• ENDOCRINOLOGIA •
do tecido normal. Os efeitos sintomáticos agudos da radioterapia
são facilmente contornáveis com uso de antieméticos e glicocorti-
cóides durante alguns dias. O efeito máximo na redução tumoral
só é visto, em geral, após meses ou mesmo anos da aplicação. O
hipopituitarismo é complicação muito freqüente, cuja prevalência
se acumula ao longo de anos e mesmo décadas após a radiotera-
pia, durante os quais a função hipofisária deverá ser periodicamente
avaliada. Da mesma forma, o seguimento periódico com imagem é
necessário para surpreender o crescimento do tumor.
A taxa acumulada de recidiva tumoral é de cerca de 20% ao
longo de vinte anos, mas é maior nos primeiros cinco anos após a
radioterapia do que nos anos subseqüentes. As complicações da ra-
dioterapia podem ser tardias e incluem atrofia cerebral, desenvolvi-
mento de outros tumores, principalmente meningiomas, e necrose
cerebral. Os resultados da assim chamada “radiocirurgia estereo-
táxica” para o tratamento de resíduos tumorais ainda não está cla-
ramente definido, sendo o tamanho do resíduo e a proximidade
com o quiasma óptico motivos de preocupação e cautela no uso
dessa modalidade terapêutica que utiliza altas doses de radiotera-
pia em única aplicação.
A redução tumoral observada nos adenomas clinicamen-
te não secretores tratados com agonistas dopaminérgicos ou com
análogos de somatostatina tem se mostrado relativamente modesta
quando comparada aos resultados obtidos com os agonistas dopa-
minérgicos em prolactinomas ou com os análogos da somatostatina
na acromegalia. Não obstante, casos esporádicos podem apresen-
tar uma redução tumoral importante durante o uso de uma des-
sas drogas ou de ambas concomitantemente. A demonstração in
vitro ou in vivo da presença e da abundância de receptores dopa-
minérgicos e somatostatinérgicos nos adenomas clinicamente não
secretores, bem como da resposta secretória in vivo do LH, FSH
ou da subunidade alfa ao TRH, podem auxiliar na seleção de pa-
cientes com maior probabilidade de resposta ao tratamento farma-
cológico com essas drogas.
087 Prolactinomas
Ana Maria J. Lengyel
Antônio Roberto Chacra
Geraldo Rodrigues de Lima
O hipotálamo exerce controle predominantemente inibitório
sobre a secreção de prolactina (PRL) dos lactotrofos da hi-
pófise anterior. Esta ação é mediada pela dopamina, sintetizada
nos neurônios tuberoinfundibulares hipotalâmicos e liberada pa-
ra a circulação porta-hipofisária, indo atingir receptores específicos
na membrana dos lactotrofos. A secreção de PRL é pulsátil, ocor-
rendo elevação dos níveis circulantes durante o sono e decrésci-
mo gradual no período da manhã. Níveis cronicamente elevados
de PRL interferem na secreção hipotalâmica do hormônio libe-
rador de gonadotrofinas (LHRH), desaparecendo a pulsatilidade
do LH e do FSH, com diminuição dos níveis de estrógeno e de
progesterona na mulher e de testosterona no homem. Estas alte-
rações são responsáveis pelo quadro de hipogonadismo associado
à hiperprolactinemia.
A hiperprolactinemia é a alteração hipotálamo-hipofisária
mais comum em endocrinologia clínica, observada em 20 a 30%
273
das pacientes jovens com queixa de amenorréia secundária. A hi-
perprolactinemia patológica é definida como elevação persistente
dos níveis de PRL na ausência de causas fisiológicas.
Dentre as principais causas fisiológicas de hiperprolactine-
mia estão gravidez, lactação, estresse e estimulação mamária. Os
estrógenos estimulam os lactotrofos, causando hiperplasia destas
células, e são responsáveis pelo habitual aumento hipofisário que
ocorre durante a gravidez. A elevação de PRL secundária ao uso
de medicamentos é a causa mais comum de hiperprolactinemia pa-
tológica. Os antagonistas dopaminérgicos, como as fenotiazinas e
butirofenonas, bem como as benzamidas, podem ser responsáveis
pelo aumento de PRL. Outros medicamentos que podem promo-
ver hiperprolactinemia são α-metildopa, a reserpina e os estróge-
nos, dentre outros.
A hiperprolactinemia tumoral é a segunda causa mais fre-
qüente de aumento patológico de PRL. Os prolactinomas, tumores
funcionantes mais comuns da adeno-hipófise, são os responsáveis
pela hiperprolactinemia, na grande maioria dos casos. Os prolacti-
nomas são mais freqüentes em mulheres e subdividem-se em micro-
adenomas (diâmetro menor que 10 mm) e macroadenomas (maio-
res que 10 mm). Lesões hipotalâmicas e outros tumores hipofisários
também podem se associar à hiperprolactinemia, em geral conse-
qüente à compressão da haste hipofisária pelo tumor (pseudopro-
lactinomas). Outras causas de hiperprolactinemia patológica são o
hipotiroidismo primário e a insuficiência renal crônica.
Na mulher podem ocorrer infertilidade, alterações menstruais
- desde oligoespaniomenorréia até amenorréia - e galactorréia, pre-
sente em 30 a 80% dos casos. Queixas decorrentes de hipoestrogenis-
mo, como dispareunia e diminuição da libido, também são comuns.
No homem as manifestações clínicas mais comuns são diminuição de
libido e de potência, sendo mais rara a presença de galactorréia (14
a 33%). Nos casos em que existe adenoma hipofisário, pode haver
cefaléia e alterações decorrentes da compressão de estruturas adja-
centes, tais como comprometimento de campo visual e de outros
nervos cranianos. A compressão da haste hipofisária ou do tecido
hipofisário normal adjacente pode levar a hipopituitarismo. Os pro-
lactinomas são essencialmente benignos, mas podem ter comporta-
mento invasivo, por comprimirem estruturas vizinhas.
O diagnóstico de hiperprolactinemia é feito por meio do qua-
dro clínico e da determinação de PRL basal (duas a três amostras).
Deve-se afastar gravidez, uso de drogas, hipotiroidismo primário e
outras causas. Níveis de PRL acima de 150 ng/mL (normal até 15
ng/mL) são habitualmente encontrados em prolactinomas. Nestes
adenomas existe, em geral, correlação entre o tamanho do tumor
e o nível de PRL basal.
Quando existe compressão da haste hipofisária por outro ti-
po de tumor da adeno-hipófise ou por lesão hipotalâmica, os va-
lores de PRL podem estar ao redor de 100 ng/mL. Esta eventua-
lidade deve ser sempre considerada no diagnóstico diferencial das
hiperprolactinemias tumorais. E importante lembrar que depen-
dendo do método utilizado para a dosagem de prolactina, é pos-
sível o aparecimento do “efeito gancho” (hook effect), em que os
valores dosados são falsamente baixos, na presença de macroade-
noma hipofisário. Isto pode levar a diagnóstico errôneo de pseu-
doprolactinoma, cuja conduta é diferente da empregada para pro-
lactinomas. A diluição da amostra, antes de sua dosagem, pode
evitar este problema, como também o uso de ensaios imunomé-
tricos realizados em “duas etapas” (two steps). Outra dificuldade
diagnóstica, encontrada freqüentemente, é a presença de políme-
ros de PRL circulante (big PRL), biologicamente inativos, que são
dosados nos ensaios habitualmente utilizados. Assim, em pacientes
com valores elevados de PRL, que não apresentam queixas clínicas
274 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
compatíveis, é importante pensar na possibilidade de macropro-
lactinemia. A confirmação desta eventualidade diagnóstica é feita
por precipitação com polietilenoglicol. A investigação radiológica
pela tomografia computadorizada ou ressonância magnética com-
pleta o procedimento diagnóstico nos casos em que existe suspei-
ta de tumor. Em macroprolactinomas recomenda-se a realização
de exame neuro-oftalmológico com campimetria visual; a avalia-
ção hormonal dos outros setores hipofisários também é realizada,
para detectar possível hipopituitarismo.
Em relação ao tratamento das pacientes com hiperprolacti-
nemia, a intervenção terapêutica tornou-se obrigatória desde a des-
crição, em 1980, de osteoporose precoce, correlacionada ao grau
e à duração do hipoestrogenismo. Verificou-se também que o tra-
tamento da hiperprolactinemia prevenia a osteoporose progressi-
va. O tratamento da hiperprolactinemia é, de modo geral, medi-
camentoso, realizado com agonistas dopaminérgicos. Quanto aos
prolactinomas, a conduta atual também é, fundamentalmente, clí-
nica, tendo em vista o efeito antitumoral dessas drogas.
O tratamento cirúrgico, bastante utilizado anteriormente,
hoje em dia somente é indicado em casos comprovados de resis-
tência ou eventual intolerância à terapêutica com agonistas dopa-
minérgicos. A intervenção cirúrgica deixou de ser realizada quando
se descobriu o efeito antitumoral dessas drogas e também em virtu-
de das altas taxas de recidiva em pacientes previamente submetidos
à cirurgia e acompanhados por tempo prolongado. Em microade-
nomas havia aproximadamente 50% de recidiva após seis anos de
seguimento, ao passo que em macroadenomas a taxa era de 80%
após três anos. A porcentagem de cura real após tratamento cirúr-
gico, em um dos melhores centros de cirurgia hipofisária existen-
tes, é de aproximadamente 43% em microprolactinomas e de apenas
6% em macroprolactinomas. Outro aspecto importante é a elevada
incidência de hipopituitarismo após a abordagem cirúrgica.
Os agonistas dopaminérgicos são considerados, atualmente,
o tratamento de escolha dos prolactinomas, por promoverem dimi-
nuição dos níveis de PRL e também do volume tumoral. Os ago-
nistas dopaminérgicos são, na grande maioria, derivados da ergo-
tamina. A bromocriptina é agonista dopaminérgico potente e de
ação prolongada, sendo o composto mais utilizado.
A grande maioria dos pacientes tratados com agonistas do-
paminégicos apresenta normalização dos valores de PRL e da fun-
ção gonadal e conseqüente retorno da fertilidade. A dose de bro-
mocriptina utilizada é, em média, de 7,5 mg ao dia (cp. 2,5 mg).
Entretanto, existe variação bastante grande, o que torna necessá-
rio ajuste individual para cada paciente. O tratamento é tradicio-
nalmente iniciado em pequenas doses (bromocriptina 1,25 mg), à
noite, com o paciente já deitado. O comprimido deve ser sempre
ingerido no meio de lanche ou de refeição, o que comprovadamen-
te diminui a incidência de efeitos colaterais. O aumento da dose
deve ser gradual, com intervalos mínimos de três dias. A dose diá-
ria é habitualmente fracionada em duas a três tomadas, embora se
tenha demonstrado, a eficácia de dose única diária. Também está
disponível a bromocriptina oral de liberação lenta, em comprimi-
dos de 2,5 mg e 5 mg, que pode ser administrada uma vez ao dia.
As reações adversas mais comuns são náuseas, vômitos e hipoten-
são postural, e ocorrem, em geral, no início do tratamento.
Nos últimos anos foram desenvolvidas novas preparações
desses compostos ou drogas semelhantes, com a finalidade de ob-
ter níveis efetivos circulantes de forma rápida,ação prolongada e me-
nor incidência de efeitos colaterais. Exemplos destes compostos são
a cabergolina e a quinagolida, esta última ainda não disponível no
Brasil. Tanto a quinagolida como a cabergolina são agonistas do-
paminérgicos não derivados do ergot, de ação prolongada. A qui-
nagolida é administrada uma vez ao dia, ao passo que a cabergolina
pode ser utilizada uma a duas vezes por semana, propriedade pro-
veniente da alta afinidade desse composto com os receptores dopa-
minérgicos D2. A cabergolina tem sido mais amplamente utilizada,
em doses iniciais de 0,25 mg (cp 0,5 mg), uma a duas vezes por se-
mana, com ajuste gradual da dose de acordo com os níveis de PRL
e com a resposta clínica. Além da facilidade de administração, que
melhora a adesão ao tratamento, este composto parece induzir me-
nos efeitos colaterais que outros agonistas dopaminérgicos.
Embora de ocorrência pouco freqüente (5 a 18%), pode exis-
tir resistência ao tratamento clínico. O conceito de resistência não
está bem estabelecido. Alguns autores o definem como ausência de
normalização da PRL após pelo menos três meses de tratamento
com bromocriptina, em doses de 15 a 30 mg ao dia. Entretanto,
parece ser necessário período de observação mais prolongado pa-
ra se firmar o diagnóstico. Além disso, os parâmetros para definir
resistência ainda não foram estabelecidos para os demais agonis-
tas dopaminérgicos.
Com referência à duração do tratamento, é conveniente res-
saltar que, hoje em dia, os pacientes com prolactinoma podem ser
considerados portadores de “deficiência funcional” de dopamina.
Assim, o tratamento com agonistas dopaminérgicos é visto como
terapêutica de reposição e, teoricamente, não deve ser interrom-
pido. Contudo, relatos recentes sugerem que em alguns casos se-
lecionados, após tratamento prolongado, a medicação pode ser
eventualmente suspensa, embora seja necessário acompanhamen-
to rigoroso para detectar possível recidiva.
A radioterapia somente é indicada, atualmente, em alguns
casos de resistência a agonistas dopaminérgicos e, às vezes, em ma-
croadenomas de grandes proporções após se obter redução tumo-
ral com tratamento clínico.
Um dos objetivos do tratamento da hiperprolactinemia é a
reversão da infertilidade, uma das queixas clínicas mais comuns.
Em pacientes portadoras de prolactinomas existe risco de aumen-
to do tumor durante a gravidez, devido à ação dos estrógenos. Em
microadenomas o risco é bastante reduzido, em torno de 5%, ao
passo que em macroadenomas a probabilidade é de 25%, poden-
do causar compressão de estruturas vizinhas, tais como o quias-
ma óptico. Assim, em pacientes que desejam engravidar a conduta
inicial é o uso de agonistas dopaminérgicos, recomendando-se si-
multaneamente a anticoncepção mecânica, até a regularização dos
ciclos menstruais e, em macroadenomas, até que haja redução tu-
moral considerável.
Suspende-se então a anticoncepção e a paciente é orienta-
da a interromper o uso de agonistas dopaminérgicos caso ocorra
atraso menstrual superior a 48 horas. Confirmando-se a gravidez,
a paciente permanece, em geral, sem medicação, com controle fre-
qüente de campo visual. A ressonância magnética pode ser utiliza-
da, mas apenas após o terceiro mês de gestação. A bromocriptina
é reinstituída se houver evidência de crescimento tumoral. É im-
portante ressaltar que não ocorre aumento do número de abor-
tamentos espontâneos ou das taxas de malformações congênitas
com o uso de bromocriptina durante a gravidez. Não existe, pois,
contra-indicação para o uso do medicamento durante a gestação,
caso necessário. Como o número de gestações em vigência de ca-
bergolina é ainda reduzido, não existem dados a respeito na litera-
tura. Recomenda-se, portanto, cuidado na utilização desse com-
posto como terapêutica inicial na hiperprolactinemia, em pacientes
que desejam engravidar. A amamentação é permitida nas pacien-
tes que não apresentam evidências de aumento tumoral durante a
gravidez, caso em que a bromocriptina só é reiniciada após o pe-
ríodo de lactação.