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https://doi.org/10.1016/j.bbih.2020.100096 Obtenha direitos e conteúdo
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Destaques
Leitores: 152
• O COVID-19 leva a sofrimento psicológico imediato.
Mídia social
• A tempestade de citocinas está associada ao COVID-19.
Compartilhamentos, curtidas 93
• A inflamação crônica de baixo grau está ligada a distúrbios e comentários:

psiquiátricos. Tweets: 13

• A tempestade de citocinas induzida por COVID-19 que causa

Ver detalhes
manifestações psiquiátricas parece ser uma possibilidade.

Resumo
A pandemia da Doença de Coronavírus -2019 (COVID-19) levou a uma crise
global de saúde. Pesquisas emergentes sugerem um impacto imprevisto do
COVID-19 na saúde mental e/ou psicológica da comunidade em geral e dos
indivíduos afetados. O medo da epidemia de COVID-19 e o consequente
bloqueio e crise econômica levaram a um aumento global do sofrimento
psicológico. As bases biológicas do início imediato e novo de sintomas
psiquiátricos em indivíduos com COVID-19 ainda não são conhecidas. A
infecção por COVID-19 pode levar a vias imunoinflamatórias ativadas e uma
tempestade de citocinas. Vias imunoinflamatórias ativadas, especialmente
inflamação crônica de baixo grau, estão associadas a transtornos
psiquiátricos importantes em pelo menos um subconjunto de indivíduos.
Propomos que tanto a resposta inflamatória (sub)crônica quanto a
tempestade de citocinas podem estar envolvidas de forma crucial na
manifestação imediata de sintomas neuropsiquiátricos em indivíduos com
infecção por COVID-19, bem como na expressão aumentada de sintomas
psiquiátricos em indivíduos infectados por COVID-19 com condições
psiquiátricas anteriores . Esses eventos podem expandir os conceitos em
psiconeuroimunologia , com a importância da inflamação crônica de baixo
grau aumentada pela hipótese da tempestade de citocinas. Além disso, isso
pode aumentar e refinar o diagnóstico e o gerenciamento prognóstico, bem
como o tratamento.

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Palavras-chave
COVID-19; Inflamação crônica de baixo grau; tempestade de citocinas;
Psiquiatria; Saúde mental; neurociência; Psicose; Depressão; Delírio

1 . Introdução
Há um crescente reconhecimento de que a doença de coronavírus 2019
(COVID-19), causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda
grave (SARS-CoV-2), possui propriedades neurotrópicas e pode levar a
manifestações neurológicas semelhantes à SARS e à síndrome respiratória do
Oriente Médio (MERS). . Prevê-se que o COVID-19 tenha consequências
cognitivas, psicológicas e psiquiátricas duradouras, no entanto, os dados
relativos a isso são limitados. Há uma expectativa crescente de que o COVID-
19 possa causar delírio, depressão, ansiedade, fadiga e transtorno de estresse
pós-traumático (TEPT) ( Rogers et al., 2020 ). Um relatório recente sugere
sofrimento psicológico imediato, especialmente níveis mais altos de
depressão, ansiedade e sintomas de TEPT em pacientes em quarentena com
COVID-19 (Guo et al., 2020 ). Conforme observado em sobreviventes da
SARS, os sobreviventes do COVID-19 também podem ter morbidades
psiquiátricas de longo prazo ( Mak et al., 2009 ).

Vários mecanismos estão sendo propostos para contribuir para as sequelas

neurobiológicas do COVID-19. O SARS-CoV-2 pode transmigrar para o
cérebro ao interromper a barreira hematoencefálica (BHE) e interagir com o
receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), expresso pelo
tecido cerebral. O receptor ACE2 tem funções pleiotrópicas no sistema de
resposta ao estresse e na regulação do humor ( Vian et al., 2017 ). O SARS-
CoV-2 pode afetar o cérebro e o comportamento das pessoas, causando i)
dano neuronal direto, ii) lesão imunológica e iii) hipóxia e biogênese.
Contextualmente, esses mecanismos têm sido implicados nas vias
patogenéticas de muitos transtornos psiquiátricos.por vários estudos. No
entanto, surge uma questão pertinente “como as alterações imunológicas
associadas ao COVID-19 influenciarão o risco, a progressão e os resultados
das condições psiquiátricas?”

2 . COVID-19 e a tempestade de citocinas no

sistema nervoso central (SNC)
A gênese de uma tempestade de citocinas é evidente em estados de doenças
infecciosas e não infecciosas que ocorrem em todo o corpo, incluindo o
cérebro. Foi usado para descrever os mecanismos subjacentes de várias
doenças infecciosas, como o vírus da varíola, influenza grave (H1N1, H5N1) e
SARS. O SNC é particularmente vulnerável a tempestades de citocinas, pois a
maioria das citocinas envolvidas na tempestade de citocinas são produzidas
dentro do cérebro ou atingem o cérebro da periferia, especialmente no
contexto da permeabilidade da BBB interrompida ( Morris et al., 2018 ).
Notavelmente, a tempestade de citocinas parece conduzir processos
neurotóxicos e neurodegenerativos crônicos em condições como lesão
cerebral pós-traumática, pós-derrame e doença de Alzheimer. Esclerose
múltipla, sugere-se que um exemplo clássico de distúrbio neuroinflamatório
do SNC esteja associado a uma tempestade de citocinas ( Link, 1998 ). O pico
agudo nas porções inflamatórias circulantes também foi associado ao
declínio cognitivo pós-operatório ( Skvarc et al., 2018 ).

Evidências do impacto no SNC de uma tempestade de citocinas em doenças

infecciosas são relativamente escassas. A encefalopatia necrosante aguda
(ANE) é o tipo mais grave de encefalopatia associada à influenza e uma
complicação rara da influenza; isso tem sido associado a tempestades
intracranianas de citocinas. Há uma falta significativa de informação se a
tempestade de citocinas leva à neuroinflamação em indivíduos com infecção
por COVID-19. Curiosamente, um estudo baseado em características de TC e
RM relata pela primeira vez a presença de encefalopatia necrotizante aguda
associada a COVID-19, indicando uma possível consequência de uma
tempestade de citocinas do SNC em pacientes com infecção por COVID-19 (
Poyiadji et al., 2020 ) . .

3 . Mudança de paradigma em
psiconeuroimunologia: inflamação crônica de
baixo grau para tempestade de citocinas
A imunopatogenia é um dos modelos etiológicos predominantes dos
principais transtornos psiquiátricos . A ativação de vias imunoinflamatórias,
tanto periféricas quanto no cérebro, tem sido associada à gênese e progressão
de distúrbios neuropsiquiátricos. Vale ressaltar que a maioria das condições
neuropsiquiátricas tem sido consistentemente associada à inflamação
crônica de baixo grau. Isso implica uma inflamação sustentada de baixo nível
em todo o corpo. A inflamação sistêmica causando neuroinflamação é um
fato bem documentado.

A noção de que a tempestade de citocinas pode levar a distúrbios

neuropsiquiátricos não foi exaustivamente testada até agora. A maioria das
citocinas envolvidas em uma tempestade de citocinas está associada a
distúrbios neuropsiquiátricos, como esquizofrenia e transtorno bipolar.
Evidências indiretas indicam que uma tempestade de citocinas pode estar
envolvida na condução da manifestação de sintomas psiquiátricos. Foi
demonstrado que as infecções por influenza resultam em tempestade de
citocinas. Além disso, SARS e MERS também foram relatados como
indutores de tempestade de citocinas. Contextualmente, as infecções por
influenza, SARS e MERS demonstraram estar associadas a sintomas
neuropsiquiátricos. Com base nesse entendimento, as consequências
neurobiológicas da tempestade de citocinas parecem altamente prováveis em
indivíduos com infecção por COVID-19.

Existe uma preocupação se os pacientes com condições psiquiátricas

apresentarão mais sintomas psiquiátricos durante a pandemia de COVID-19.
Um estudo recente relata que o COVID-19 tem um impacto psicológico
negativo grave em pacientes com condições psiquiátricas pré-existentes e
esses pacientes apresentam maior risco de desenvolver sintomas de TEPT ,
depressão, ansiedade, estresse e insônia ( Hao et al., 2020). Os pacientes com
infecção por SARS-CoV-2 exibem principalmente uma tempestade de
citocinas. Isso significa que pacientes com transtornos psiquiátricos pré-
existentes apresentam maior risco de episódios psiquiátricos devido ao
aumento dramático da resposta inflamatória provocada pela tempestade de
citocinas? Por haver uma considerável falta de dados sobre esta noção, esta
parece ser uma possibilidade. O suporte para isso foi derivado de estudos que
mostram a imunorreatividade do coronavírus com base nas medidas dos
níveis de anticorpos e soroprevalência de certas cepas de coronavírus em
pacientes com sintomas psicóticos de início recente ( Severance et al., 2011).
Um estudo que examina a correlação entre sofrimento psicológico e
inflamação periférica demonstrou correlação positiva entre os níveis de
depressão e os níveis de proteína C-reativa (PCR) entre pacientes em
quarentena com COVID-19 com sintomas de depressão ( Guo et al., 2020 ).
Foi demonstrado que o SARS-CoV-2 desencadeando novas condições
neuropsiquiátricas é acompanhado por níveis elevados de PCR.

Propomos que as manifestações neuropsiquiátricas imediatas ou de início

recente associadas ao SARS-CoV-2 sejam provavelmente imunomediadas. A
presença de uma tempestade de citocinas que determina a gravidade e a
mortalidade de pacientes com COVID-19 parece aumentar as manifestações
psiquiátricas. Isso também parece exercer efeitos deletérios em vários órgãos
e sistemas e levar a mudanças duradouras no cérebro e no comportamento. A
teoria de longa data de que a inflamação crônica de baixo grau leva a doenças
psiquiátricas pode não constituir o quadro completo do caminho subjacente
do sofrimento psicológico imediato. Portanto, assume-se que o conceito
clássico de inflamação crônica de baixo grau como um modelo etiológico de
psicose pode exigir uma revisão e pode muito bem ser aumentado pelo
modelo de tempestade de citocinas.

A maioria das pessoas que sofrem de COVID-19 se recupera sem apresentar

condições neuropsiquiátricas graves, sendo o delírio de curto prazo o
sintoma neuropsiquiátrico mais comum. Pessoas com condições
neuropsiquiátricas pré-existentes podem ter uma incidência reduzida de
SARS-CoV-2 ou podem estar protegidas do COVID-19. Isso poderia ser
explicado à luz da inflamação crônica de baixo grau que já está presente em
indivíduos com condições neuropsiquiátricas pré-existentes. A inflamação
crônica de baixo grau em andamento pode potencialmente tornar um
indivíduo com condição neuropsiquiátrica pré-existente menos vulnerável
ao COVID-19 ou se a pessoa com doença mental pré-existente desenvolver
COVID-19, a inflamação crônica de baixo grau em andamento pode estar
envolvido na moderação da tempestade de citocinas associada ao COVID-19.
O outro mecanismo subjacente alternativo pode ser um Sistema de Resposta
Inflamatória (IRS) interrompido e um sistema imune-regulatório
compensatório (CIRS). Recentemente, as implicações funcionais do eixo
IRS-CIRS foram destacadas em vários distúrbios neuropsiquiátricos.Noto et
al., 2019 ). Sabe-se que as infecções ativam o IRS, e o IRS ativado induz o
CIRS, que exerce feedback negativo por meio da produção de citocinas anti-
inflamatórias. Aqueles indivíduos com doenças mentais pré-existentes e um
IRS ativado podem ser mais propensos ao COVID-19. No entanto, uma via
CIRS hiperativa, conforme proposta em pacientes com transtorno
depressivo maior e transtorno bipolar ( Maes e Carvalho, 2018 ), pode
fornecer proteção contra as consequências da infecção por COVID-19,
incluindo tempestade de citocinas e aumento do estresse oxidativo, embora
em alguns casos uma resposta CIRS exagerada possa induzir imunoparalisia,
aumentando assim a morbidade ou a mortalidade. Embora essas sejam
suposições hipotéticas, tais possibilidades não podem ser descartadas. Esses
fatores permanecerão como um desafio para os médicos no diagnóstico e
tratamento de pacientes com condições psiquiátricas com histórico de
COVID-19. Após o COVID-19, a imunopsiquiatria pode ocupar cada vez
mais o centro do palco na psiquiatria.

Declaração de interesse concorrente

Nenhum.

Reconhecimentos
MB é apoiado por uma Bolsa de Pesquisa Principal Sênior do NHMRC (
1059660 e 1156072 ). MB recebeu subsídios/apoio à pesquisa do NIH ,
Cooperative Research Center , Simons Autism Foundation , Cancer Council
of Victoria , Stanley Medical Research Foundation , Medical Benefits Fund ,
National Health and Medical Research Council , Medical Research Futures
Fund , Beyond Blue , Rotary Health , A2 milk company , Meat and Livestock
Board , Woolworths, Avant e a Harry Windsor Foundation , foi palestrante da
Astra Zeneca, Lundbeck, Merck, Pfizer e atuou como consultor da Allergan,
Astra Zeneca, Bioadvantex, Bionomics, Collaborative Medicinal
Development, Lundbeck Merck, Pfizer e Servier - todas não relacionadas a
este trabalho.

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Vida na chama: inflamação soa o alarme para risco de suicídio

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Consultation sobre as lições aprendidas com a pandemia de COVID-19:
resumo executivo
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O SARS-CoV-2 e a saúde mental: dos mecanismos biológicos às

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2021, Progresso em Neuro-Psicofarmacologia e Psiquiatria Biológica

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Morbidade psiquiátrica e sintomas prolongados após COVID-19

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Doenças mentais entre pacientes com COVID-19: Possíveis bases

imunológicas
2020, Jornal Asiático de Psiquiatria

Medo na época da pandemia de COVID-19: validação da versão árabe do

Four-Dimensional Symptom Questionnaire entre entrevistados da Arábia
Saudita
2020, BJPsych Open

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