitensis pode também causar
lesões granulomatosas no fígado. Até
mesmo lesões hepáticas necrotizantes
são relatadas na literatura. A colecistite
é um evento raro, exceto com cálculos
biliares coexistentes. A hepatite por
Brucelose pode levar à
descompensação hepática e à cirrose
se não for tratada.
O envolvimento do sistema
respiratório na Brucelose é relatado em
até 7% dos casos. A bronquite, a
pneumonia e a efusão pleural são as
apresentações pulmonares
predominantes. Granulomas e nódulos
solitários no parênquima pulmonar,
assim como a formação de abscessos,
também são relatados. A Brucelose do
sistema respiratório é, em geral,
indistinguível de outras formas de
pneumonia adquirida na comunidade e
responde ao tratamento utilizado para
Brucelose não complicada.
Um amplo espectro de
anormalidades laboratoriais
relacionadas ao sistema hematológico
na Brucelose é relatado. Anemia,
leucopenia, leucocitose,
trombocitopenia, trombocitose e
pancitopenia são relativamente comuns.
O envolvimento da medula óssea
mostra hipercelularidade,
hemofagocitose e granulomas.
Embora anormalidades
hematológicas sejam, em geral, leves, a
coagulação intravascular disseminada
com ou sem choque pode ocorrer. O
hiperesplenismo devido à Brucelose
pode aumentar a gravidade das
complicações hematológicas. Em raros
casos, pode ocorrer sangramento
maciço ou síndrome de extravasamento
capilar definido como
hiperpermeabilidade capilar inexplicada.
Lesões cutâneas e mucosas não
especificadas são relatadas em 2 a 6%
dos casos de Brucelose. Essas
manifestações são decorrentes de
hipersensibilidade, deposição de
imunocomplexos ou invasão direta pelo
organismo.
Eritema, lesões papulonodulares
e eritema nodoso são as erupções mais
frequentes e aparecem, em geral, nos
estágios iniciais da infecção. São
relatados lesões psoriáticas, eritema
palmar, erupção malar, eczema palmar,
petéquias e púrpura, podendo ocorrer
também vasculite leucocitoclástica.
Uveíte, neurite óptica,
papiledema, queratite e outras diversas
complicações oculares podem ocorrer
na Brucelose. A uveíte anterior e a
coriorretinite são as manifestações
oculares mais comuns. A pan-uveíte ?
quando os pacientes perdem a visão ? é
relatada. A melhora visual com o
tratamento com esteroides pode ser
interpretada como evidência de uma
base imunológica para a inflamação.
A Brucelose manifesta-se como
uma infecção crônica resultando em
esterilidade e aborto. A Brucelose
complica a gravidez de um terço a
metade das mulheres infectadas
durante a gravidez, sobretudo nos dois
primeiros trimestres. A doença está
relacionada a infecção intrauterina,
morte fetal, aborto espontâneo, parto
prematuro e baixo peso ao nascer. Os
recém-nascidos sobreviventes podem
sofrer sequelas graves. O início
imediato do tratamento antibiótico pode
salvar a vida do feto ou do recém-
nascido.

Diagnóstico

O diagnóstico de Brucelose
requer a avaliação da história clínica, a
avaliação clínica e dos testes
laboratoriais e radiológicos de rotina
combinados com a cultura, a sorologia
ou o ensaio de reação em cadeia da
polimerase (PCR). Os exames
laboratoriais de rotina incluem o
hemograma completo, velocidade de
hemossedimentação (VHS), proteína C-
reativa e testes de função hepática,
embora não sejam específicos para o
diagnóstico, existindo ampla
variabilidade entre os pacientes.
O sangue e a medula óssea são
os espécimes mais adequados
utilizados no isolamento de Brucella. Em
pacientes que recebem antibióticos,
bem como naqueles com forma crônica
de Brucelose, a cultura da medula
óssea parece mais sensível. Além
disso, os sistemas de cultura
automatizada têm melhorado a
velocidade de isolamento de Brucella,
em geral dentro de 3 dias. Além disso,
os sistemas automatizados de cultura
são muito mais positivos em relação às
culturas convencionais para os líquidos
uterinos estéreis, incluindo o líquido
cefalorraquidiano.
Numerosos métodos sorológicos
são utilizados no diagnóstico da
Brucelose. Embora seja reconhecido
como a técnica de referência, o teste de
aglutinação sérica é trabalhoso. A
sorologia negativa não exclui o
diagnóstico na Brucelose, e é
recomendado o uso de mais de um
teste em casos prováveis. Além disso,
os anticorpos de Brucella podem
persistir por muito tempo e, portanto,
nem sempre é possível distinguir os
pacientes com doença ativa dos que
tiveram infecção no passado.

Tratamento

A monoterapia, em geral, não é

recomendada e está associada a falhas
terapêuticas frequentes ou recidivas. No
entanto, o uso de doxiciclina ou
minociclina isoladamente por 6 a 8
semanas pode ser considerado na
ausência de doença focal e pode ser
custo-efetivo em países com recursos
limitados. Atualmente, existem duas
combinações de antibióticos
recomendadas para o tratamento de
adultos com Brucelose não complicada,
ou um mínimo de 6 semanas.
O primeiro regime é a doxiciclina
oral, 100mg, 2x/dia, durante 6 semanas,
mais a estreptomicina intramuscular, 1g,
1x/dia, durante 2 a 3 semanas. Sete
dias de gentamicina (5mg/kg)
combinados com doxiciclina parecem
ter uma eficácia semelhante ao
esquema de estreptomicina mais
doxiciclina. O segundo regime é a
doxiciclina adicionada a 600?900mg de
rifampicina oral (15mg/kg), 1x/dia,
durante 6 semanas.
Embora as quinolonas
combinadas com a rifampicina
produzam resultados semelhantes à
doxiciclina mais rifampicina, elas são
recomendadas apenas como regimes
de segunda linha, usados tanto com
rifampicina quanto com doxiciclina,
podendo ser considerados no caso de
resistência a antibióticos ou toxicidade
de medicamentos. O sulfametoxazol-
trimetropim (TMP?SMX) também está
associado a uma alta taxa de recidivas
e deve ser sempre combinado com
outro agente. O TMP?SMX é
particularmente importante em crianças
porque a doxiciclina deve ser evitada
em crianças menores de 8 anos.
As estratégias terapêuticas na
Brucelose focal devem ser
individualizadas de acordo com o local
envolvido. Além disso, em geral são
necessários cursos terapêuticos mais
longos; em casos de extensão da
doença através de espaços
paravertebrais e epidurais, músculo
psoas ou espondilodiscosite, deve ser
iniciado um tratamento mais longo, em
média de 4 a 5 meses, e o tratamento
ótimo de neurobrucelose deve ser de 1
mês de ceftriaxona, 4g, por via
intravenosa, 2x/dia, combinados com
doxiciclina e rifampicina durante 4 a 5
meses.
É um regime com baixa
incidência de complicações
neurológicas, e os antibióticos devem
ser continuados dependendo da
resposta clínica até que os parâmetros
do líquido cefalorraquidiano voltem ao
normal. Embora não haja dados sobre o
tratamento ótimo da endocardite, as
combinações com aminoglicosídeos
parecem opções racionais. Os
pacientes com espondilite parecem
responder a doxiciclina (por 3 meses)
mais estreptomicina por 2 a 3 semanas.
A cirurgia contribui para aumentar
a sobrevida em pacientes selecionados
com endocardite, como aqueles com
insuficiência cardíaca congestiva,
regurgitação valvar, infecção
descontrolada com antibióticos,
complicações embólicas ou grandes
vegetações. A infecção recorrente, a
coluna vertebral instável, a cifose
acentuada, a dor incontrolável
relacionada ao comprometimento da
coluna vertebral e os abscessos focais
são outras indicações prováveis para
cirurgia na Brucelose.
O diagnóstico precoce e o
tratamento adequado da Brucelose
durante a gravidez melhoram os
resultados maternos e fetais. A
rifampicina, 900mg, 1x/dia, durante,
pelo menos, 6 semanas é o tratamento
de escolha durante a gestação. A
adição de trimetoprim-sulfametoxazol
pode ser considerada, mas essa opção
deve ser evitada antes da 13ª e da 36ª
semana de gestação devido à
preocupação com a teratogenicidade e
o Kernicterus.

Prevenção

Embora o fornecimento seguro

de alimentos e os laboratórios seguros
estejam entre os fatores importantes na
prevenção, o controle só é possível pela
erradicação da doença dos animais
domésticos. A vacinação de bovinos
domésticos, de ovinos e de caprinos
desempenha um papel crucial no
controle da Brucelose. Não foi
desenvolvida ainda nenhuma vacina
para Brucella suis ou Brucella canis,
nem há vacina para humanos. Não há
evidências quanto ao uso de antibióticos
profiláticos após a exposição à Brucella.

Referências

1-Gull HC, Erdem H. Brucellosis

in Mandell, Douglas and Bennets :
Principles and Pratice of Infectious
Diseases 2016 8 th edition.
2- Pappas G, Akritidis N,
Bosilkovski M, Tsianos E. Brucellosis. N
Engl J Med 2005; 352:2325.

Comentários

Por: Atendimento MedicinaNET em 01/03/2017 às

13:29:37

"Boa Tarde, Marcelo. Não tenho a casuística do

HC disponível e nem creio que alguma
casuística da instituição já tenha sido publicada,
a doença em nosso país em humanos é rara, vi
em minha vida 2 pacientes com este
diagnóstico final. A suspeita ocorre
principalmente no contexto de febre de origem
indeterminada, principalmente em pacientes
com artralgias e linfadenopatia associada. O
diagnóstico é com isolamento do
microorganismo em culturas, principalmente de
medula óssea e hemocultura. Entre as opções
antibióticas, o regime com doxiciclina 100 mg 2
x dia por 6 semanas com estreptomicina 1 g IM
por 3 semanas ou gentamicina 5 mg/kg por 1
semana são as melhores opções.
Atenciosamente, os Editores."

Por: Marcelo Augusto Antonio em 17/02/2017 às

09:35:12

"VV teriam a estatística dos casos confirmados

aí no HC -USP/SP nos últimos anos? Já que é
se trata de "um compêndio", pior que
leptospirose, quais situações que os fizeram
considerar a doença e quais exames
complementares e antibióticos mais foram
empregados? Obrigado."

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