IMUNODEFICINCIA

Dr Abdul Ghaffar Traduo PhD Myres Hopkins

Imunodeficincia a falha do sistema imune em proteger contra doena ou malignidade. Imunodeficincia primria causada por defeitos no desenvolvimento ou genticos no sistema imune. Esses defeitos esto presentes no nascimento, mas devem aparecer mais tarde na vida. Imunodeficincia secundria ou adquirida a perda da funo do sistema imune como resultado da exposio a agentes de doenas, fatores ambientais, imunosupresso ou envelhecimento. IMUNODEFICINCIAS SECUNDRIAS (ADQUIRIDAS) Imunodeficincias associadas com infeces Infeces bacterianas, virais, por protozorios, helmnticas e por fungos podem levar a deficincias de clulas B, T, PMN e macrfagos. A mais importante entre elas a sndrome de imunodeficincia adquirida (SIDA). Imunodeficincias secundrias so tambm encontradas em malignidades. Anormalidade imunolgica na SIDA Todas as imunodeficincias adquiridas esto compreendidas atravs do entendimento da SIDA, que causada pelo Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV)-1. Este vrus foi primeiro descoberto em 1981 e os pacientes exibiram infeces por fungos com organismos oportunsticos tais como Pneumocystis carinii e em outros casos, com um tumor de pele chamado sarcoma de Kaposi. Existem dois tipos principais de HIV: HIV-1 e 2, sendo o primeiro a linhagem frequentemente encontrada na Amrica do Norte. HIV disseminado atravs das relaes sexuais, sangue infectado e fluidos corporais, assim como atravs da me para o filho. HIV, que foi descoberto em 1983, um retrovrus de RNA que transcrito para DNA pela transcriptase reversa (RT) aps a sua entrada na clula. O DNA integrado no genoma da clula como um provirus que replicado junto com a clula. HIV-1 no replica na maioria das outras clulas animais, mas infecta chimpanzs, embora no induza SIDA neles. Ratos portadores da sndrome da Imunodeficincia Combinada Severa (IDCS) reconstitudos com linfcitos humanos podem ser infectados pelo HIV-1. O virion HIV-1 consiste em uma capa viral constituda de uma camada externa lipdica bilaminar da clula hospedeira na qual esto incorporadas glicoprotenas compostas da gp41 transmembrana junto com a gp120 associada. A gp120 se liga ao CD4 expressado nas clulas do hospedeiro. No interior da cobertura viral est o core viral ou nucleocapsdio, consistindo de uma camada de matriz protica composta de p17 e um capsdio interior feito de p24. O genoma viral consiste de duas molculas de RNA fita simples associadas com duas molculas de RT assim como outras enzimas incluindo uma protease e uma integrase. Ciclo de replicao e alvos da terapia O vrus se liga molcula de CD4 nas clulas Th, moncitos e clulas dendrticas atravs de gp120 do HIV. Para a infeco do HIV necessrio um co-receptor. O co-receptor um receptor de quimiocina como CXCR4 ou CCR5. CCR5, expressado predominantemente nos macrfagos, e CXCR4 nas clulas T CD4+ servem como co-receptores para a infeco pelo HIV. Aps a fuso do envoltrio do HIV com a membrana do hospedeiro, o ncleo capsdio entra na clula. O RT sintetiza o DNA viral que transportado ao ncleo onde se integra com o DNA da clula na forma de um provirus. O provirus pode permanecer latente at que a seja ativada, quando o provirus tambm realiza a transcrio. Virions,

consistindo do RNA viral transcrito e protenas so produzidos. Dessa forma, agentes teraputicos tm sido desenvolvidos contra a entrada viral e fuso, assim como tambm servem como inibidores de RT, protease e integrase. Terapia com alta atividade anti-retroviral um coquetel de 3 ou mais desses agentes. Alteraes Imunolgicas O vrus se replica rapidamente e dentro de duas semanas o paciente desenvolve febre. A carga viral no sangue aumenta significantemente a atinge um pico em dois meses, aps o que ocorre um repentino declnio devido ao fato de o vrus latente ser encontrado em centros germinativos dos ndulos linfticos. CTL se desenvolve muito precocemente enquanto que anticorpos podem ser detectados em 3-8 semanas. A morte de CTL de clulas Th em 4-8 semanas leva a um decrscimo em clulas T CD4+ . Quando a contagem de clula T CD4+ decresce para menos de 200 por mm cbico a SIDA se desenvolve com fora total. Imunoterapia Existem algumas barreiras contra o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV eficiente.

Vacinas atenuadas podem induzir a doena Clulas T CD4+ podem ser destrudas pela vacina Variao antignica do HIV Baixa imunogenicidade do vrus pela regulao negativa de molculas de MHC Falta de modelos animais Falta de testes in vitro

Os seguintes reagentes tm sido considerados no desenvolvimento de vacinas Imunizao com mutantes portadores de delees para reduzir a patogenicidade Vacinao com protenas recombinantes Genes codificando protenas introduzidas em vrus vetores podem ser usados para vacinao Quimiocinas que competem pelos co-receptores IL-2 para intensificar clulas Th. Imunodeficincias associadas com o envelhecimento Estas incluem um decrscimo progressivo no crtex tmico, hipo-celularidade e reduo no tamanho do timo, um decrscimo nas funes celulares e, portanto um aumento na autoreatividade, uma diminuio nas funes das clulas CD4. Contrariamente as funes das clulas B podem estar um pouco elevadas. Imunodeficincias associadas com malignidades e outras doenas Deficincias de clulas B tm sido notadas no mieloma mltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoctica crnica e em linfomas bem diferenciados. Doena de Hodgkin tumores slidos avanados so associados com clulas T com funes bloqueadas. A maioria dos agentes quimioteraputicos que so usados no tratamento de malignidades so tambm imunossupressores. Outras condies nas quais imunodeficincias secundrias ocorrem so anemia por clulas ciclmicas, diabetes melitus, malnutrio calrica de protenas, queimaduras, cirrose alcolica, artrite reumatide, disfuno renal, etc. IMUNODEFICINCIAS PRIMRIAS

Imunodeficincias primrias so defeitos herdados do sistema imune (figura 1). Esses defeitos podem ser nos mecanismos especficos ou no especficos imunes. Eles se classificam com base no local da leso nas vias do desenvolvimento ou de diferenciao do sistema imune. Indivduos com imunodeficincias so susceptveis a uma variedade de infeces e o tipo de infeco depende da natureza da imunodeficincia (Tabela 1).

Tabela 1. Infeces caractersticas das imunodeficincias primrias componente clulas T patgeno primrio Intracelular, bactria virus, protozorios, fungos Pneumococos, streptococos, hemofilus Bactrias entricas e virus fagcitos Estafilococos, Klebsiela Pseudomonas Neisseria, Hemofilus, pneumococos, estreptococos local primrio np especfico exemplo clnico IDCS, DiGeorge IgG, deficincia de IgM pulmo, pele e CNS IgG, Deficincia de IgM GI, nasal, lho pulmo, pele, ndulo linftico regional CNS pulmo pele Deficincia de IgA Doena granulomatosa crnica (DGC) C3, Fatores I e H, componentes tardios C

clulas B

complemento

SISTEMA IMUNE ESPECFICO Existe uma variedade de imunodeficincias que resultam de defeitos na diferenciao de clulas tronco e envolvem clulas T, clulas B e/ou imunoglobulinas de diferentes classes e subclasses (Tabela 2). Um defeito no incio da hematopoiese que envolve clulas tronco resulta em disgenesia reticular que leva a defeitos imunes gerais e subsequente susceptibilidade a infeces. Esta condio frequentemente fatal, mas muito rara.

Imunodeficincia da linhagem linfide Se as clulas linfides progenitoras so defeituosas, ento as linhagens de clulas T e B so afetadas e resultam em imunodeficincia combinada severa (IDCS). Recm nascidos sofrem de infeces recorrentes especialmente por microrganismos oportunsticos (bacterianos, virais, micticos e infeces por protozorios). Em cerca de 50% dos pacientes de IDCS, a imunodeficincia ligada ao X enquanto que na outra metade a deficincia autossmica. Ambas se caracterizam por uma ausncia de imunidade por clulas T e B e ausncia ( ou nmero muito pequeno) de linfcitos circulantes T e B. Sombreamentos tmicos esto ausentes nos raios X. A IDCS severa ligada ao X devida a um defeito na cadeia gama da IL-2 que tambm compartilhada com IL-4, -7, -11 e 15, todas elas envolvidas na proliferao e/ou diferenciao linfoctica. As IDCSs autossmicas aparecem primariamente a partir de defeitos em genes da adenosina desaminase (ADA) ou purina-nucleosdeo fosforilase (PNP) que levam ao acmulo de dATP ou dGTP, respectivamente, e causam toxicidade em clulas linfides tronco. Outros defeitos genticos que levam a IDCS incluem os da RAG1, RAG2 e IL-7-alfa. Em suspeita de IDCS, o paciente no deve receber vacinas vivas, pois isso levar ao progresso da doena. O diagnstico baseado na enumerao de clulas T e B e medida da imunoglobulina. Imunodeficincias combinadas severas podem ser tratadas com transplante de medula ssea. Recentemente, pacientes de IDCS com deficincia ADA tm sido tratados com vetor retroviral transfectado com o gene com razovel sucesso. IDCS inclui algumas desordens Pacientes com deficincia de clulas T e B no tm genes de ativao de recombinases (RAG1 e 2) que so responsveis pelo receptor de clula T e rearranjos do gene de Ig. Esses pacientes so atmicos e so diagnosticados pelo exame do rearranjo do gene do receptor de clula T (TCR). Defeitos nas clulas B no so observados no recm nascido devido aos anticorpos passivos obtidos da me. Clulas NK so normais. Em alguns pacientes de IDCS, clulas T podem estar presentes, mas so funcionalmente defeituosas por causa da deficincia de sinalizao mediada pela cadeia de CD3 que est associada com TCR. A cadeia gama comum do receptor de interleucina-2 (IL-2Rc) pode faltar em pacientes impedindo, portanto a sinalizao pela IL-2, 4, 7, 9 e 15. Esses pacientes so deficientes em clulas T e clulas NK. Adenosina desaminase (ADA) responsvel pela converso de adenosina a inosina. A deficincia de ADA leva ao acmulo de adenosina que interfere na sntese de DNA. Os pacientes tm defeitos nas clulas T, B e clulas NK.

Tabela 2. Sumrio das doenas de imunodeficincia (DI) de clulas T e clulas B

clulas T Doena Disgenesia reticular CID (autossmica) IDCS (ligada ao X) Sndrome de DiGeorge Ataxia telangiectasia No. A A/L A/L A/L L Fx A A/L A/L A/L L

clulas B No A A/L A/L N/V L

Imunoglobulinas Herana IgM A A/L A/L N/V N/V L IgG A A/L A/L N/V L/V N tambm IgE elevado L N H N L L/V L L L L L L IgA A A/L A/L N/V L H x u a x a/x a

Wiskott-Aldrich

?V

L/V

Hipogamaglobulinemia ligada ao X DI seletiva para IgA Hiper-IgM hipo-gamaglobulinemia Hipo-gamaglobulinemia transitria Hipo-gamaglobulinemia varivel comum (juvenil-adulta)

N N N N

N N N N

L N N N

x a/x x a?

nenhuma

A: ausente; a: autossmica; H: elevada; L: baixa; N: normal; U; desconhecida; V: varivel; x: ligada ao X Desordens das clulas T Sndrome de DiGeorge (Sndrome da deleo do 22) Esta a mais claramente definida imunodeficincia de clulas T e tambm conhecida como aplasia tmica congnita, ou imunodeficincia com hipoparatireoidismo. A sndrome est associada com hipoparatireoidismo, doena cardaca congnita, orelhas de implantao baixa e boca em forma de peixe. Esses defeitos resultam de um desenvolvimento anormal do feto durante a 6 10 semana de gestao quando esto sendo formados a paratireide, o timo, os lbios, as orelhas e o arco artico. No est clara a predisposio gentica e nem todos os recm nascidos com a sndrome de DiGeorge tm aplasia tmica. Um enxerto tmico retirado de um feto (13 14 semanas de gestao) pode ser usado para o tratamento.

Enxertos de tempos posteriores podem levar a reao GVH. Em pacientes de DiGeorge severamente imunodeficientes, vacinas vivas podem provocar infeces progressivas. A sndrome de DiGeorge autossmica dominante (figura 2) e causada pela deleo no cromossomo 22 (figura 3). As delees so de tamanho varivel, mas o tamanho no se correlaciona com a severidade da doena. Em cerca de 6% dos casos, a micro deleo do cromossomo 22 herdada mas a maioria dos casos resultam de deleo de novo que podem ser causadas por fatores ambientais.

Deficincias de clulas T com graus variados de deficincia de clulas B Ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia uma deficincia de clulas T associada com uma ausncia de coordenao de movimentos (ataxia) e dilatao de pequenos vasos sanguneos da rea da face (telangiectasia). Clulas T e suas funes esto reduzidas em vrios graus. Os nmeros de clulas B e concentrao de IgM so normais a baixos. IgG est frequentemente reduzido e IgA est consideravelmente reduzido (em 70% dos casos). Existe uma incidncia elevada de malignidade, particularmente leucemias, nesses pacientes. Os defeitos surgem da quebra do cromossomo 14 nos locais dos genes do TCR e das cadeias pesadas de Ig. Sndrome de Wiskott-Aldrich Esta sndrome est associada com nmeros normais de clulas T com funo reduzida, que piora progressivamente. As concentraes de IgM esto reduzidas mas os nveis de IgG so normais. Os nveis de IgA e IgE so elevados. Meninos com esta sndrome desenvolvem eczema severo, petequia (devido a defeito de plaquetas e trombocitopenia). Eles respondem fracamente a antgenos polissacardicos e tm tendncia a infeces piognicas. A sndrome de Wiskott-Aldrich uma desordem ligada ao X (figura 4) devido ao defeito em uma glicoprotena do citoesqueleto, CD43. Deficincia de MHC (Sndrome do linfcito desnudo) Uma variedade de classes de imunodeficincias tm sido descritas nas quais ocorre um defeito no gene para a protena trans-ativadora (CIITA) da molcula de MHC classe II, que leva ausncia da molcula de MHC classe II na sua APC. Uma vez que a seleo positiva das clulas CD4 no timo depende da presena dessas molculas de MHC, esses pacientes tm menor nmero de clulas CD4 e so susceptveis a infeces. Tambm existem indivduos que tm um defeito no gene das suas protenas de transporte associadas (TAP) e, portanto no expressam molculas de MHC classe I e consequentemente so deficientes em clulas T CD8 +.

Desordens de linfcitos B H uma variedade de doenas nas quais os nmeros de clulas T e funes so normais: nmeros de clulas B podem ser baixos ou normais, mas os nveis de imunoglobulinas so baixos. Esses so muito resumidamente sumarizados abaixo.

Hipogamaglobulinemia infantil ligada ao X Hipogamaglobulinemia ligada ao X, tambm referida como hipoglobulinemia de Bruton ou agamaglobulinemia, a hipogamaglobulinemia mais severa, na qual os nmeros de clulas B e todos os nveis de imunoglobulinas so muito baixos. Os pacientes tm falhas de maturao de clulas B associadas com um gene defeituoso da tirosina cinase (btk). O diagnstico baseado na enumerao de clulas B e na medio da imunoglobulina. Hipogamaglobulinemia transitria Crianas ao nascimento tm nveis de IgG comparveis com o da me. Devido vida mdia da IgG ser de cerca de 30 dias, esse nvel cai gradualmente, mas aos trs meses de idade as crianas normais comeam a sintetizar suas prprias IgG. Em algumas crianas, entretanto, a sntese de IgG pode no comear antes dos 2 ou 3 anos de idade. Esse retardo tem sito atribudo ao pobre auxlio de clulas T. Este consequncia de uma deficincia transitria de IgG que pode ser tratada com gama globulina. Hipogamaglobulinemia varivel comum (hipogamaglobulinemia de incio tardio) Esses indivduos tm deficincias adquiridas de IgG e IgA na 2 e 3 dcada de suas vidas e so susceptveis a uma variedade de bactrias piognicas e protozorios intestinais. Eles devero ser tratados com gama-globulina especialmente preparada para uso intravenoso. Deficincia de IgA Deficincia de IgA a mais comum de todas as imunodeficincias (1/700 de todos os causacianos). Cerca de 20% dos indivduos com deficincia de IgA tambm tm baixo IgG. Pacientes deficientes em IgA so muito susceptveis a infeces gastrointestinais, dos olhos e nasofaringeanas. Pacientes com deficincia de IgA tm uma elevada incidncia de doenas autoimunes (particularmente do tipo complexos imunes) e malignidades linfides. Anticorpos anti-IgA (IgG so detectados em 30 a 40 por cento dos pacientes que no devem ser tratados com -globulinas. O diagnstico laboratorial baseado na medio de IgA. Deficincia IgG seletiva Deficincias de subclasses diferentes de IgG tm sido encontradas. Esses pacientes so susceptveis a infeces piognicas.

Imunodeficincia hiper-IgM Indivduos com este tipo de imuinodeficincia tm baixas concentraes de IgA e IgG com nveis anormalmente elevados de IgM. Esses pacientes no fazem mudana de classe de IgM para outras classes o que atribudo a defeito em CD40L nas suas clulas CD4. Eles so muito susceptveis a infeces piognicas e devem ser tratados com gamaglobulinas intravenosas. SISTEMA IMUNE NO ESPECFICO

Imunodeficincias primrias do sistema imune no especfico incluem defeitos nas clulas fagocticas e clulas NK e no sistema complemento. Defeitos no sistema fagocitrio Defeitos em clulas fagocticas (nmeros e/ou funes) podem levar susceptibilidade aumentada a uma variedade de infeces. Neutropenia cclica Esta marcada por baixos nmeros de neutrfilos circulantes aproximadamente a cada trs semanas. A neutropenia dura cerca de uma semana durante a qual os pacientes so susceptveis a infeco. O defeito aparenta ser devido pobre regulao da produo de neutrfilos. Doena granulomatosa crnica (DGC) \ DGC caracterizada pela marcante linfo-adenoparia, hepato esplenomegalia e drenagem crnica de ndulos linfticos. Leuccitos tm pobre mecanismo de morte intracelular (figura 5) e baixa queima respiratria. Na maioria desses pacientes, a deficincia devida a um defeito na oxidase NADPH (citochromo b558 : gp91phox, ou raramente gp22phox) ou outros cofatores de protenas (gp47phox, gp67phox) que participam na queima respiratria fagocitria. Esses pacientes podem ser diagnosticados com base na pobre reduo de Nitroblue tetrazolium (NBT) que uma medida da queima respiratria. Terapia por interferon gama tem sido bem sucedida. Deficincia de adeso leucocitria Nesta doena, leuccitos so destitudos do receptor do complemento CR3 devido a um defeito nos peptdios CD11 ou CD18 e consequentemente eles no podem responder opsonina C3b. Alternativamente pode haver um defeito nas molculas de integrina LFA-1 ou mac-1 que surgem de peptdios CD11a ou CD11b defeituosos, respectivamente. Essas molculas esto envolvidas na diapedese e, portanto neutrfilos defeituosos no respondem eficientemente a sinais quimiotcticos. Sndrome de Chediak-Higashi A sndrome de Chediak-Higashi marcada pela morte intracelular reduzida (taxas mais baixas) e movimento quimiotctico acompanhado de inabilidade do fagossomo e fuso lisossmica e deficincia de protena cinase. Lisossomos gigantes (grnulos intracelulares) so frequentemente vistos (figura 6). A queima respiratria normal. Defeitos nas clulas NK e plaquetas acompanham e desordens neurolgicas so notadas. DESORDENS DO SISTEMA DO COMPLEMENTO Anormalidades do complemento tambm levam susceptibilidade aumentada a infeces. Existem deficincias genticas para vrios componentes do sistema do complemento, que levam ao aumento de infeces. A mais sria entre elas a deficincia de C3, que surge da baixa sntese de C3 ou deficincia no fator I ou fator H.