Guía Q1A (R2)

CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE LA ARMONIZACIÓN DE LOS
REQUISITOS TÉCNICOS PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS

FARMACÉUTICOS PARA USO HUMANO
GUÍA TRIPARTITA ARMONIZADA DE LA ICH
PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE
NUEVOS FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS
Q1A(R2)
Versión actual del Paso 4

de fecha 6 de febrero de 2003
Esta Guía ha sido desarrollada por el Grupo de trabajo de expertos de la ICH

correspondiente y se ha sometido a consulta las partes regulatorias, conforme al proceso
de la ICH. En el Paso 4 del proceso, se recomienda que los organismos regulatorios de la
Unión Europea, Japón y EE. UU. adopten el borrador final.
Q1A(R2)
Historial del documento
Primera Historial Fecha Nueva

codificación codificación
Noviembre
2005
Q1 Aprobación por el Comité Directivo conforme al 16 Q1

Paso 2 y emisión para consulta pública. Septiembre
1992
Q1A Aprobación por el Comité Directivo conforme al 27 Q1A

Paso 4 y recomendación para adopción a los tres Octubre
organismos regulatorios de la ICH. 1993
Q1 fue renombrada como Q1A.
Q1A(R) Aprobación de la primera revisión por el Comité 7 Q1A(R1)

Directivo conforme al Paso 2 y emisión para Octubre
consulta pública. 1999
Q1A(R) Aprobación de la primera revisión por el Comité Q1A(R1)

8
Directivo conforme al Paso 4 y recomendación
Noviembre
para adopción a los tres organismos regulatorios
2000
de la ICH.
Versión actual del Paso 4
Q1A(R2) Aprobación de la segunda revisión por el Comité 6 Q1A(R2)

Directivo directamente conforme al Paso 4 sin Febrero
consulta pública adicional, para incluir las 2003
consecuencias de la adopción de Q1F (Paquete de
datos de estabilidad para solicitudes de registro en
las zonas climáticas III y IV), y recomendación para
adopción a los tres organismos regulatorios de la
ICH.
NOTA DE PORTADA PARA LA REVISIÓN DE Q1A(R)
El propósito de esta nota es resumir los cambios realizados en Q1A(R) que resultan de la
adopción de la guía Q1F de la ICH "Paquete de datos de estabilidad para solicitudes de
registro en las zonas climáticas III y IV". Estos cambios son:
1. La condición intermedia de almacenamiento se cambió de 30°C ± 2°C/60% HR ±

5% HR a 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR en las siguientes secciones:
 2.1.7.1 Fármaco - Condiciones de almacenamiento - Caso general

 2.2.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general
 2.2.7.3 Medicamentos envasados en envases semipermeables
 3 Glosario - “Pruebas intermedias”
2. 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR puede ser una condición adecuada de almacenamiento

a largo plazo alternativa a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% en las siguientes secciones:
 2.1.7.1 Fármaco - Condiciones de almacenamiento - Caso general

 2.2.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general
3. 30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR se agregó como una condición adecuada de

almacenamiento a largo plazo alternativa a 25°C ± 2°C/40% HR ± 5%, y el ejemplo
correspondiente para el cociente de las tasas de pérdida de agua se incluyó en la
siguiente sección:
 2.2.7.3 Medicamentos envasados en envases semipermeables
El cambio a la mitad del camino de la condición intermedia de almacenamiento de 30°C ±

2°C/60% HR ± 5% HR a 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR puede ser apropiado siempre que
las respectivas condiciones de almacenamiento y la fecha del cambio estén claramente
documentadas y manifestadas en la solicitud de registro.
Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de estudios completos en la

condición intermedia de almacenamiento a 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR, si corresponde,
dentro de los tres años posteriores a la fecha de publicación de esta guía revisada en la
respectiva región tripartita de la ICH.
Guía tripartita armonizada de la ICH
Recomendada por primera vez para adopción en el Paso 4

del Proceso de la ICH el 27 de octubre de 1993.
Revisada conforme al Paso 2 del Proceso de la ICH el 7 de octubre de 1999 y

recomendada para adopción en el Paso 4 del Proceso de la ICH el 8 de noviembre de 2000.
Esta guía fue revisada por segunda vez y llegó al Paso 4 del Proceso de la ICH
en la reunión del Comité Directivo de la ICH el 6 de febrero de 2003.
Se recomienda su adopción a los tres organismos regulatorios de la ICH
ÍNDICE
Q1A(R2).............................................................................................................................................1
Q1A(R2).........................................................................................................................................2
ÍNDICE...........................................................................................................................................i
1. INTRODUCCIÓN.....................................................................................................................1
1.1 Objetivos de la guía...........................................................................................................1
1.2 Alcance de la guía.............................................................................................................1
1.3 Principios generales..........................................................................................................1
2. GUÍAS.......................................................................................................................................2
2.1. Fármaco............................................................................................................................2
2.1.1. General.....................................................................................................................2
2.1.2. Pruebas en condiciones extremas.............................................................................2
2.1.3 Selección de los lotes................................................................................................3
2.1.4 Sistema contenedor-cierre........................................................................................3
2.1.5 Especificación..........................................................................................................3
2.1.6 Frecuencia de las pruebas.........................................................................................3
2.1.7 Condiciones de almacenamiento..............................................................................4
2.1.8. Compromiso de Estabilidad......................................................................................6
2.1.9 Evaluación................................................................................................................7
2.1.10. Declaraciones/Etiquetado.........................................................................................8
2.2. Medicamento....................................................................................................................8
i
2.2.1. General.....................................................................................................................8
2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad........................................................................................8
2.2.3. Selección de los lotes................................................................................................8
2.2.4. Sistema contenedor-cierre........................................................................................9
2.2.5 Especificación..........................................................................................................9
2.2.6. Frecuencia de las pruebas.......................................................................................10
2.2.7. Condiciones de almacenamiento............................................................................10
2.2.8 Compromiso de Estabilidad....................................................................................15
2.2.9. Evaluación..............................................................................................................16
2.2.10. Declaraciones/Etiquetado.......................................................................................18
ii
Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y medicamentos
1. INTRODUCCIÓN
1.1 Objetivos de la guía
La siguiente guía es una versión revisada de la guía ICH Q1A y define el paquete de datos
de estabilidad para un nuevo fármaco o medicamento, que es suficiente para una solicitud
de registro en las tres regiones de la CE, Japón y Estados Unidos. No busca necesariamente
cubrir las pruebas para registro o exportación a otras áreas del mundo.
La guía busca ejemplificar el paquete de datos básicos de estabilidad para nuevos fármacos
y medicamentos, pero deja suficiente flexibilidad para abarcar la variedad de diferentes
situaciones prácticas que se pueden encontrar debido a consideraciones científicas
específicas y características de los materiales que se evalúan. Se pueden utilizar enfoques
alternativos cuando existen razones científicamente justificables.
1.2 Alcance de la guía
La guía aborda la información que se debe presentar en las solicitudes de registro de nuevas
entidades moleculares y medicamentos asociados. Actualmente, esta guía no busca cubrir la
información que se debe presentar para solicitudes abreviadas o resumidas, variaciones,
solicitudes de ensayos clínicos, etc.
Los detalles específicos del muestreo y las pruebas para formas farmacéuticas particulares
en sus sistemas envase-cierres propuestos no están cubiertos en esta guía.
Se puede encontrar más orientación sobre nuevas formas farmacéuticas y sobre productos
biotecnológicos/biológicos en las guías Q1C y Q5C de la ICH, respectivamente.
1.3 Principios generales
El propósito de las pruebas de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad

de un fármaco o medicamento varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de
factores ambientales como la temperatura, la humedad y la luz, y establecer un periodo de
reevaluación para el fármaco o una vida útil para el medicamento, y las condiciones de
almacenamiento recomendadas.
La elección de las condiciones de prueba definidas en esta guía se basa en un análisis de los
efectos de las condiciones climáticas en las tres regiones de la CE, Japón y Estados Unidos.
1
La temperatura cinética media en cualquier parte del mundo se puede derivar de los datos
climáticos, y el mundo se puede dividir en cuatro zonas climáticas, I-IV. Esta guía se
refiere a las zonas climáticas I y II. Se ha establecido el principio de que la información
sobre estabilidad generada en cualquiera de las tres regiones de la CE, Japón y Estados
Unidos sería mutuamente aceptable para las otras dos regiones, siempre que la información
se obtenga de acuerdo con esta guía y el etiquetado esté de acuerdo con los requisitos
nacionales/regionales.
2. GUÍAS
2.1. Fármaco
2.1.1. General
La información sobre la estabilidad del fármaco es una parte integral del método
sistemático para la evaluación de la estabilidad.
2.1.2. Pruebas en condiciones extremas
Las pruebas en condiciones extremas del fármaco pueden ayudar a identificar los posibles
productos de degradación, lo que a su vez puede ayudar a establecer las vías de degradación
y la estabilidad intrínseca de la molécula y validar el poder indicador de estabilidad de los
procedimientos analíticos utilizados. La naturaleza de las pruebas en condiciones extremas
dependerá del fármaco individual y del tipo de medicamento involucrado.
Es probable que las pruebas en condiciones extremas se lleven a cabo en un solo lote del
fármaco. Las pruebas en condiciones extremas deben incluir el efecto de las temperaturas
(en incrementos de 10°C (p. ej., 50°C, 60°C, etc.) por encima de las de las pruebas
aceleradas), la humedad (p. ej., 75% HR o más) cuando corresponda, la oxidación y la
fotólisis en el fármaco. Las pruebas también deben evaluar la susceptibilidad del fármaco a
la hidrólisis en un amplio rango de valores de pH cuando está en solución o suspensión. Las
pruebas de fotoestabilidad deben ser una parte integral de las pruebas en condiciones
extremas. Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad se describen en la
guía Q1B de la ICH.
El examen de los productos de degradación en condiciones extremas es útil para establecer

vías de degradación y desarrollar y validar procedimientos analíticos adecuados. Sin
embargo, puede que no sea necesario examinar específicamente determinados productos de
degradación si se ha demostrado que no se forman en condiciones aceleradas de
almacenamiento o en condiciones a largo plazo.
2
Los resultados de estos estudios formarán parte integral de la información proporcionada a

las autoridades regulatorias.
2.1.3 Selección de los lotes
Se deben proporcionar datos de estudios formales de estabilidad en al menos tres lotes

primarios del fármaco. Los lotes se deben fabricar como mínimo a escala piloto por la
misma vía sintética que los lotes de producción, y utilizando un método de fabricación y un
procedimiento que simule el proceso final que se utilizará para los lotes de producción. La
calidad general de los lotes de fármaco sometidos a estudios formales de estabilidad debe
ser representativa de la calidad del material que se fabricará a escala de producción.
Se pueden proporcionar otros datos de soporte.
2.1.4 Sistema contenedor-cierre
Los estudios de estabilidad se deben realizar en el fármaco envasado en un sistema

contenedor-cierre que sea igual o que simule el envase propuesto para el almacenamiento y
la distribución.
2.1.5 Especificación
La especificación, que es una lista de pruebas, referencia a los procedimientos analíticos y

criterios de aceptación propuestos, se aborda en las guías Q6A y Q6B de la ICH. Además,
la especificación de los productos de degradación en un fármaco se discute en la guía Q3A.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del fármaco que son
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que es probable que influyan en la
calidad, la seguridad y/o la eficacia. Las pruebas deben cubrir atributos físicos, químicos,
biológicos y microbiológicos, según corresponda. Se deben aplicar procedimientos
analíticos indicadores de estabilidad validados. Si se debe realizar la replicación y en qué
medida, esto dependerá de los resultados de los estudios de validación.
2.1.6 Frecuencia de las pruebas
Para los estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para
establecer el perfil de estabilidad del fármaco. Para los fármacos con un periodo de
reanálisis propuesto de al menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en la condición de
almacenamiento a largo plazo normalmente debe ser cada 3 meses durante el primer año,
cada 6 meses durante el segundo año, y anualmente a partir de entonces hasta el final del
periodo de reanálsisis propuesto.
3
En la condición acelerada de almacenamiento se recomienda un mínimo de tres tiempos,

incluidos los tiempos inicial y final (p. ej., 0, 3 y 6 meses) de un estudio de 6 meses.
Cuando exista una expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que es probable
que los resultados de los estudios de estabilidad acelerada se acerquen a los criterios de
cambio significativos, se deben realizar más pruebas agregando muestras en el tiempo final
o incluyendo un cuarto tiempo en el diseño del estudio.
Cuando se requieren pruebas en la condición intermedia de almacenamiento como resultado

de un cambio significativo en la condición acelerada de almacenamiento, se recomienda un
mínimo de cuatro tiempos, incluidos los tiempos inicial y final (p. ej., 0, 6, 9, 12 meses),
para un estudio de 12 meses.
2.1.7 Condiciones de almacenamiento
En general, un fármaco se debe evaluar en condiciones de almacenamiento (con tolerancias

apropiadas) que prueben su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la
humedad. Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben
ser suficientes para cubrir el almacenamiento, el envío y el uso subsiguiente.
La prueba a largo plazo debe cubrir un mínimo de 12 meses de duración en al menos tres
lotes primarios en el momento de la presentación de la solicitud, y debe continuar durante
un periodo de tiempo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis propuesto. Los datos
adicionales acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud de registro se
deben presentar a las autoridades si así lo solicitan. Los datos de la condición acelerada de
almacenamiento y, si corresponde, de la condición intermedia de almacenamiento se
pueden utilizar para evaluar el efecto de desviaciones a corto plazo fuera de las condiciones
de almacenamiento indicadas en la etiqueta (como las que pueden ocurrir durante el envío).
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, aceleradas y, en su caso, intermedias

para los fármacos se detallan en las secciones siguientes. El caso general se aplica si el
fármaco no está específicamente cubierto por una sección posterior. Si se justifica, se
pueden utilizar condiciones de almacenamiento alternativas.
2.1.7.1. Caso general
Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto por

los datos en el momento de la
presentación
25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR o 12 meses
A largo plazo*
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR
Intermedio** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 meses
4
*Depende del solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 ± 2°C/60% HR ±
5% HR o a 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR.
**Si 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR es la condición a largo plazo, no hay condición intermedia.
Si se realizan estudios a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR y se produce un

"cambio significativo" en cualquier momento durante los 6 meses de prueba en la
condición acelerada de almacenamiento, se deberán realizar pruebas adicionales en la
condición intermedia de almacenamiento y se deberán evaluar frente a los criterios de
cambio significativo. Las pruebas en la condición intermedia de almacenamiento deben
incluir todas las pruebas, a menos que se justifique de otra manera. La solicitud inicial debe
incluir un mínimo de datos de 6 meses de un estudio de 12 meses en la condición
intermedia de almacenamiento.
El “cambio significativo” de un fármaco se define como el incumplimiento con su

especificación.
2.1.7.2. Fármacos destinados al almacenamiento en un refrigerador
Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto

por los datos en el momento de la
presentación
A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses
Los datos del almacenamiento en refrigeración se deben evaluar de acuerdo con la sección
de evaluación de esta guía, excepto cuando se indique explícitamente a continuación.
Si ocurre un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición acelerada de

almacenamiento, el periodo de prueba propuesto se debe basar en los datos en tiempo real
disponibles en la condición de almacenamiento a largo plazo.
Si ocurre un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición

acelerada de almacenamiento, se debe proporcionar una discusión para abordar el efecto de
las excursiones a corto plazo fuera de la condición de almacenamiento indicada en la
etiqueta, por ejemplo, durante el envío o la manipulación. Esta discusión puede respaldarse,
si corresponde, con pruebas adicionales en un solo lote del fármaco durante un periodo
menor de 3 meses pero con pruebas más frecuentes de lo habitual. Se considera innecesario
continuar probando un fármaco durante 6 meses cuando ha ocurrido un cambio
significativo dentro de los primeros 3 meses.
2.1.7.3. Fármacos destinados al almacenamiento en un congelador
5
Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto por

los datos en el momento de la
presentación
A largo plazo - 20°C ± 5°C 12 meses
Para los fármacos destinados al almacenamiento en un congelador, el periodo de reanálisis

se debe basar en los datos en tiempo real obtenidos en la condición de almacenamiento a
largo plazo. En ausencia de una condición acelerada de almacenamiento para los fármacos
destinados a ser almacenados en un congelador, se debe llevar a cabo la prueba en un solo
lote a una temperatura elevada (p. ej., 5°C ± 3°C o 25°C ± 2°C) durante un periodo de
tiempo adecuado para evaluar el efecto de las excursiones a corto plazo fuera de la
condición de almacenamiento indicada en la etiqueta propuesta, por ejemplo, durante el
envío o durante la manipulación.
2.1.7.4. Fármacos destinados al almacenamiento por debajo de -20°C

Los fármacos destinados al almacenamiento por debajo de -20°C deben tratarse caso por
caso.
2.1.8. Compromiso de Estabilidad
Cuando los datos disponibles de estabilidad a largo plazo para los lotes primarios no cubran
el periodo de reanálisis concedido en el momento de la aprobación, se debe asumir el
compromiso de continuar los estudios de estabilidad posteriores a la aprobación para
establecer firmemente el periodo de reanálisis.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo en tres lotes de

producción que cubren el periodo de reanálisis propuesto, se considera innecesario un
compromiso posterior a la aprobación. De lo contrario, se debe hacer uno de los siguientes
compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad de al menos tres lotes de

producción, se debe establecer el compromiso de continuar estos estudios durante el
periodo de reanálisis propuesto.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad de menos de tres lotes de

producción, se debe establecer el compromiso de continuar estos estudios durante el
periodo de reanálisis propuesto y colocar lotes de producción adicionales, hasta un
total de al menos tres, en estudios de estabilidad a largo plazo durante el periodo de
reanálisis propuesto.
6
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad de los lotes de producción, se debe

establecer un compromiso de colocar los tres primeros lotes de producción en estudios
de estabilidad a largo plazo durante el periodo de reanálisis propuesto.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios a largo plazo para el compromiso de
estabilidad debe ser el mismo que para los lotes primarios, a menos que se justifique
científicamente lo contrario.
2.1.9 Evaluación
El propósito del estudio de estabilidad es establecer, con base en la prueba de un mínimo de

tres lotes del fármaco y en la evaluación de la información de estabilidad (incluidos, según
corresponda, los resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas),
un periodo de reanálisis aplicable a todos los lotes futuros del fármaco fabricado en
circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la
confianza de que un lote de producción futuro permanecerá dentro de las especificaciones
durante el periodo de reanálisis asignado.
Los datos pueden mostrar tan poca degradación y tan poca variabilidad que, al observar los
datos, es evidente que se otorgará el periodo de reanálisis solicitado. En estas
circunstancias, normalmente no es necesario realizar el análisis estadístico formal; debería
ser suficiente proporcionar una justificación de la omisión.
Una estrategia para analizar los datos de un atributo cuantitativo que se espera que cambie
con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral al 95%
para la curva promedio intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la
variabilidad de lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos en una estimación
general. Esto se puede hacer aplicando primero las pruebas estadísticas apropiadas (p. ej.,
valores de p para el nivel de significancia de rechazo de más de 0.25) a las pendientes de
las líneas de regresión y las intersecciones en el tiempo cero para los lotes individuales. Si
no es apropiado combinar los datos de varios lotes, el periodo general de reanálisis se debe
basar en el tiempo mínimo que se espera que un lote permanezca dentro de los criterios de
aceptación.
La naturaleza de cualquier relación de degradación determinará si los datos se deben

transformar para el análisis de regresión lineal. Por lo general, la relación se puede
representar mediante una función lineal, cuadrática o cúbica en una escala aritmética o
logarítmica. Se deben emplear métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste de los
datos en todos los lotes y en los lotes combinados (cuando corresponda) a la línea o curva
de degradación supuesta.
7
La extrapolación limitada de los datos en tiempo real de la condición de almacenamiento a

largo plazo más allá del rango observado para extender el periodo de reanálisis se puede
realizar en el momento de la aprobación, si está justificado. Esta justificación debe basarse
en lo que se sabe sobre el mecanismo de degradación, en los resultados de las pruebas en
condiciones aceleradas, en la bondad del ajuste de cualquier modelo matemático, en el
tamaño del lote, en la existencia de datos de estabilidad de soporte, etc. Sin embargo, esta
extrapolación supone que la misma relación de degradación continuará aplicándose más
allá de los datos observados.
Toda evaluación debe cubrir no solo la valoración, sino también los niveles de los
productos de degradación y otros atributos apropiados.
2.1.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con

los requisitos nacionales/regionales pertinentes. La declaración debe basarse en la
evaluación de la estabilidad del fármaco. Cuando corresponda, se deben proporcionar
instrucciones específicas, en particular para los fármacos que no pueden tolerar la
congelación. Se deben evitar términos como "condiciones ambientales" o "temperatura
ambiente".
A partir de la información de estabilidad se debe establecer un periodo de reanálisis, y en la

etiqueta del contenedor se debe mostrar una fecha de reanálisis, si corresponde.
2.2. Medicamento
2.2.1. General
El diseño de los estudios formales de estabilidad para el medicamento se debe basar en el

conocimiento del desempeño y las propiedades del fármaco, en los estudios de estabilidad
del fármaco y en la experiencia obtenida de los estudios clínicos de la formulación. Se
deben mencionar los cambios probables durante el almacenamiento, así como la
justificación para la selección de los atributos que se someterán a prueba en los estudios
formales de estabilidad.
2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad
Las pruebas de fotoestabilidad se deben realizar en al menos un lote primario del

medicamento, si corresponde. Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad
se describen en la guía Q1B de la ICH.
2.2.3. Selección de los lotes
8
Los datos de los estudios de estabilidad se deben proporcionar en al menos tres lotes
primarios del medicamento. Los lotes primarios deben tener la misma formulación y
envasarse en el mismo sistema contenedor-cierre que se propone para la comercialización.
El proceso de fabricación utilizado para los lotes primarios debe simular al que se aplicará
para los lotes de producción, debe proporcionar un producto de la misma calidad y debe
cumplir con las mismas especificaciones que los lotes destinados para comercialización.
Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes a escala piloto y el tercero puede ser más
pequeño, si se justifica. Siempre que sea posible, los lotes del medicamento se deben
fabricar utilizando diferentes lotes del fármaco.
Se deben realizar estudios de estabilidad en cada concentración individual y tamaño de

envase del medicamento, a menos que se apliquen diseños reducidos o matriciales.
Se pueden proporcionar otros datos de soporte.
2.2.4. Sistema contenedor-cierre
Las pruebas de estabilidad se deben realizar en la forma farmacéutica envasada en el

sistema contenedor-cierre propuesto para comercialización (incluidos, según corresponda,
cualquier envase secundario y la etiqueta del envase). Cualquier estudio disponible
realizado con el medicamento fuera de su envase inmediato o en otros materiales de
empaque puede formar una parte útil de las pruebas en condiciones extremas de la forma
farmacéutica, o puede considerarse como información de respaldo, respectivamente.
2.2.5 Especificación
La especificación, que es una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y

criterios de aceptación propuestos, incluido el concepto de diferentes criterios de aceptación
para las especificaciones para la liberación y para la vida útil, se aborda en las guías Q6A y
Q6B de la ICH. Además, la especificación para los productos de degradación en un
medicamento se aborda en la guía Q3B.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del medicamento
que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que es probable que influyan
en la calidad, la seguridad y/o la eficacia. Las pruebas deben cubrir, según corresponda, los
atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, el contenido de conservadores (p.
ej., antioxidantes, conservadores antimicrobianos) y pruebas de funcionalidad (p. ej., para
un sistema de suministro de dosis). Los procedimientos analíticos deben estar
completamente validados y deben ser indicadores de estabilidad. Si se debe realizar la
replicación y en qué medida, esto dependerá de los resultados de los estudios de validación.
9
Los criterios de aceptación para la vida útil se deben derivar de la consideración de toda la
información de estabilidad disponible. Puede ser apropiado tener diferencias justificables
entre los criterios de aceptación para la vida útil y los criterios de aceptación para la
liberación basados en la evaluación de la estabilidad y en los cambios observados durante el
almacenamiento. Cualquier diferencia entre los criterios de aceptación de para la liberación
y para vida útil para el contenido de conservadores antimicrobianos debe estar respaldada
por una correlación validada del contenido químico y la eficacia de los conservadores
demostrada durante el desarrollo del fármaco en el producto en su formulación final
(excepto la concentración de conservadores) destinado para comercialización. Un solo lote
de estabilidad primaria del medicamento se debe probar para determinar la eficacia del
conservador antimicrobiano ( además del contenido de conservador) en la vida útil
propuesta con fines de verificación, independientemente de si existe una diferencia entre
los criterios de aceptación para la liberación y para la vida útil para el contenido de
conservador. .
2.2.6. Frecuencia de las pruebas
Para los estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para
establecer el perfil de estabilidad del medicamento. Para los productos con una vida útil
propuesta de al menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en las condiciones de
almacenamiento a largo plazo normalmente debe ser cada 3 meses durante el primer año,
cada 6 meses durante el segundo año y, posteriormente, anualmente durante la vida útil
propuesta.
En la condición acelerada de almacenamiento se recomienda un mínimo de tres tiempos,

incluidos los tiempos inicial y final (p. ej., 0, 3 y 6 meses), de un estudio de 6 meses.
Cuando exista una expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que es probable
que los resultados de las pruebas aceleradas se acerquen a los criterios de cambio
significativo, se deben realizar más pruebas agregando muestras en el tiempo final o
incluyendo un cuarto tiempo en el diseño del estudio.
Cuando se requieran pruebas en la condición intermedia de almacenamiento, como

resultado de un cambio significativo en la condición acelerada de almacenamiento, se
recomienda un mínimo de cuatro tiempos, incluidos los tiempos inicial y final (p. ej., 0, 6,
9, 12 meses) de un estudio de 12 meses.
Si se justifica, se pueden aplicar diseños reducidos, es decir, matriciales o de análisis de los

extremos, en los que se reduce la frecuencia de las pruebas o ciertas combinaciones de
factores no se prueban en absoluto.
2.2.7. Condiciones de almacenamiento
10
En general, un medicamento se debe evaluar en condiciones de almacenamiento (con

tolerancias apropiadas) que prueben su estabilidad térmica y, si corresponde, su
sensibilidad a la humedad o la posibilidad de pérdida de disolvente. Las condiciones de
almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben ser suficientes para cubrir el
almacenamiento, el envío y el uso subsiguiente.
Se deben realizar pruebas de estabilidad del medicamento después de la reconstitución o

dilución, si corresponde, para proporcionar información en el etiquetado sobre la
preparación, las condiciones de almacenamiento y el periodo de uso del producto
reconstituido o diluido. Estas pruebas se deben realizar en el producto reconstituido o
diluido durante el periodo de uso propuesto en los lotes primarios, como parte de los
estudios formales de estabilidad en los tiempos inicial y final y, si los datos a largo plazo de
la vida útil completa no están disponibles antes de la presentación de la solicitud, a las 12
meses o el último tiempo para el cual los datos estarán disponibles. En general, no es
necesario repetir estas pruebas en los lotes de compromiso.
Las pruebas a largo plazo deben cubrir un mínimo de 12 meses de duración en al menos
tres lotes primarios en el momento de la presentación de la solicitud, y se deben continuar
durante un periodo de tiempo suficiente para cubrir la vida útil propuesta. Los datos
adicionales acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud de registro deben
presentarse a las autoridades si así lo solicitan. Los datos de la condición acelerada de
almacenamiento y, si corresponde, de la condición intermedia de almacenamiento se
pueden utilizar para evaluar el efecto de desviaciones a corto plazo fuera de las condiciones
de almacenamiento indicadas en la etiqueta (como las que pueden ocurrir durante el envío).
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando corresponda,

intermedio para los medicamentos se detallan en las siguientes secciones. El caso general se
aplica si el medicamento no está específicamente cubierto por una sección posterior. Se
pueden utilizar condiciones de almacenamiento alternativas, si se justifica.
2.2.7.1 Caso general

presentación de la solicitud
A largo plazo* 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR o 12 meses
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR
*Depende del solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a
25 ± 2°C/60% HR ± 5% HR o a 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR.
11
Si se realizan estudios a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR y se produce un

"cambio significativo" en cualquier momento durante los 6 meses de prueba en las
condiciones aceleradas de almacenamiento, se realizarán pruebas adicionales en las
condiciones intermedias de almacenamiento y se evaluarán frente a los criterios de cambio
significativo. La solicitud inicial debe incluir un mínimo de datos de 6 meses de un estudio
de 12 meses en la condición intermedia de almacenamiento.
En general, “cambio significativo” para un medicamento se define como:
1. Un cambio del 5% en la valoración, con respecto al valor inicial; o el incumplimiento

con los criterios de aceptación para la potencia cuando se utilizan procedimientos
biológicos o inmunológicos;
2. Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de aceptación;
3. El incumplimiento con los criterios de aceptación para las pruebas del aspecto, de los
atributos físicos y de funcionalidad (p. ej., color, separación de fases, resuspensión,
apelmazamiento, dureza, suministro de las dosis por pulsación); sin embargo, en las
condiciones aceleradas se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos (p.
ej., ablandamiento de los supositorios o derretimiento de las cremas);
y, según sea apropiado para la forma farmacéutica:
4. Incumplimiento con el criterio de aceptación para el pH; o
5. Incumplimiento con los criterios de aceptación para la disolución de 12 unidades de

dosificación.
2.2.7.2. Medicamentos envasados en contenedores impermeables

La sensibilidad a la humedad o la posibilidad de pérdida de disolvente no es una
preocupación para los medicamentos envasados en contenedores impermeables que brindan
una barrera permanente al paso de la humedad o del disolvente. Por lo tanto, los estudios de
estabilidad para los productos almacenados en contenedores impermeables se pueden
realizar en cualquier condición de humedad ambiental o controlada.
2.2.7.3. Medicamentos envasados en contenedores semipermeables

Los productos de base acuosa envasados en contenedores semipermeables se deben evaluar
para determinar la posible pérdida de agua además de la estabilidad física, química,
biológica y microbiológica. Esta evaluación se puede llevar a cabo en condiciones de baja
humedad relativa, como se indica a continuación. En última instancia, se debe demostrar
12
que los medicamentos de base acuosa almacenados en contenedores semipermeables

pueden soportar entornos de baja humedad relativa.
Se pueden desarrollar e informar otros métodos comparables para productos no acuosos a

base de disolventes.
Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo

cubierto por los datos en el
momento de la presentación
A largo plazo* 25°C ± 2°C/40% HR ± 5% HR o 12 meses
30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR
Acelerado 40°C ± 2°C/no más de 25% HR 6 meses
Depende del solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a
25 ± 2°C/40% HR ± 5% HR o 30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR.
Para los estudios a largo plazo realizados a 25°C ± 2°C/40% HR ± 5% HR, se deben
realizar pruebas adicionales en la condición intermedia de almacenamiento como se
describe en el caso general para evaluar el efecto de la temperatura a 30°C si el cambio es
significativo, además de la pérdida de agua durante los 6 meses de prueba en la condición
acelerada de almacenamiento. Un cambio significativo en la pérdida de agua solo en la
condición acelerada de almacenamiento no requiere pruebas en la condición intermedia de
almacenamiento. Sin embargo, se deben proporcionar datos para demostrar que el
medicamento no experimentará una pérdida significativa de agua a lo largo de la vida útil
propuesta si se almacena a 25°C y una humedad relativa de referencia de 40% HR.
Una pérdida de agua del 5% de su valor inicial se considera un cambio significativo para un
producto envasado en un contenedor semipermeable después de un almacenamiento
equivalente a 3 meses a 40°C/no más de 25% HR. Sin embargo, para envases pequeños
(1 mL o menos) o para productos de dosis unitaria, una pérdida de agua del 5% o más
después de un almacenamiento equivalente a 3 meses a 40°C/no más de 25% HR puede ser
adecuada, si se justifica.
Un método alternativo para estudiar a la humedad relativa de referencia como se

recomienda en la tabla anterior (ya sea para pruebas a largo plazo o aceleradas), es realizar
los estudios de estabilidad en una humedad relativa más alta y estimar por cálculo la
pérdida de agua a la humedad relativa de referencia. Esto se puede lograr determinando
experimentalmente el coeficiente de permeación para el sistema contenedor-cierre o, como
se muestra en el ejemplo a continuación, utilizando el cociente calculado de las tasas de
pérdida de agua entre las dos condiciones de humedad a la misma temperatura. El
coeficiente de permeación para un sistema contenedor-cierre se puede determinar
13
experimentalmente usando el escenario del peor de los casos (p. ej., la más diluida de una
serie de concentraciones) para el medicamento propuesto.
14
Ejemplo de un método para determinar la pérdida de agua:
Para un producto en un determinado sistema contenedor-cierre, tamaño de contenedor y

llenado, un método apropiado para estimar la tasa de pérdida de agua a la humedad relativa
de referencia es multiplicar la tasa de pérdida de agua medida a una humedad relativa
alternativa a la misma temperatura por un cociente de las tasas de pérdida de agua que se
muestra en la tabla siguiente. Se debe demostrar una tasa de pérdida de agua lineal a la
humedad relativa alternativa durante el periodo de almacenamiento.
Por ejemplo, a una temperatura determinada, como 40°C, la tasa de pérdida de agua
calculada durante el almacenamiento a no más de 25% HR es la tasa de pérdida de agua
medida a 75% HR multiplicada por 3.0, el cociente correspondiente de las tasas de pérdida
de agua.
Humedad relativa Humedad relativa Cociente de las tasas de pérdida de

alternativa de referencia agua a una temperatura
determinada
60% HR 25% HR 1.9
60% HR 40% HR 1.5
65% HR 35% HR 1.9
75% HR 25% HR 3.0
También se pueden utilizar cocientes válidas de las tasas de pérdida de agua en condiciones
de humedad relativa distintas a las que se muestran en la tabla anterior.
2.2.7.4. Medicamentos destinados a ser almacenados en un refrigerador
Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo

cubierto por los datos en el
momento de la presentación
A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses
Si el medicamento está envasado en un contenedor semipermeable, se debe proporcionar la

información adecuada para evaluar la magnitud de la pérdida de agua.
Los datos del almacenamiento en refrigeración se deben evaluar de acuerdo con la sección
de evaluación de esta guía, excepto cuando se indique explícitamente a continuación.
15
Si ocurre un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición acelerada de

almacenamiento, la vida útil propuesta se debe basar en los datos disponibles en tiempo real
para la condición de almacenamiento a largo plazo.
Si ocurre un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición

acelerada de almacenamiento, se debe proporcionar una discusión para abordar el efecto de
las excursiones a corto plazo fuera de la condición de almacenamiento indicada en la
etiqueta, por ejemplo, durante el envío y la manipulación. Esta discusión puede respaldarse,
si corresponde, con pruebas adicionales en un solo lote del medicamento durante un
periodo inferior a 3 meses pero con pruebas más frecuentes de lo habitual. Se considera
innecesario continuar probando un producto durante 6 meses cuando ha ocurrido un cambio
significativo dentro de los primeros 3 meses.
2.2.7.5. Medicamentos destinados a ser almacenados en un congelador

presentación
A largo plazo - 20°C ± 5°C 12 meses
Para medicamentos destinados al almacenamiento en un congelador, la vida útil se debe

basar en los datos en tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento a largo
plazo. En ausencia de una condición acelerada de almacenamiento para medicamentos
destinados a ser almacenados en un congelador, se deben realizar pruebas en un solo lote a
una temperatura elevada (por ejemplo, 5°C ± 3°C o 25°C ± 2°C) durante un periodo de
tiempo adecuado para evaluar el efecto de excursiones a corto plazo fuera de la condición
de almacenamiento propuesta en la etiqueta.
2.2.7.6 Medicamentos destinados a almacenamiento por debajo de -20°C

Los medicamentos destinados a almacenarse por debajo de -20°C se deben tratar caso por
caso.
2.2.8 Compromiso de Estabilidad
Cuando los datos de estabilidad a largo plazo disponibles en los lotes primarios no cubran
la vida útil propuesta otorgada en el momento de la aprobación, se debe hacer un
compromiso para continuar los estudios de estabilidad posteriores a la aprobación para
establecer firmemente la vida útil.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo de tres lotes de

producción que cubren la vida útil propuesta, se considera innecesario un compromiso
16
posterior a la aprobación. De lo contrario, se debe hacer uno de los siguientes

compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en al menos tres lotes de

producción, se debe hacer un compromiso de continuar los estudios a largo plazo
durante la vida útil propuesta y los estudios de estabilidad acelerada durante 6 meses.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad de menos de tres lotes de

producción, se debe hacer un compromiso de continuar los estudios a largo plazo
durante la vida útil propuesta y los estudios de estabilidad acelerada durante 6 meses, y
colocar lotes de producción adicionales, hasta un total de al menos tres, en estudios de
estabilidad a largo plazo durante la vida útil propuesta y en estudios de estabilidad
acelerada durante 6 meses.
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad de lotes de producción, se debe hacer

un compromiso de colocar los tres primeros lotes de producción en estudios de
estabilidad a largo plazo durante la vida útil propuesta y en estudios de estabilidad
acelerada durante 6 meses.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios con los lotes de compromiso debe ser
el mismo que el de los lotes primarios, a menos que se justifique científicamente lo
contrario.
Cuando se requieren pruebas en la condición intermedia de almacenamiento, debido a un

cambio significativo en la condición acelerada de almacenamiento para los lotes primarios,
las pruebas en los lotes de compromiso se pueden realizar en la condición acelerada de
almacenamiento o en la condición intermedia de almacenamiento. Sin embargo, si se
produce un cambio significativo en los lotes de compromiso en la condición acelerada de
almacenamiento, también se deben realizar pruebas en la condición intermedia de
almacenamiento.
2.2.9. Evaluación
Se debe adoptar un enfoque sistemático en la presentación y evaluación de la información

sobre la estabilidad, que debe incluir, según corresponda, los resultados de las pruebas
físicas, químicas, biológicas y microbiológicas, incluidos los atributos particulares de la
forma farmacéutica (por ejemplo, velocidad de disolución para las formas farmacéuticas
sólidas orales).
El propósito del estudio de estabilidad es establecer, con base en las pruebas de un mínimo
de tres lotes del medicamento, una vida útil y las instrucciones de almacenamiento
indicadas en la etiqueta, aplicables a todos los lotes futuros del medicamento fabricado y
17
envasado en circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales

afecta la confianza de que un lote de producción futuro se mantendrá dentro de las
especificaciones a lo largo de su vida útil.
Cuando los datos muestren tan poca degradación y tan poca variabilidad que al observar los
datos sea evidente que se otorgará la vida útil solicitada, normalmente no es necesario
realizar un análisis estadístico formal; debería ser suficiente proporcionar una justificación
de la omisión.
Una estrategia para analizar los datos de un atributo cuantitativo que se espera que cambie
con el tiempo es determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral al 95%
para la curva promedio intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la
variabilidad de lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos en una estimación
general. Esto se puede hacer aplicando primero las pruebas estadísticas apropiadas (p. ej.,
valores de p para el nivel de significancia de rechazo de más de 0.25) a las pendientes de
las líneas de regresión y las intersecciones en el tiempo cero para los lotes individuales. Si
no es apropiado combinar datos de varios lotes, la vida útil general se debe basar en el
tiempo mínimo que se espera que un lote permanezca dentro de los criterios de aceptación.
La naturaleza de la relación de degradación determinará si los datos deben transformarse

para el análisis de regresión lineal. Por lo general, la relación se puede representar mediante
una función lineal, cuadrática o cúbica en una escala aritmética o logarítmica. Se deben
emplear métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste en todos los lotes y en los
lotes combinados (cuando corresponda) a la línea o curva de degradación supuesta.
La extrapolación limitada de los datos en tiempo real de la condición de almacenamiento a

largo plazo más allá del rango observado para extender la vida útil se puede realizar en el
momento de la aprobación, si está justificado. Esta justificación debe basarse en lo que se
sabe sobre los mecanismos de degradación, en los resultados de las pruebas en condiciones
aceleradas, en la bondad de ajuste de cualquier modelo matemático, en el tamaño del lote,
en la existencia de datos de estabilidad de soporte, etc. Sin embargo, esta extrapolación
supone que la misma relación de degradación continuará aplicándose más allá de los datos
observados.
Toda evaluación debe considerar no solo el ensayo sino también los productos de
degradación y otros atributos apropiados. En su caso, se debe prestar atención a la revisión
de la idoneidad del balance de masas y al diferente comportamiento de estabilidad y de
degradación.
18
2.2.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con

los requisitos nacionales/regionales pertinentes. La declaración se debe basar en la
evaluación de la estabilidad del medicamento. Cuando corresponda, se deben proporcionar
instrucciones específicas, en particular para los medicamentos que no pueden tolerar la
congelación. Se deben evitar términos como "condiciones ambientales" o "temperatura
ambiente".
Debe haber un vínculo directo entre la declaración de almacenamiento indicada en la

etiqueta y la estabilidad demostrada del medicamento. Se debe mostrar una fecha de
caducidad en la etiqueta del envase.
GLOSARIO
Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la interpretación de la guía.
Pruebas aceleradas
Estudios diseñados para aumentar la velocidad de degradación química o del cambio físico
de un fármaco o medicamento mediante el uso de condiciones exageradas de
almacenamiento como parte de los estudios formales de estabilidad. Los datos de estos
estudios, además de los estudios de estabilidad a largo plazo, se pueden utilizar para evaluar
los efectos químicos a largo plazo en condiciones no aceleradas y para evaluar el efecto de
excursiones a corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento indicadas en la
etiqueta, como las que podrían ocurrir durante el envío. Los resultados de los estudios de
pruebas aceleradas no siempre predicen los cambios físicos.
Diseño de análisis reducidos (bracketing)

El diseño de un esquema de estabilidad tal que solo las muestras en los extremos de ciertos
factores de diseño, por ejemplo, concentración o tamaño del envase, se prueban en todos
los tiempos como en un diseño completo. El diseño supone que la estabilidad de cualquier
nivel intermedio está representada por la estabilidad de los extremos probados. Cuando se
va a probar un rango de concentraciones, se aplica el análisis de los extremos si las
concentraciones son idénticas o están muy relacionadas en composición (p. ej., para un
rango de tabletas con diferentes pesos de compresión producidas a partir de una
granulación básica similar, o un rango de cápsulas producidas llenando diferentes pesos de
llenado de la misma composición básica en cubiertas capsulares de diferentes tamaños). El
diseño de análisis reducidos se puede aplicar a diferentes tamaños de envases o diferentes
llenados en el mismo sistema contenedor-cierre.
19
Zonas climáticas
Las cuatro zonas del mundo que se distinguen por sus condiciones climáticas características
anuales prevalecientes. Esto se basa en el concepto descrito por W. Grimm ( Drugs Made
in Germany , 28:196-202, 1985 y 29:39-47, 1986).
Lotes de compromiso
Lotes de producción de un fármaco o medicamento para los cuales se inician o completan
estudios de estabilidad posteriores a la aprobación a través de un compromiso asumido en
la solicitud de registro.
Sistema contenedor-cierre
La suma de los componentes del empaque que juntos contienen y protegen la forma
farmacéutica. Esto incluye los componentes del empaque primario y los componentes del
empaque secundario, si estos últimos están destinados a brindar protección adicional al
medicamento. Un sistema de empaque es equivalente a un sistema contenedor-cierre.
Forma farmacéutica
Un tipo de medicamento (p. ej., tableta, cápsula, solución, crema) que contiene un fármaco
generalmente, pero no necesariamente, en asociación con excipientes.
Medicamento
La forma farmacéutica en el envase inmediato final destinado a la comercialización.
Fármaco
El fármaco no formulado que subsiguientemente puede formularse con excipientes para
producir la forma farmacéutica.
Excipiente
Todo lo que no sea el fármaco en la forma farmacéutica.
Fecha de caducidad
La fecha colocada en la etiqueta del envase de un medicamento que designa el tiempo antes
del cual se espera que un lote del producto permanezca dentro de la especificación
aprobada para la vida útil si se almacena en condiciones definidas, y después de la cual no
debe utilizarse.
Estudios formales de estabilidad

Estudios a largo plazo y acelerados (e intermedios) realizados en lotes primarios y/o de
compromiso de acuerdo con un protocolo de estabilidad prescrito para establecer o
confirmar el periodo de reanálisis de un fármaco o la vida útil de un medicamento.
20
Contenedores impermeables
Recipientes que brindan una barrera permanente al paso de gases o disolventes, por
ejemplo, tubos de aluminio sellados para semisólidos y ampolletas de vidrio selladas para
soluciones.
Pruebas intermedias
Estudios realizados a 30°C/65% HR y diseñados para aumentar moderadamente la
velocidad de degradación química o los cambios físicos de un fármaco o medicamento
destinado a ser almacenado a largo plazo a 25°C.
Pruebas a largo plazo

Estudios de estabilidad en las condiciones de almacenamiento recomendadas para el
periodo de prueba o vida útil propuesta (o aprobada) para el etiquetado.
Balance de masas
El proceso de sumar el valor de la valoración y los niveles de los productos de degradación
para ver qué tan cerca suman el 100% del valor inicial, con la debida consideración del
margen de error analítico.
Diseño matricial
El diseño de un programa de estabilidad tal que un subconjunto seleccionado del número
total de muestras posibles para todas las combinaciones de factores se prueba en un tiempo
específico. En un tiempo posterior se analiza otro subconjunto de muestras para todas las
combinaciones de factores. El diseño supone que la estabilidad de cada subconjunto de
muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras en un tiempo
determinado. Las diferencias en las muestras para el mismo medicamento deben
identificarse, por ejemplo, cubriendo diferentes lotes, diferentes concentraciones, diferentes
tamaños del mismo sistema contenedor-cierre y, posiblemente en algunos casos, diferentes
sistemas contenedor-cierre.
Temperatura cinética media

Una temperatura única derivada que, si se mantiene durante un periodo de tiempo definido,
ofrece el mismo desafío térmico a un fármaco o medicamento que se experimentaría en un
rango de temperaturas más altas y más bajas durante un periodo definido equivalente. La
temperatura cinética media es superior a la temperatura media aritmética y tiene en cuenta
la ecuación de Arrhenius.
Cuando se establece la temperatura cinética media para un periodo definido, se puede

utilizar la fórmula de JD Haynes ( J. Pharm. Sci ., 60:927-929, 1971).
21
22
Nueva entidad molecular

Un fármaco activo no contenida previamente en ningún medicamento registrado ante la
autoridad nacional o regional correspondiente. Una nueva sal, éster o derivado de enlace no
covalente de un fármaco aprobado se considera una nueva entidad molecular para los fines
de las pruebas de estabilidad en esta guía.
Lote a escala piloto

Un lote de un fármaco o medicamento fabricado mediante un procedimiento totalmente
representativo que simula al que se aplicará a los lotes de producción a gran escala. Para las
formas farmacéuticas orales sólidas, una escala piloto generalmente es, como mínimo, una
décima parte de una escala de producción completa o 100 000 tabletas o cápsulas, lo que
sea mayor.
Lote primario
Un lote de un fármaco o medicamento utilizado en un estudio formal de estabilidad, del
cual se presentan datos de estabilidad en una solicitud de registro con el fin de establecer un
periodo de reanálisis o vida útil, respectivamente. Un lote primario de un fármaco debe ser
un lote al menos a escala piloto. Para un medicamento, dos de los tres lotes deben ser al
menos lotes a escala piloto, y el tercer lote puede ser más pequeño si es representativo con
respecto a los pasos críticos de la fabricación. Sin embargo, un lote primario puede ser un
lote de producción.
Lote de producción
Un lote de un fármaco o medicamento fabricado a la escala de producción mediante el uso
de equipos de producción en una instalación de producción especificada en la solicitud.
Fecha de reanálisis
La fecha después de la cual se deben examinar las muestras del fármaco para asegurarse de
que el material todavía cumple con la especificación y, por lo tanto, es adecuado para su
uso en la fabricación de un medicamento dado.
Periodo de reanálisis
El periodo de tiempo durante el cual se espera que el fármaco permanezca dentro de su
especificación y, por lo tanto, se pueda usar en la fabricación de un medicamento dado,
siempre que el fármaco se haya almacenado en las condiciones definidas. Después de este
periodo, un lote de fármaco destinado para uso en la fabricación de un medicamento se
debe reanalizar para verificar que cumple con la especificación y luego se debe usar
inmediatamente. Un lote de fármaco se puede reanalizar varias veces y se puede usar una
porción diferente del lote después de cada reanálisis, siempre que siga cumpliendo con la
especificación. Para la mayoría de las sustancias biotecnológicas/biológicas que se sabe que
23
son lábiles, es más apropiado establecer una vida útil que un periodo de reanálisis. Lo
mismo se puede aplicar para ciertos antibióticos.
Contenedores semipermeables
Contenedores que permiten el paso de un disolvente, generalmente agua, a la vez que evitan
la pérdida del soluto. El mecanismo para el transporte del disolvente ocurre por absorción
en la superficie de un contenedor, por difusión a través del material del contenedor, y por
desorción desde la otra superficie. El transporte ocurre en función de un gradiente de
presión parcial. Los ejemplos de contenedores semipermeables incluyen bolsas de plástico
y bolsas semirrígidas de polietileno de baja densidad (LDPE) para parenterales de gran
volumen, y ampolletas, frascos y viales de LDPE.
Vida útil (también conocida como periodo de la fecha de caducidad)

El periodo de tiempo durante el cual se espera que un medicamento permanezca dentro de
la especificación aprobada para la vida útil, siempre que se almacene en las condiciones
definidas en la etiqueta del envase.
Especificación
Consultar las guías Q6A y Q6B.
Especificación - Liberación
La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de
aceptación que determinan la idoneidad de un medicamento en el momento de su
liberación.
Especificación - Vida útil

La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de
aceptación que determinan la idoneidad de un fármaco a lo largo de su periodo de
reanálisis, o que un medicamento debe cumplir durante su vida útil.
Tolerancias de las condiciones de almacenamiento

Las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa de las instalaciones de
almacenamiento para estudios formales de estabilidad. El equipo debe ser capaz de
controlar las condiciones de almacenamiento dentro de los rangos definidos en esta guía. La
temperatura y la humedad reales (cuando se controlan) se deben monitorear durante el
almacenamiento para estabilidad. Los picos a corto plazo debidos a la apertura de las
puertas de las instalaciones de almacenamiento se aceptan como inevitables. El efecto de
las excursiones debidas a fallas del equipo se debe evaluar e informar si se considera que
afecta a los resultados de estabilidad. Las excursiones que excedan las tolerancias definidas
durante más de 24 horas se deben describir en el informe del estudio, y se debe evaluar su
efecto.
24
25
Pruebas en condiciones extremas (fármaco)

Estudios realizados para dilucidar la estabilidad intrínseca del fármaco. Estas pruebas son
parte de la estrategia de desarrollo y normalmente se llevan a cabo en condiciones más
severas que las que se utilizan para las pruebas aceleradas.
Pruebas en condiciones extremas (medicamento)

Estudios realizados para evaluar el efecto de condiciones severas en el medicamento.
Dichos estudios incluyen pruebas de fotoestabilidad (consultar la guía Q1B de la ICH) y
pruebas específicas en ciertos productos (p. ej., inhaladores de dosis medidas, cremas,
emulsiones y productos líquidos acuosos refrigerados).
Datos de soporte
Datos, distintos de los datos de los estudios formales de estabilidad, que respaldan los
procedimientos analíticos, el periodo de reanálisis propuesto o la vida útil propuesta y las
declaraciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta. Dichos datos incluyen (1) datos
de estabilidad de los primeros lotes de las rutas de síntesis del fármaco, lotes de materiales
a pequeña escala, formulaciones para investigación no propuestas para la comercialización,
formulaciones relacionadas y productos presentados en envases y cierres distintos de los
propuestos para la comercialización; (2) información sobre los resultados de las pruebas en
los contenedores; y (3) otras justificaciones científicas.
REFERENCIAS
ICH Q1B: “Pruebas de fotoestabilidad de nuevos fármacos y medicamentos”

ICH Q1C: "Pruebas de estabilidad de nuevas formas farmacéuticas"
ICH Q3A: “Impurezas en nuevos fármacos”
ICH Q3B: “Impurezas en nuevos medicamentos”
ICH Q5C: “Pruebas de estabilidad de productos biotecnológicos/biológicos”
ICH Q6A: "Especificaciones: Procedimientos de prueba y criterios de aceptación para
nuevos fármacos y nuevos medicamentos: sustancias químicas"
ICH Q6B: "Especificaciones: Procedimientos de prueba y criterios de aceptación para
nuevos fármacos y nuevos medicamentos: productos
biotecnológicos/biológicos"
26

Guía Q1A (R2)

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE LA ARMONIZACIÓN DE LOS

REQUISITOS TÉCNICOS PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS

GUÍA TRIPARTITA ARMONIZADA DE LA ICH

Versión actual del Paso 4

Esta Guía ha sido desarrollada por el Grupo de trabajo de expertos de la ICH

Primera Historial Fecha Nueva

Q1 Aprobación por el Comité Directivo conforme al 16 Q1

Q1A Aprobación por el Comité Directivo conforme al 27 Q1A

Q1 fue renombrada como Q1A.

Q1A(R) Aprobación de la primera revisión por el Comité 7 Q1A(R1)

Q1A(R) Aprobación de la primera revisión por el Comité Q1A(R1)

Versión actual del Paso 4

Q1A(R2) Aprobación de la segunda revisión por el Comité 6 Q1A(R2)

1. La condición intermedia de almacenamiento se cambió de 30°C ± 2°C/60% HR ±

 2.1.7.1 Fármaco - Condiciones de almacenamiento - Caso general

2. 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR puede ser una condición adecuada de almacenamiento

 2.1.7.1 Fármaco - Condiciones de almacenamiento - Caso general

3. 30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR se agregó como una condición adecuada de

 2.2.7.3 Medicamentos envasados en envases semipermeables

El cambio a la mitad del camino de la condición intermedia de almacenamiento de 30°C ±

Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de estudios completos en la

Guía tripartita armonizada de la ICH

Recomendada por primera vez para adopción en el Paso 4

Revisada conforme al Paso 2 del Proceso de la ICH el 7 de octubre de 1999 y

1.1 Objetivos de la guía

1.2 Alcance de la guía

1.3 Principios generales

El propósito de las pruebas de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad

2.1.2. Pruebas en condiciones extremas

El examen de los productos de degradación en condiciones extremas es útil para establecer

Los resultados de estos estudios formarán parte integral de la información proporcionada a

2.1.3 Selección de los lotes

Se deben proporcionar datos de estudios formales de estabilidad en al menos tres lotes

Se pueden proporcionar otros datos de soporte.

2.1.4 Sistema contenedor-cierre

Los estudios de estabilidad se deben realizar en el fármaco envasado en un sistema

La especificación, que es una lista de pruebas, referencia a los procedimientos analíticos y

2.1.6 Frecuencia de las pruebas

En la condición acelerada de almacenamiento se recomienda un mínimo de tres tiempos,

Cuando se requieren pruebas en la condición intermedia de almacenamiento como resultado

2.1.7 Condiciones de almacenamiento

En general, un fármaco se debe evaluar en condiciones de almacenamiento (con tolerancias

Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, aceleradas y, en su caso, intermedias

2.1.7.1. Caso general

Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto por

Si se realizan estudios a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR y se produce un

El “cambio significativo” de un fármaco se define como el incumplimiento con su

2.1.7.2. Fármacos destinados al almacenamiento en un refrigerador

Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto

A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses

Acelerado 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 6 meses

Si ocurre un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición acelerada de

Si ocurre un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición

2.1.7.3. Fármacos destinados al almacenamiento en un congelador

Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto por

Para los fármacos destinados al almacenamiento en un congelador, el periodo de reanálisis

2.1.7.4. Fármacos destinados al almacenamiento por debajo de -20°C

2.1.8. Compromiso de Estabilidad

Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo en tres lotes de

1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad de al menos tres lotes de

2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad de menos de tres lotes de

3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad de los lotes de producción, se debe

El propósito del estudio de estabilidad es establecer, con base en la prueba de un mínimo de