Qualificacao TALUANE (16-08)

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI – UFSJ
CAMPUS CENTRO-OESTE DONA LINDU – CCO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
Taluane Vívian Gomes Alves
Índices hematológicos inflamatórios e mortalidade geral em pacientes

submetidos à diálise peritoneal
DIVINÓPOLIS-MG
SETEMBRO 2023
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI – UFSJ
CAMPUS CENTRO-OESTE DONA LINDU – CCO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
Taluane Vívian Gomes Alves
Índices hematológicos inflamatórios e mortalidade geral em pacientes

submetidos à diálise peritoneal
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade
Federal de São João Del Rei, como requisito para a
obtenção do grau de Mestra.
Orientadora: Danyelle Romana Alves Rios

Co-orientadora: Luciane Teixeira Passos Giarola
DIVINÓPOLIS-MG
SETEMBRO 2023
ii
RESUMO
A diálise peritoneal (DP) é uma das opções de terapia renal substitutiva em que se utiliza o
peritônio para a filtração do sangue. A peritonite é a principal causa de falha da DP e
transferência para a hemodiálise (HD). Indicadores de inflamação crônica podem servir como
uma ferramenta clínica para detecção de risco e guiar as tomadas de decisões no manejo da
doença. No acompanhamento de rotina, os pacientes em DP precisam de medições mais
baratas, mais convenientes e eficazes para a estratificação de riscos e de mortalidade. Novos
índices hematológicos inflamatórios têm se mostrado promissores na predição de mortalidade
em pacientes submetidos à DP. Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo avaliar a
associação dos índices hematológicos inflamatórios com a mortalidade por todas as causas e
transferência para HD em pacientes submetidos à DP. Métodos: Uma coorte prospectiva foi
realizada com 43 pacientes submetidos à DP por 18 meses. Foram calculados os índices
hematológicos, a partir dos dados do hemograma coletados nos prontuários dos pacientes, a
saber: Razão Neutrófilo-Linfócito (RN), Razão Plaqueta-Linfócito (RPL), Razão Neutrófilo-
Linfócito Derivada (Drnl), Razão Monócito-Linfócito (RML), Razão Linfócito-Monócito
(RLM), Índice Agregado de Inflamação Sistêmica (AISI), Índice Inflamatório Sistêmico (SII)
e o Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRI). A sobrevivência dos pacientes foi
estimada pelo método Kaplan Meier. O modelo de Cox para riscos competitivos foi utilizado
para avaliar a influência de cada um dos índices na sobrevida. Resultados: Nas estimativas de
sobrevivência para cada um dos índices, apenas o SIRI foi estatisticamente significativo
indicando maior sobrevida para SIRI < 0,29 comparado com pacientes cujo SIRI está entre
0,29 e 2,20 e SIRI > 2,20 (p valor < 0,001). A metodologia de Cox permitiu ajustar modelos
para os índices AISI e SIRI. Em ambos o número de peritonites apresentou significância
estatística marginal, sendo que a cada peritonite diagnosticada o risco de óbito ou
transferência para hemodiálise aumenta 1,75 e 1,71 vezes, respectivamente. AISI, embora
significativo estatisticamente, não impactou no risco de ocorrência dos desfechos (HR = 1).
Para SIRI, a cada aumento de uma unidade, o risco de óbito ou de transferência para
hemodiálise aumenta 4,4 vezes. Conclusão: O número de peritonites e o SIRI foram
associados à mortalidade por todas as causas e transferência para HD em pacientes
submetidos à DP.
iii
Palavras-chave: Biomarcadores, Diálise peritoneal, Mortalidade por todas as causas, Modelo

de Cox para riscos competitivos.
ABSTRACT
Peritoneal dialysis (PD) is one of the alternative renal therapy options in which the
peritoneum is used for blood filtration. Peritonitis is the main cause of PD failure and transfer
to hemodialysis (HD). Chronic inflammation indicators can serve as a clinical tool for risk
detection and guide decision-making in disease management. In routine follow-up, PD
patients need cheaper, more convenient and effective measurements for risk and mortality
stratification. New inflammatory hematological indices have shown promise in predicting
mortality in patients undergoing PD. Thus, the present study aims to evaluate the association
of hematological inflammatory indices with all-cause mortality and transfer to HD in patients
undergoing PD. Methods: A prospective cohort was performed with 43 patients undergoing
PD for 18 months. Hematological indices were calculated from blood count data collected
from the patients' medical records, namely: Neutrophil-Lymphocyte Ratio (RN), Platelet-
Lymphocyte Ratio (PLR), Derived Neutrophil-Lymphocyte Ratio (Drnl), Monocyte-
Lymphocyte Ratio (LMR), Lymphocyte-Monocyte Ratio (LMR), Aggregate Systemic
Inflammation Index (AISI), Systemic Inflammatory Index (SII) and the Systemic
Inflammatory Response Index (SIRI). Patient survival was estimated using the Kaplan Meier
method. The Cox model for competing risks was used to assess the influence of each index on
survival. Results: In the survival estimates for each of the indices, only SIRI was statistically
significant, indicating greater survival for SIRI < 0.29 compared to patients whose SIRI is
between 0.29 and 2.20 and SIRI > 2.20 (p value < 0.001). Cox's methodology allowed
adjusting models for the AISI and SIRI indices. In both, the number of peritonitis showed
marginal statistical significance, with each diagnosed peritonitis increasing the risk of death or
transfer to hemodialysis by 1.75 and 1.71 times, respectively. AISI, although statistically
significant, did not impact the risk of occurrence of outcomes (HR = 1). For SIRI, at each
increase of one unit, the risk of death or transfer to hemodialysis increases 4.4 times.
Conclusion: The number of peritonitis and IRIS were associated with all-cause mortality and
transfer to HD in patients undergoing PD.
Keywords: Biomarkers, Peritoneal dialysis, All-cause mortality, Cox model to competitive

risks
iv
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS................................................................................................................vi
LISTA DE TABELAS..............................................................................................................vii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS.............................................................................viii
1 CONSIDERAÇÕES INICIAIS...............................................................................................9
2 REVISÃO DA LITERATURA.............................................................................................11
2.1 Doença renal crônica e diálise peritoneal...........................................................................11
2.2 Índices hematológicos inflamatórios e desfechos clínicos.................................................12
2.3 Índices hematológicos inflamatórios na DRC....................................................................15
2.3.1. Razão neutrófilo-linfócito (RNL) e razão neutrófilo-linfócito derivada (dRNL)...........15
2.3.2 Razão plaquetas-linfócitos (RPL)....................................................................................16
2.3.3 Razão monócito-linfócito (RML) e Razão linfócito-monócito (RLM)...........................17
2.3.4 Índice Agregado de Inflamação Sistêmica (AISI)...........................................................18
2.3.5 Índice Inflamatório Sistêmico (SII).................................................................................18
2.3.7 Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRI)...........................................................19
3 OBJETIVOS..........................................................................................................................28
3.1 Objetivo geral......................................................................................................................28
3.2 Objetivos específicos..........................................................................................................28
4 METODOLOGIA..................................................................................................................29
4.1 Delineamento do estudo/ População de estudo...................................................................29
4.2 Coleta de dados...................................................................................................................30

v
4.3 Variáveis do estudo.............................................................................................................30
4.3.1 Desfecho: Óbitos totais e transferência para hemodiálise...............................................30
4.3.2 Preditores: Índices hematológicos...................................................................................31
4.3.3 Covariáveis......................................................................................................................31
4.4 Análise estatística................................................................................................................31
5 RESULTADOS......................................................................................................................35
6 CONSIDERAÇÕES PARCIAIS...........................................................................................47
REFERÊNCIAS........................................................................................................................48
vi
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Fluxograma da população em cada uma das etapas do

estudo...................................30
Figura 2. Medianas dos Índices na linha de base e nos seguimentos 6, 12 e 18

meses...............38
Figura 3: Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier para tempo no estudo e

desfecho............39
Figura 4: Curvas das estimativas de sobrevivência por Kaplan-Meier para todos os

índices.......................................................................................................................................41
Figura 5: Gráficos resíduos

Schoenfeld ...................................................................................43
Figura 6: Gráficos resíduos Martingale e

Deviance..................................................................45
Figura 7: Gráficos resíduos

Schoenfeld....................................................................................45
Figura 8: Gráficos resíduos Martingale e

Deviance..................................................................46
vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Síntese dos artigos relacionados à

DRC....................................................................20
Tabela 2: Intervalos de referência para os índices hematológicos inflamatórios utilizados nas

análises......................................................................................................................................32
Tabela 3: Características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais da população do

estudo........................................................................................................................................35
Tabela 4: Medianas dos índices hematológicos inflamatórios na linha de base e nos

seguimentos 6, 12 e 18 meses. Probabilidades de significância para comparação destas
medianas pelo Teste de
Friedman .............................................................................................39
Tabela 5: Estimativas obtidas para os parâmetros do modelo marginal ajustado,

considerando-se os riscos competitivos de óbito e transferência para hemodiálise e o índice
AISI................ 42
Tabela 6: Testes de hipóteses e coeficiente de correlação de Pearson entre resíduos de

Schoenfeld e o
tempo.................................................................................................................42
Tabela 7: Estimativas obtidas para os parâmetros do modelo marginal ajustado,

considerando-se os riscos competitivos de óbito e transferência para hemodiálise e o índice
SIRI............... 44
viii

Schoenfeld e o
tempo.................................................................................................................45
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AISI- Índice Agregado De Inflamação Sistêmica
CKD-EPI – The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation
COVID-19 – Coronavirus disease 19
CV- Cardiovascular
DCV – Doença cardiovascular
DP – Diálise Peritoneal
DRC – Doença Renal Crônica
dRNL- Razão Neutrófilo-Linfócito Derivada
GNC – Glomerulonefrite Crônica
HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica
HD – Hemodiálise
IC – Intervalo de Confiança
IL-2 – Interleucina- 2
ix
IL-6- interleucina-6
IL-10- Interleucina-10 (IL-10)
IL-17- Interleucina-17 (IL-17),
IL-1RA- antagonista do receptor de interleucina-1
SII- Índice Inflamatório Sistêmico
SIRI- Índice De Resposta Inflamatória Sistêmica
IMC – Índice de Massa Corpórea
MP – Membrana Peritoneal
PCR- proteína C reativa
PET – Teste de Equilíbrio Peritoneal
RLM- Razão Linfócito-Monócito
RNL- Razão Neutrófililo- Linfócito
RML-Razão Monócito-Linfócito
RPL- Razão Plaqueta-Linfócito
SBN – Sociedade Brasileira de Nefrologia
TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido
TFG – Taxa de Filtração Glomerular
TGF- β- fator de crescimento
TNF- α - Fator de Necrose Tumoral α
TRS – Terapia Renal Substitutiva
UF – Ultrafiltração
x
9
1 CONSIDERAÇÕES INICIAIS
A diálise peritoneal (DP) é uma das opções de terapia renal substitutiva (TRS) em que
se utiliza o peritônio, membrana porosa que cobre os principais órgãos do abdômen, para a
filtração do sangue através da colocação de um cateter implantado na parede abdominal onde
o dialisato é adicionado (BELLO et al., 2022).
A diálise peritoneal é a TRS que demanda menor custo e é capaz de oferecer uma boa
expectativa e qualidade de vida semelhante à HD. A DP tem sido vista como uma alternativa
para reduzir o ônus econômico causado pela doença nos sistemas de saúde (LOESCH 2020),
mas continua sendo uma terapia subutilizada (WONG, 2018).
O funcionamento adequado da DP depende da integridade estrutural e funcional da

membrana peritoneal. As duas razões mais comuns para a falha da DP são complicações
infecciosas e mecânicas do cateter (CRABTREE e CHOW, 2017). A peritonite, inflamação
do peritônio, relacionada à DP continua sendo a principal complicação e o principal desafio
para o sucesso a longo prazo da DP. A peritonite causa alterações na permeabilidade da
membrana peritoneal, levando ao aumento da taxa de transporte de solutos e diminuição da
ultrafiltração (remoção de fluidos) (KREDIET, 2018). Por conseguinte, é a principal causa de
falha da DP e transferência para a hemodiálise (VIDIMLISKI, 2021; GADOLA et al., 2019).
A transferência para HD é causada principalmente por peritonite, diálise inadequada,

infecções, problemas sociais e com o cateter (VERGER et al., 2019). Com o objetivo de
aumentar a sobrevida, é preciso atuar sobre esses fatores de risco para proporcionar melhor
suporte para os pacientes tratados com DP (BRAR et al., 2019).
Embora os tratamentos da DRC tenham alcançado melhorias ao longo do tempo, a

inflamação crônica e o estresse oxidativo, presentes nesses pacientes, aceleram o processo de
morbimortalidade (EBERT, 2020). Indicadores de inflamação crônica podem servir como
uma ferramenta clínica para detecção de risco e guiar as tomadas de decisões no manejo da
doença (LAU, 2023). A DRC, geralmente, apresenta marcadores inflamatórios elevados como
as interleucinas-1 (IL-1), 6 (IL-6), e 10 (IL-10), fator de necrose tumoral-α (TNF - α),
antagonista do receptor de interleucina-1 (IL-1Ra) e fator de crescimento β (TGF- β)
(ISHIGAMI, 2020; ZHOU, 2015). As citocinas desempenham um papel crucial na resposta
inflamatória. As IL-1 e IL-1Ra estão associadas ao desenvolvimento de glomerulopatias e
mortalidade na DRC (VIANNA et al., 2011. A IL- 1 é apontada como mediadora da fibrose
10
túbulo-intersticial. As IL-6 é a principal reguladora do processo inflamatório, está presente na

resposta imune inata e adaptativa e representa uma resposta inflamatória precoce da DRC. IL-
6 promovem o recrutamento e diferenciação de linfócitos B em células produtoras de
anticorpos e também induzem a produção de proteínas de fase aguda como a proteína C
reativa (PCR) e o fibrinogênio (VIANNA et al., 2011). A citocinas TNF – α e TGF- β
mediam a apoptose das células tubulares renais e a fibrose (VIANNA et al., 2011). A IL-10
estimula a resposta antiinflamatória e a regulação imunológica por meio da diminuição das
citocinas pró-inflamatórias e da cessação da ativação de monócitos, amenizando a fibrose do
tecido renal. (WEI et al., 2022). Os níveis séricos de PCR e as citocinas são marcadores
usados para medir a carga inflamatória e prever resultados clínicos adversos em pacientes em
DP (LI, 2017). No entanto, os níveis de citocinas não são avaliados rotineiramente, devido aos
altos custos envolvidos (WEN et al., 2020).
No acompanhamento de rotina, os pacientes em DP precisam de medições mais

baratas, mais convenientes e eficazes para a estratificação de riscos e de mortalidade (WEN,
2020). Dessa maneira, novos marcadores vêm sendo caracterizados como potenciais fatores
prognósticos de mortalidade por DCV e por todas as causas em pacientes submetidos à DP e
HD, e também para outras condições clínicas (WEN et al., 2020; LIU et al., 2021; GUO et
al., 2020; XIANG et al., 2018). Esses marcadores podem ser denominados índices
hematológicos inflamatórios e podem ser obtidos por meio de cálculos simples utilizando
informações sobre a contagem de neutrófilos, linfócitos, plaquetas e monócitos do
hemograma (FEST et al., 2018).
Os índices hematológicos inflamatórios incluem: razão neutrófilo-linfócito (RN),

razão plaqueta-linfócito (RPL), razão neutrófilo-linfócito derivada (dRNL), razão monócito-
linfócito (RML), razão linfócito-monócito (RLM), Índice Agregado de Inflamação Sistêmica
(AISI), Índice Inflamatório Sistêmico (SII) e o Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica
(SIRI) (FEST et al., 2018; URBANOWICZ et al., 2022).
A compreensão dos processos inflamatórios que estão associados ao risco de

mortalidade em pacientes submetidos à DP são fundamentais para o controle da inflamação
sistêmica (LI et al., 2017). Para guiar as tomadas de decisões na condução da doença, a fim de
possibilitar um melhor prognóstico faz-se necessário a implementação de recursos
terapêuticos e de diagnósticos mais acessíveis que sejam capazes de identificar possíveis
complicações da doença e o risco de mortalidade (WEN et al., 2020). Os novos índices
11
hematológicos inflamatórios têm se mostrado promissores na predição de mortalidade em

pacientes submetidos a DP (LIU et al., 2021; WEN et al., 2020). Assim sendo, a presente
pesquisa tem como objetivo avaliar a associação dos índices hematológicos inflamatórios com
a mortalidade por todas as causas e transferência para HD em pacientes submetidos à DP.
12
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Doença renal crônica e diálise peritoneal
A Doença Renal Crônica (DRC) é definida como anormalidades da estrutura ou

função renal, presentes por mais de três meses com implicações específicas para a saúde
(KDIGO, 2022). Representa um importante problema para a saúde pública devido à sua alta
prevalência, impacto econômico e forte associação com a morbimortalidade (JAVIER, 2021).
A função renal é avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG) que pode ser
estimada utilizando-se equações como a CKD-EPI (The Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration Equation), que é atualmente recomendada pelo National Kidney
Foundation. A partir desse cálculo o paciente pode ser classificado em cinco estágios da DRC
(estágios 1, 2, 3A, 3B, 4 e 5). Quando a TFG atinge valores muito baixos, inferiores a
15/mL/min/1,73m2, estabelece-se a falência renal funcional, ou seja, o estágio final da DRC e
nessa fase recomenda-se o início da TRS (ANDRASSY, 2013; EKNOYAN et al., 2013;
KIRSZTAJN et al., 2014).
A DRC impõe um fardo econômico substancial aos indivíduos afetados e ao país

como um todo. Apesar da evolução das terapias, a mortalidade continua elevada e a DRC
deverá ser a quinta causa de morte no mundo até 2040 (SBN, 2021).
No Brasil, no ano de 2021, o total estimado de pacientes em tratamento dialítico foi de

148.368, com número estimado de óbitos de 33.101 e taxa de mortalidade de 22,3% (ano).
Segundo dados do Censo Brasileiro de Diálise 2020, a HD continuou a ser o tratamento para a
maioria dos pacientes (92,6%) e 7,4% foram tratados com DP (NERBASS et al., 2022). O
número estimado de pacientes em diálise crônica no ano de 2021 foi de 376 pacientes por
milhão da população (pmp) na região norte, 611 pmp no nordeste, 725 pmp no centro oeste,
838 pmp no sudeste e 704 pmp no sul (SBN, 2021).
Geralmente a escolha da terapia é determinada pela disponibilidade, acessibilidade e

escolha do paciente ou do médico (NIANG et al., 2018). O acesso a ambas terapias
permanece altamente desigual em nível global (NIANG et al., 2018). Em locais com poucos
recursos, frequentemente, os pacientes precisam percorrer longas distâncias, para receber
atendimento especializado (NIANG et al., 2018). Várias estratégias tais como padronização
da prática da DP, monitoramento, relatórios de resultados, implantação de programas de
melhoria contínua da qualidade, o uso de soluções de DP biocompatíveis e monitoramento
13
remoto de DP são usadas para melhorar o acesso à DP, mas cobrir os custos de toda a
população em diálise continua sendo um grande desafio (BELLO et al., 2022). Alguns países
como Índia, Tailândia e Hong Kong, implementaram políticas de DP como primeira escolha,
para reduzir custos e melhorar o acesso, uma vez que a DP requer menos infraestrutura, pode
ser ampliada com mais facilidade e é mais barata quando comparada com a HD (NAVVA et
al., 2025; NIANG et al., 2018; SHRESTHA, 2018).
A peritonite é uma complicação relevante da DP e principal causa de falha da técnica

(GADOLA et al., 2019). O próprio procedimento de diálise contribui para a inflamação
devido à presença permanente de um cateter na cavidade abdominal, à bioincompatibilidade
das soluções de diálise e episódios de infecções (OPATRNÁ, 2016). A inflamação sistêmica
em pacientes em DP, também pode estar associada a fatores independentes do tratamento,
como a idade e a presença de comorbidades. Sabe-se que o aumento da inflamação acelera
ainda mais o declínio da função renal (OPATRNÁ, 2016).
O grau de inflamação na DRC é um fator de risco independente para mortalidade por

todas as causas e por causas cardiovasculares (CV). A DCV é a principal causa de morte em
pacientes em DP e acredita-se que a sobrecarga cardiovascular excessiva de pacientes em DP
esteja intimamente associada à inflamação crônica, sendo o principal fator associado à
mortalidade nesses pacientes (LAU, 2023). É preciso que se tenha melhores ferramentas
capazes de detectar os possíveis riscos associados à doença (CHARLES, 2020), como
marcadores inflamatórios práticos e acessíveis.
2.2 Índices hematológicos inflamatórios e desfechos clínicos
Novos índices inflamatórios baseados na contagem de glóbulos brancos obtidos do

hemograma, foram introduzidos como potenciais biomarcadores ou fator prognóstico para
inúmeras doenças e condições de saúde (FEST et al., 2018). Dentre eles estão a razão
neutrófilo-linfócito (RNL), razão plaqueta-linfócito (RPL), razão neutrófilo-linfócito derivada
(dRNL), razão monócito-linfócito (RML), razão linfócito-monócito (RLM), índice agregado
de inflamação sistêmica (AISI), índice inflamatório sistêmico (SII) e o índice de resposta
inflamatória sistêmica (SIRI) (FEST et al., 2018; URBANOWICZ et al., 2022).
A RNL é obtida pela divisão da contagem absoluta de neutrófilos pela contagem

absoluta de linfócitos (RNL: neutrófilos/linfócitos). A RPL é obtida através da divisão da
14
contagem absoluta de plaquetas pela contagem absoluta de linfócitos. (RPL:

plaquetas/linfócitos). A dRNL é obtida pela divisão da contagem absoluta de neutrófilos pela
pela subtração da contagem global de leucócitos pelos neutrófilos (dRNL: neutrófilos/ global
de leucócitos – neutrófilos). A RML é obtida através da divisão da contagem absoluta de
monócitos pela contagem absoluta de linfócitos (RML: monócitos/linfócitos). A RLM é
obtida pela divisão da contagem absoluta de linfócitos pela contagem absoluta de monócitos
(RLM: linfócitos/monócitos). O AISI é obtido pela multiplicação das contagens absolutas de
neutrófilos, monócitos e plaquetas dividida pela contagem absoluta dos linfócitos (AISI:
neutrófilos x monócitos x plaquetas/ linfócitos). O SII é obtido pela multiplicação das
contagens absolutas das plaquetas e neutrófilos dividida pela contagem absoluta de linfócitos
(SII: plaquetas x neutrófilos/linfócitos). O SIRI é obtido através da multiplicação das
contagens absolutas de neutrófilos e monócitos dividida pela contagem absoluta de linfócitos
(SIRI: neutrófilos x monócitos/linfócitos) (FEST et al., 2018; URBANOWICZ et al., 2022).
Esses índices têm sido amplamente utilizado por serem de baixo custo, obtidos por
meio cálculos simples (HAMAD et al., 2022) e podem ser úteis como uma alternativa para
investigar processos inflamatórios, por serem mais acessíveis e práticos que os marcadores
inflamatórios comuns (FEST et al., 2018; URBANOWICZ et al., 2022).
Os primeiros registros sobre os índices hematológicos na literatura foram a partir dos

anos 2000, quando a RNL foi associada à gravidade clínica em pacientes oncológicos
internados em unidade de terapia intensiva (UTI) (ZAHOREC, 2021; ZAHOREC, 2001).
Esses índices estão diretamente relacionados à reação inflamatória presente em neoplasias,
aterosclerose, infecção, doenças inflamatórias crônicas, distúrbios psiquiátricos e estresse
(ZAHOREC 2021).
Sabe-se que a inflamação é um mecanismo de resposta essencial que permite que o

corpo lide com uma variedade de fatores externos e internos (EBERT et al., 2021). Na
inflamação aguda, um estímulo leva a uma resposta inflamatória envolvendo a liberação de
citocinas e quimiocinas, sendo as principais a IL-1, IL-6 e TNF-α, impulsionando uma
resposta localizada e sistêmica, fazendo o recrutamento e proliferação de células imunes
(neutrófilos e macrófagos) e, por fim, após a eliminação da ameaça, ocorre a reparação
tecidual. No entanto, se o processo falhar ou a resposta inflamatória não puder ser
interrompida leva-se a uma inflamação crônica causando disfunção e danos nos tecidos
(EBERT et al., 2021).
15
A inflamação crônica está bidirecionalmente ligada à DRC. Por um lado, o meio

urêmico impulsiona a inflamação urêmica, que compartilha características comuns com a
inflamação crônica de baixo grau associada ao envelhecimento e, por outro lado, a inflamação
sistêmica crônica leva à disfunção renal e pode acelerar ainda mais a fibrose e a progressão da
DRC. Além disso, a inflamação também é um componente importante de outras doenças que
são fatores de risco independentes para DRC (PAWELZIK et al., 2019). Alguns desses
marcadores já foram investigados na DRC e tem se mostrado promissores na determinação de
desfechos.
A RNL foi estabelecida como um parâmetro de reação inflamatória imune pela

primeira vez em 2001 (ZAHOREC, 2001), desde então já foi associada a diversas condições
de saúde e desfechos como gravidade de DCV (CHEN et al., 2021); desfechos desfavoráveis
e mortalidade na DRC (LU et al., 2018) (LAU et al., 2023); neoplasias do trato biliar (TANG
et al., 2017), de cabeça e pescoço (KUMARASAMY et al., 2021), da tireoide (PARK et al.,
2021), de células renais (TJOKROWIDJAJA et al., 2020) e câncer pancreático metastático
(FONSECA et al., 2021). Sabe-se que contagens aumentadas de neutrófilos são resultados
frequentes em infecções e nos processos inflamatórios em geral (KARON et al., 2017). A
RNL reflete a relação dinâmica entre a resposta imune celular inata (neutrófilos) e adaptativa
(linfócitos) durante a doença e vários estados patológicos (ZAHOREC 2021). Na literatura, a
dRNL mostra-se associada com doenças neoplásicas como câncer gástrico e cânceres
urológicos (SONG et al., 2017; SU et al., 2019).
A RPL também já foi associada com uma variedade de desfechos e doenças como
mortalidade na DRC (YAPRAK et al., 2016); eventos cardiovasculares (CHEN e YANG
2019); comprometimento cognitivo e desfechos desfavoráveis na diabetes mellitus (SHUI et
al., 2021); neoplasias como de cabeça e pescoço (KUMARASAMY et al., 2021),
ginecológicas (JIANG et al., 2019) e câncer pancreático metastático (FONSECA et al., 2021).
A RML é principalmente associada a eventos cardiovasculares (WEN et al., 2020);

doenças infecciosas (MUTO et al., 2022); mortalidade e desfechos desfavoráveis na DRC
(XIANG et al., 2018); neoplasias como de cabeça e pescoço (KUMARASAMY et al., 2021),
de tecidos moles (MIHARA et al., 2023); transtornos de humor (MARAZZITI et al., 2022).
dentre outros desfechos.
A RLM vem sendo associada principalmente à neoplasias, como linfoma de células B

(LI et al., 2012), câncer de cabeça e pescoço (THAN et al., 2018), câncer de mama (MA et
16
al., 2021), leucemia linfocítica (YOKUS et al., 2020), câncer da tireoide (YOKOTA et al.,
2020) e dentre outras. Também já se mostrou associada à mortalidade por todas as causas na
insuficiência cardíaca (SILVA et al., 2015).
O AISI foi associado à mortalidade hospitalar na COVID-19 (FOIS et al., 2020); à

mortalidade cardiovascular e hipertensão (XIU et al., 2023); ao prognóstico da fibrose
pulmonar idiopática (ZINELU et al., 2021); como biomarcador precoce de intoxicação aguda
e crônica por agrotóxicos (ARIAS et al., 2023); ao prognóstico de pacientes com câncer de
esôfago (WANG et al., 2023), dentre outros desfechos.
O SII também é um índice que já foi associado a diversos desfechos e doenças como
DCV (ZHANG e CHEN, 2022); doenças malignas (NOST et al., 2021); previsão de falha do
tratamento de peritonite na DRC (ZHOU et al., 2023); predição de sobrevida pós-operatória
de pacientes com câncer cervical (HUANG et al., 2019) e prognóstico de câncer de
endométrio (HUANG et al., 2021).
O SIRI também já foi bastante associado ao aumento do risco de DCV (LI et al.,
2022); doenças inflamatórias como a artrite reumatóide (XU et al., 2022); predição de
prognóstico de acidente vascular cerebral (AVC) (ZHANG et al., 2021); como preditor
independente de sobrevivência em pacientes com câncer de mama (ZHU et al., 2022), câncer
pancreático (Zhuang et al., 2016); como marcador de prognóstico em pacientes com câncer
cervical operável (CHAO et al., 2020); como preditor de sobrevida de pacientes com
adenocarcinoma pancreático (KIM et al., 2022), artrite reumatóide (XU et al., 2022), dentre
outros desfechos.
2.3 Índices hematológicos inflamatórios na DRC
2.3.1. Razão neutrófilo-linfócito (RNL) e razão neutrófilo-linfócito derivada (dRNL)
A RNL (neutrófilos/ linfócitos) é obtida dividindo-se a contagem absoluta de

neutrófilos pela contagem absoluta de linfócitos no sangue periférico. Recentemente, RNL foi
reconhecida como um novo marcador inflamatório para avaliar a gravidade de DCV e mau
prognóstico na população em geral e na DRC (CHEN et al., 2021; YOSHITOMI et al., 2019).
Em uma população de 86 pacientes com DRC submetidos à DP, com idade média de
54,6 anos, duração média da diálise de 25,6 meses e acompanhados por 36 meses, uma
17
RNL≥4,5 foi associada à mortalidade por todas as causas (HR: 6,09; IC 95%: 4,99-7,56) e à
mortalidade cardiovascular (HR: 6,57; IC 95%: 5,94-7,73) (LU et al., 2018). Em uma
população de 225 chineses submetidos a DP, com idade média de 59 anos, acompanhados por
cerca de 43,9 meses, a RNL >4,62 demonstrou ser preditora independente de mortalidade por
todas as causas (HR: 1,74; IC 95%: 1,09–2,79), mas não houve diferença significativa para
mortalidade por DCV (LAU et al., 2023).
Uma RNL entre 1,87 e 5,92 foi identificada como um fator de risco independente para
progressão da doença renal em uma população de 83 pacientes com DRC nos estágios 1-4
internados em um hospital, com média de idade de 68 anos e acompanhados após a alta
durante a mediana de 31,8 meses (HR: 1.67; IC 95%: 1,02-2,77) (YOSHITOMI et al., 2019).
A dRNL (neutrófilos/ global de leucócitos – neutrófilos) é um indicador de inflamação

sistêmica proposto para substituir a RNL quando há somente informações sobre a contagem
global de leucócitos e de neutrófilos, não sendo necessária a contagem de linfócitos (FAN et
al., 2022). A dRNL foi avaliada quanto a predição de falha do tratamento de peritonite aguda
em 138 pacientes chineses em DP, com mediana de idade de 58,0, o grupo que apresentou
falha no tratamento tinha a dRNL maior 4,63 (2,96–7,45) comparado com o grupo que teve
sucesso 3,05 (2,20–4,62), entretanto, na análise de regressão logística multivariada, a dRNL
não foi estatisticamente significativa para predizer falha (OR:1,09; IC 95%: 0,985–1,225).
(ZHOU et al. 2023). A dRNL ainda apresenta evidências limitadas disponíveis sobre o seu
papel na DRC.
2.3.2 Razão plaquetas-linfócitos (RPL)
A RPL (plaquetas/linfócitos) é obtida dividindo-se a contagem absoluta de plaquetas

pela contagem absoluta de linfócitos do sangue periférico. É amplamente utilizada como
marcador inflamatório e está associada a mau prognóstico em algumas doenças, como
doenças cardiovasculares e neoplasias (LEE et al., 2018).
Uma RPL >257,50 mostrou estar associada independentemente com a mortalidade por
todas as causas (HR: 2,15; IC 95%: 1,42- 3,26) em um estudo com 939 pacientes chineses em
DP acompanhados por 11,3 anos, com média de idade de 49,9 anos com duração mediana da
diálise de 27,5 meses (LIU et al., 2021). A RPL ≥130,4 também foi capaz de predizer
independentemente a mortalidade por todas as causas (HR: 4.418; IC 95%: 1,377- 14,179) em
18
80 pacientes em HD com média de idade de 56,8 anos acompanhados por 24 meses, com
duração da DP em média de 45,9 meses (YAPRAK et al., 2016).
Em outro estudo com 1.438 pacientes chineses em DP, com média de idade de 47,4
anos, acompanhados por 8 anos e com tempo mediano em DP de 48,9 meses, a PLR >156,43
foi independentemente associada com o risco aumentado de mortalidade por DCV (HR: 1,0;
IC 95%: 1,00-1,01) (SHENG et al., 2022).
Uma PLR≥18,53 também foi considerada um preditor independente de eventos

cardiovasculares (OR: 1,05; IC 95%: 1,02-1,08) em um estudo com 70 pacientes chineses em
DP com média de idade de 49,83 anos, acompanhados por 22 meses (CHEN e YANG 2019).
A RPL tem se destacado como um marcador de mortalidade no contexto da DRC e torna-se
essencial ser explorada nesse cenário.
2.3.3 Razão monócito-linfócito (RML) e Razão linfócito-monócito (RLM)
A RML (monócitos/linfócitos) é obtida dividindo-se a contagem absoluta de

monócitos pela contagem absoluta de linfócitos do sangue periférico. Estudos recentes
sugerem que a RML pode ser um preditor mais sensível de eventos cardiovasculares (XIANG
et al., 2018; WEN et al., 2020).
Uma RML acima de 0,35 foi associada a um risco aumentado de eventos

cardiovasculares (RR:2.02; IC 95%: 1.09–3.76) e hospitalização por doenças infecciosas (RR:
1,91; IC 95%: 1,01–3,60) em um estudo com 132 pacientes japoneses em DP e HD
incidentes, com média de idade de 58,7 anos e acompanhados por cerca de 48,7 meses
(MUTO et al., 2022).
Valores de RML acima de 0,45 no início da DP foram independentemente associados

ao aumento da mortalidade por DCV (HR: 1,45; IC 95%: 1,13-2,51) em uma população de
1.753 pacientes chineses com idade média de 51,1 anos, acompanhada pelo tempo médio de
31,2 meses (WEN et al., 2020).
Em um estudo com 355 pacientes chineses com média de idade de 58,0 anos e
mediana de tempo em HD de 20 meses, uma RML mais alta (0,34 a 1,75) foi
independentemente associada à mortalidade por todas as causas (HR: 4,84; IC 95%: 2,09-
11,21) e mortalidade cardiovascular (HR: 6,98; IC 95%: 1,94-25,11) (XIANG et al., 2018).
19
A RML também tem sido evidenciada como um marcador de mortalidade no contexto

da DRC apresentando-se como um marcador que necessita ser mais explorado na pesquisa
clínica.
A RLM (linfócitos/monócitos) é obtida através da contagem absoluta de linfócitos

dividida pela contagem absoluta de monócitos. Linfócitos e monócitos também são células
imunes chaves na resposta inflamatória. Não foram encontrados estudos em que essa razão foi
associada à DRC, essa associação ainda parece não ser conhecida na literatura.
2.3.4 Índice Agregado de Inflamação Sistêmica (AISI)
O AISI (neutrófilos x monócitos x plaquetas/linfócitos) é um parâmetro estudado

principalmente no câncer de pulmão de pequenas células (PALIOGIANNIS et al., 2018).
Poucos estudos avaliaram a ligação do AISI com a DRC. Ercan et al. (2023) avaliou o
impacto do AISI na mortalidade hospitalar em 85 pacientes com DRC nos estágios 3-5
hospitalizados por COVID-19, com média de idade de 72,1 anos. O AISI ≥ 621,1 demonstrou
ser um importante preditor de sobrevida (HR: 1,001; IC 95%: 1-1,001) nessa população.
Os papéis distintos que os linfócitos, neutrófilos, plaquetas e monócitos desempenham

na resposta imune contribuem para a capacidade do AISI de identificar maior risco de
mortalidade (ERCAN et al., 2023). Dessa forma, é preciso que mais estudos avaliem o
potencial do AISI para determinar a mortalidade na DRC.
2.3.5 Índice Inflamatório Sistêmico (SII)
O SII (plaquetas x neutrófilos/ linfócitos) é um indicador associado à inflamação e

pode refletir o estado imunológico e inflamatório (FOIS et al., 2020).
O SII já demonstrou ser capaz de predizer falha no tratamento de peritonite aguda em

um estudo com 138 pacientes chineses com DRC em DP com mediana de idade de 58,07 anos
(OR: 0,999; IC 95%: 0,998–1,000), sendo considerado um fator de proteção (ZHOU et al.,
2023). Em um estudo de Lai et al., (2023) com 19.327 pacientes chineses com DRC, taxa de
filtração glomerular estimadas <60 mL/min/1,73m 2, com média de idade de 68,8 anos,
acompanhados por aproximadamente 4,5 anos, o SII ≥ 1063.39 demonstrou ser um fator de
20
risco independente para mortalidade por todas as causas (HR: 1,48; IC 95%: (1,35–1,62),
cardiovascular (HR: 1,64; IC 95%: 1,44–1,85) e câncer (HR: 1,50; IC 95%: 1,09–2,08). Mais
pesquisas ainda são necessárias para validar o valor preditivo de SII para risco de mortalidade
na DRC.
2.3.7 Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRI)
O SIRI (neutrófilos x monócitos/ linfócitos) é um índice baseado na contagem

absoluta de neutrófilos, monócitos e linfócitos.
Poucos estudos avaliaram o SIRI em pacientes com a DRC. Halmaciu et al. (2022)
verificou o papel preditivo do SIRI na necessidade de ventilação mecânica invasiva e
mortalidade em um estudo com 267 pacientes, com média de idade de 71,2 anos com
COVID-19, incluindo pacientes com DRC. De acordo com os achados de um estudo, um SIRI
≥3,03 na admissão hospitalar prediz fortemente a necessidade de ventilação mecânica
invasiva e mortalidade (OR: 36,95; IC 95%: 11.04–123.64).
O SIRI é um parâmetro eficiente que pode representar adequadamente o equilíbrio do

estado inflamatório e imunológico, podendo ser útil na avaliação de desfechos da DRC. É um
marcador inflamatório que reflete a importância da inflamação sistêmica como determinante e
necessita de maior visibilidade na literatura.
21
Tabela 1. Síntese dos artigos relacionados à DRC.
Autores/ Ano País Desenho do estudo População de estudo Índices avaliados/ Desfechos Resultados
Referência
LU et al., 2018 China Coorte prospectivo Pacientes com DRCT sem função RNL Relação entre RNL RNL ≥4,5 está independentemente
renal residual em tratamento regular e marcadores de associada à rigidez arterial cfPWV (β =
para DP por pelo menos 3 meses rigidez arterial, 1,150; P < 0,001) e AIx (β = 3,945; P <
incluindo cfPWV e 0,001) e prediz mortalidade
Acompanhamento: 36 Mediana: 4,5 AIx e associação cardiovascular (HR: 6,57; IC 95%:
meses entre RNL 5,94-7,73) e por todas as causas (HR:
N= 86 aumentada e 6,09; IC 95%: 4,99-7,56) em pacientes
mortalidade em em DP
Idade: 54,6 (média) pacientes em DP
Sexo: F: 49(57%) M: 37 (43%)
Duração da diálise: 25,6 meses

(média)
LAU et al., China Coorte retrospectivo Pacientes em DP que fizeram RNL Valor prognóstico RNL >4,62 demonstrou ser preditora
2023 acompanhamento regular na da RNL na independente de mortalidade por todas
unidade renal do Hospital Prince of mortalidade por as causas (HR: 1,74; IC 95%: 1,09-
Wales todas as causas e 2,79) e não houve diferença
Acompanhamento: 3 Tercis: ≤3,05; 3,06 a mortalidade CV em significativa na mortalidade por DCV
anos 4,62 e ≥4,63 pacientes em DP
N= 225
Idade: 59 (média)
Sexo: F: 96 (42,7%) M: 129

(57,3%)

22
(mediana)
YOSHITOMI Japão Coorte prospectivo Pacientes japoneses com DRC que RNL Relação dos níveis RNL entre 1,87 e 5,92 foi identificada
et al., 2019 foram internados em um hospital e de RNL com a como um fator de risco independente
Acompanhamento: após a alta entre junho de 2009 e progressão da para progressão da doença renal em
aproximadamente 7 novembro de 2016 doença renal em pacientes com DRC estágios 1-4
anos Baixa: 0,51 a 1,86 pacientes com DRC internados (HR: 1.67; IC 95%: 1,02-
2,77)
Alta: 1,87 a 5,92
N= 350
Idade: 68 (mediana)
Sexo: F: 111 (51%) M: 239 (68%)

(mediana)
ZHOU et al. China Caso controle Pacientes com peritonite associada à dRNL Papel dos As medianas de RNL, PLR, MLR, SII,
2023 diálise peritoneal de um hospital da marcadores dRNL foram significativamente maiores
China RNL inflamatórios no grupo de falha do que no grupo de
derivados do sucesso.
Acompanhamento: 10 RPL hemograma como
anos preditores de falha
N= 138 RML do tratamento de
peritonite aguda em Modelo de regressão logística
Idade: 58,07 (mediana) SII multivariada RNL: (OR: 1,37; IC 95%:
pacientes em DP
crônica 1,105–1,713) e
Sexo: F: 57 (41,3%) M: 81 (58,7%)
RPL: (OR: 1,01; 95% IC: 1,004–1,017)
Duração da diálise: 26,42 (mediana) foram fatores de risco altamente
significativo para falha do tratamento.
SII demonstrou ser capaz de prever

falha no tratamento de peritonite aguda
23
em pacientes com DRC em DP (OR:

0,999; ic 95%: 0,998–1,000)
funcionando como um fator de
proteção.
RML: (OR:1,82; IC 95%: 0,933–3,540)

e dRNL: (OR:1,09; IC 95%: 0,985–
1,225 não foram significativos.
LIU et al., China Coorte prospectivo Pacientes com DRCT com idade ≥ RPL Relação entre a RPL>257,50 mostrou estar associada
2021 18 anos submetidos à DP de 1º de PLR e a independentemente com a mortalidade
novembro de 2005 a 28 de fevereiro mortalidade por por todas as causas (HR: 2,15; IC 95%:
de 2017 e que realizaram tratamento todas as causas em 1,42- 3,26)
Acompanhamento: de DP por pelo menos 3 meses em Tercis: baixa= <108,33; pacientes em DP
11,3 anos um hospital da China médio = 108,33 a 257,50
e alto= > 257,50
N= 939
Idade: 49,9 (média)
Sexo: F: 404 (43%) M: 535 (57%)

(mediana)
YAPRAK et Turquia Coorte prospectivo Pacientes submetidos a tratamento RPL Relação entre RNL RPL≥130,4 foi associada à mortalidade
al., 2016 de HD três vezes por semana por e PLR com por todas as causas em pacientes
pelo menos três meses Mediana: 130,4 mortalidade por prevalentes em HD (HR: 4.418; IC
todas as causas em 95%: 1,377- 14,179). RNL perdeu a
Acompanhamento: 24 pacientes associação após análise de regressão de
meses prevalentes em HD Cox ajustada (HR: 1.536; IC 95%:
N= 80 RNL
24
Idade: 56,8 (média) Mediana: 2,52 0.387–6.099)
Sexo: F: 48 (60%) M: 32 (40%)

(média)
SHENG et al., China Coorte prospectivo Pacientes submetidos à DP de 1º de RPL Relação entre RPL PLR>156,43 foi independentemente
2022 janeiro de 2007 a 31 de dezembro e mortalidade por relacionada com o risco aumentado de
Acompanhamento: 8 de 2014 de um hospital universitário Mediana: 156,43 todas as causas por mortalidade por DCV em pacientes em
anos da China DCV em pacientes DP apenas do sexo feminino (HR:
em DP 1,003; IC 95%: 1,001-1,006) e não foi
independentemente relacionada a
mortalidade por todas as causas (HR:
N= 1.438 1,00; IC 95%: 0,999-1,001)
Idade: 47,4 anos (média)
Sexo: F: 565 (39,3%) M: 873 (60,7)

(mediana)
CHEN e China Coorte prospectivo Pacientes em diálise peritoneal RPL Relação entre PLR PLR≥118,53 foi confirmada como um
YANG 2019 ambulatorial contínua por ≥3 meses e eventos preditor independente de eventos CV
internados em um hospital da China Ponto de corte curva cardiovasculares em (OR: 1,05; IC 95%: 1,02-1,08). Após
ROC: 118,53 pacientes em diálise análise de regressão binária ajustada, a
Acompanhamento: 22 peritoneal relação entre RNL alta (≥ 2,23) e
meses ambulatorial eventos CV foi perdida
N= 70 contínua
RNL (OR: 1,21; IC 95%: 0.52–2.85)
Ponto de corte curva
Sexo: F: 29 (41,43%) M: 41 (58,17) ROC: 2,23
Duração da diálise: NR
25
MUTO et al., Japão Coorte prospectivo Pacientes em DP e HD incidentes RML Associação entre RML>0,35 foi associada a um risco
2022 com 75 anos ou menos de um RML com o risco aumentado de eventos CV (RR:2.02; IC
hospital do Japão de eventos CV e 95%: 1.09–3.76) e hospitalização por
hospitalização por doenças infecciosas (RR: 1,91; IC 95%:
Acompanhamento: Mediana: 0,35 doença infecciosa 1,01–3,60)
48,7 meses (mediana)
N= 132
Sexo: F: 41 (31,1%) M: 91 (68,9)
WEN et al., China Coorte prospectivo Pacientes em DP ≥ 3 meses RML Associação entre RML > 0,45 no início da DP foram
2020 incidentes de centros de DP da RML e mortalidade independentemente associados ao
China por DCV aumento da mortalidade por DCV (HR:
1,45; IC 95%: 1,13-2,51)
Acompanhamento: Tercis:
31,2 (média)
N= 1.753 Baixa: < 0,29
Idade: 51,1 (média) Média: 0,29-0,45
Sexo: F: 756 (43,1) M: 997 (56,9%) Alta: > 0,45
XIANG et al., China Coorte prospectivo Pacientes que receberam tratamento RML Valor preditivo da MLR entre 0,34 a 1,75 foi
2018 de HD por pelo menos 6 meses em RML para independentemente associada à
um centro de diálise na China mortalidade por mortalidade por todas as causas (HR:
todas as causas e 4,84; IC 95%: 2,09-11,21) e
Acompanhamento: Tercis: mortalidade CV mortalidade CV (HR: 6,98; IC 95%:
Inscritos de março de 1,94-25,11)
2009 a outubro de
26
2011 acompanhados N= 355 Baixa: 0,07 a 0,24

até 5 de junho de
2015 Idade: 58 (média) Média: 0,25 a 0,33
Sexo: F: 135 (38%) M: 220 (62%) Alta: 0,34 a 1,75
Duração da HD: 20 meses (média)
LI et al., 2012 China Coorte prospectivo Pacientes recém-diagnosticados com RLM Impacto da RLM na RLM≤2,6 foi considerado um fator
linfoma difuso de grandes células B sobrevida de prognóstico independente de sobrevida
tratados com terapia com rituximabe pacientes recém- global inferior (RR: 3.10; IC 95%:
mais ciclofosfamida, doxorrubicina, diagnosticados com 1.236–7.814) e sobrevida livre de
Acompanhamento: vincristina e prednisona. Ponto de corte curva linfoma difuso de progressão (RR: 2.75; IC 95%: 1.300–
NR ROC: 2,6 grandes células B 5.849) no linfoma de células B
N= 438
Idade: 53 (média)
Sexo: F: 179 (40,87%) M: 259

(59,13%)
GARY et al., Áustria Caso controle Pacientes com DAOP atendidos no RLM Associação da RLM RLM< 3,1 pode ser usada para
2014 departamento médico da com isquemia nos discriminar pacientes com doença
Acompanhamento: universidade de medicina de Graz Ponto de corte curva membros na doença arterial oclusiva periférica com alto e
2005 a 2010 ROC: 3,1 arterial oclusiva baixo risco de lesões isquêmicas (OR:
periférica 2,0; IC 95%: 1,8–2,2)
N= 2.121
Idade: 71 (mediana)
Sexo: F: 865 (40,8%) M: 1256

(59.2%)
27
KURTUL et Turquia Caso controle Pacientes que foram internados em RLM Associação da RLM RLM<2,292 pode prever a chance de
al., 2015 um hospital da Turquia com o com refluxo após desenvolvimento do fenômeno de No-
Acompanhamento: fenômeno de N0-reflow após Ponto de corte curva uma intervenção Reflow em pacientes que foram
julho de 2012 a intervenção coranária percutânea ROC: 2,292 coronária submetidos a intervenção coranária
fevereiro de 2015 dentro de 12 horas após o início dos percutânea percutânea (OR: 2,65; IC 95%: 1.101–
sintomas 6.411)
N= 857
Sexo: F: 209 (24,38%) M: 648

(75,62)
SILVA et al., Portugal Coorte prospectivo Pacientes internados no RLM Testar se LMR é RLM<2,0 foi associada a risco de morte
2015 departamento de medicina de um um parâmetro útil por IC em 6 meses (HR: 2,28; IC 95%:
Acompanhamento: 6 centro hospitalar português, com para discriminar os 1,25–4,15) e mortalidade por todas as
meses diagnóstico principal de IC pacientes com IC causas (HR: 2,39; IC 95%: 1,39–4,10)
Ponto de corte curva com maior risco de
ROC: 2 mortalidade
N= 390
Idade: 78 (mediana)
Sexo: F: 201(51,5%) M: 189

(48,5%)
ERCAN et al., Turquia Coorte retrospectiva Pacientes com DRC, estágios 3-5, AISI Impacto do AISI na AISI≥621,1 demonstrou ser um
2023 hospitalizados por COVID-19 mortalidade importante preditor de sobrevida (HR:
hospitalar de 1,001; IC 95%: 1-1,001)
N= 85 pacientes com DRC
Acompanhamento: Ponto de corte curva com Covid-19
abril a outubro de Idade: 72,1 (média) ROC: 621,1
2021
28
Sexo: F: 46 (54,1%) M: 39 (45,9%)
LAI et al, 2023 China Coorte prospectivo Pacientes diagnosticados com DRC SII Mortalidade por SII≥ 1063.39 demonstrou ser um fator
de hospitais da China todas as causas, de risco independente para mortalidade
Quartis: cardiovascular e por por todas as causas (HR: 1,48; IC 95%:
câncer (1,35–1,62), cardiovascular (HR: 1,64;
Acompanhamento: Q1: ≤ 420.09 IC 95%: 1,44–1,85) e câncer (HR: 1,50;
4,5 anos (média) N= 19.327 IC 95%: 1,09–2,08) entre pacientes com
Q2: 420.09 < SII ≤ DRC
Idade: 68,8 (média) 646.91
Sexo: F: 6.184 (32%) M: 13.143 Q3: 646.91 < SII ≤

(68%) 1063.39
Q4: ≥ 1063.39
HALMACIU Romênia Coorte retrospectivo Pacientes com mais de 18 anos de SIRI Avaliação do SIRI SIRI≥3,03 na admissão hospitalar
et al. 2022 idade com diagnóstico de na ventilação predizem fortemente a necessidade de
Acompanhamento: pneumonia por COVID-19 mecânica invasiva e ventilação mecânica invasiva e
admitidos em um hospital da mortalidade em mortalidade
Romênia Mediana: 3.03 pacientes com
COVID-19 (OR: 36,95; IC 95%: 11.04–123.64)
N= 267
Sexo: F: 108 (40,45) M: 159

(59,55%)
RNL razão neutrófilo-linfócito, RPL razão plaqueta-linfócito; dRNL: razão neutrófilo-linfócito derivada; RML razão monócito-linfócito; RLM razão linfócito-
monócito; AISI: Índice Agregado de Inflamação Sistêmica; SII: Índice Inflamatório Sistêmico; SIRI: Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica; CV: cardiovascula; AVC:
acidente vascular encefálico; DRCT: doença renal crônica terminal; cfPWV: velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral; Aix: índice de aumento; HD: hemodiálise; DP:
diálise peritoneal; IAM: infarto agudo do miocárdio.
29
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral
Avaliar a associação dos índices hematológicos inflamatórios com a mortalidade por

todas as causas e transferência para HD em pacientes submetidos à DP.
3.2 Objetivos específicos
 Analisar descritivamente as características dos pacientes observadas no estudo.

 Analisar e comparar os valores do índices hematológicos inflamatórios ao longo do
tempo de seguimento;
 Identificar as possíveis variáveis preditoras de mortalidade por todas as causas e de
transferência para HD.
30
4 METODOLOGIA
4.1 Delineamento do estudo/ População de estudo
Para este estudo, foi utilizado o conjunto de dados obtido de um estudo desenvolvido
na Universidade Federal de São João del Rei, que teve como objetivo avaliar biomarcadores
inflamatórios em pacientes sob diálise peritoneal (LIMA et al., 2013). Trata-se de estudo de
coorte prospectivo realizado com pacientes em diálise peritoneal do Centro de Nefrologia do
Hospital São João de Deus – Divinópolis/MG, referência no tratamento de doenças renais da
região Centro-Oeste Mineira, sendo um dos maiores centros de nefrologia do Brasil com
pacientes em tratamento de DP. Os participantes foram acompanhados de agosto de 2011 a
fevereiro de 2013. A partir do projeto inicial outros 4 estudos foram desenvolvidos
(VELLOSO et al., 2014; TURANI et al., 2017; de OLIVEIRA et al., 2017; OLIVEIRA
JUNIOR et al., 2021).
Os pacientes elegíveis foram convidados a participar do estudo após consulta

ambulatorial de rotina, realizada uma vez ao mês. Do total de 74 pacientes submetidos à DP,
43 foram considerados elegíveis segundo os critérios de inclusão e exclusão previamente
estabelecidos.
• Critérios de inclusão: estar em diálise peritoneal há, pelo menos, 90 dias e ter 18 anos
de idade ou mais.
• Critérios de exclusão: doenças agudas, doenças autoimunes, neoplasias, ser

soropositivo para HIV, ter tido um episódio de peritonite um mês antes e/ou um mês depois
da avaliação, gravidez, ser incapaz de assinar o Termo de Consentimento Livre e esclarecido
(TCLE) (Anexo 1) devido à doença psiquiátrica ou desordem mental.
Assim, participaram da linha de base do estudo (agosto de 2011) 43 pacientes. A onda

2 ocorreu em fevereiro de 2012, houve 1 perda devido a um óbito. Já na onda 3, que ocorreu
em agosto de 2011, houve 7 perdas (16,3%), sendo que 4 pacientes foram devido a óbito
(9,3%) e 3 transferidos para HD (7%). A onda 4 ocorreu em fevereiro de 2013 e durante o
seguimento houve 8 perdas (20,9%), sendo 5 óbitos (11,6%), 3 foram transferidos para HD
(7,0%) e 1 paciente estava debilitado (2,3%), finalizando assim o estudo com 25 pacientes
(Figura 1).
31
Figura 1: Fluxograma da população em cada uma das etapas do estudo.
4.2 Coleta de dados
A coleta de dados foi realizada no momento da consulta de rotina e realização do teste

de equilíbrio peritoneal (PET), que acontecia a cada seis meses. Nesse momento foram
coletadas informações dos prontuários dos pacientes. O acesso aos prontuários foi autorizado
pela direção do Centro de Nefrologia do Hospital São João de Deus. Foram coletadas
informações sobre dados sociodemográficos, condições de saúde, exames laboratoriais de
rotina, uso de medicamentos, registro de peritonites, intercorrências que ocorreram durante o
tempo de estudo, tempo total de permanência em DP e em outras terapias dialíticas e data do
óbito.
4.3 Variáveis do estudo
4.3.1 Desfecho: Óbitos totais e transferência para hemodiálise
O levantamento das informações sobre mortalidade, tempo do óbito e transferência

para hemodiálise foi realizado por meio dos prontuários dos pacientes, que estavam no
arquivo do Hospital São João de Deus, e conferência no sistema de informática Nefrodata da
unidade de Nefrologia.
32
4.3.2 Preditores: Índices hematológicos
Os dados do hemograma foram coletados a partir do prontuário. Por meio deles, foram
calculados os índices hematológicos para todos os participantes nas quatro ondas do
seguimento RNL= neutrófilos/ linfócitos; dRNL= neutrófilos/ global de leucócitos –
neutrófilos; RPL= plaquetas/linfócitos; RLM= linfócitos/monócitos; RML=
monócitos/linfócitos; AISI= neutrófilos x monócitos x plaquetas/linfócitos; SII= plaquetas x
neutrófilos/ linfócitos e SIRI= neutrófilos x monócitos/ linfócitos.
4.3.3 Covariáveis
As covariáveis do estudo são: sexo, idade, doença primária, tempo total em DP, tempo
no estudo, número de episódios de peritonite, HD antes da DP, tempo em terapia de HD ou
DP, transferidos para HD, tempo do óbito, índice de massa corporal (IMC), presença de
diabetes mellitus, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, glicemia em jejum,
creatinina, ferro sérico, capacidade total de ligação ao ferro, índice de saturação do ferro,
ferritina, colesterol total e frações, triglicérides, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina,
proteína total, albumina, globulina, cálcio, fósforo, potássio, paratormônio.
4.4 Aspectos éticos
O estudo original foi aprovado pelos Comitês de Ética e Pesquisa da Universidade Federal de
São João del Rei e do Hospital São João de Deus – CAAE – 19284613.5.0000.5545 (Anexos
1 e 2). Posteriormente, foi solicitado um emenda para um novo acesso aos prontuários dos
paeticipantes do estudo, no intuito de coletar algumas variáveis como: data e causa do óbitos;
número de peritonites registradas entre agosto de 2011 e fevereiro de 2013; data e causa de
transferência para DP (caso tenha vindo da HD); data e causa de saída da DP (caso tenha sido
transferido para HD ou transplante renal); tempo total em tratamento dialítico do paciente –
incluindo HD e DP; Intercorrências ocorridas e registradas durante o tempo de estudo, para
complementar o banco de dados.
4.5 Análise estatística
Os dados descritivos foram apresentados como frequência (%) para dados categóricos,
média e desvio padrão para dados contínuos com distribuição normal, mediana e quartis para
dados assimétricos. O teste de Shapiro Wilk foi usado para testar a normalidade dos dados. O
33
teste de Friedman foi utilizado para verificar se existe diferença entre as medianas ao longo do
tempo para cada um dos índices hematológicos inflamatórios.
A sobrevida dos pacientes foi estimada pelo método Kaplan Meier. Este método
também foi utilizado para estimar a sobrevivência dos pacientes para cada um dos índices
hematológicos inflamatórios. Cada índice foi dividido em intervalos propostos pelo grupo do
laboratório de hematologia da Universidade Federal de São João del Rei. Esse grupo utilizou
um método não paramétrico para estabelecer um intervalo de referência, baseado em uma
regra internacional (CLSI, 2010), em participantes de uma coorte prospectiva de base
populacional referente ao Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). Os valores
de referência foram calculados por meio do intervalo do percentil 2,5 ao percentil 97,5 da
distribuição de cada índice hematológico inflamatório (Tabela 2) A comparação das curvas de
sobrevida entre os grupos de cada índice foi feita por meio do teste de Logrank.
Tabela 2: Intervalos de referência para os índices hematológicos inflamatórios utilizados nas

análises.
Índices hematológicos Média Intervalo de referência

inflamatórios
Percentil 2.5 Percentil 97.5
RNL 1,94 0,85 3,77
RPL 128,04 72,91 213,91
RLM 3,97 1,93 7,2
RML 0,28 0,14 0,52
dNLR 1,38 0,66 2,47
AISI 214,67 62,32 521,60
SII 427,43 168,19 871,71
SIRI 0,97 0,29 2,20
Para avaliar a influência de cada um dos índices hematológicos inflamatórios na

sobrevida foi utilizado o modelo de riscos proporcionais de Cox com riscos competitivos.
Foram considerados dois desfechos, óbito e transferência de tratamento para hemodiálise. O
tempo de vida então consiste no tempo até a ocorrência de um deles, o que ocorrer primeiro, e
34
os desfechos são tratados como competitivos. Se nenhum dos desfechos ocorreu para um dado
indivíduo, seu tempo de vida é considerado como censura. Assim, a variável indicadora de
falha é representada por:
Devido a abordagem de riscos competitivos, o procedimento para análise seguiu a

metodologia dos modelos marginais para tais riscos, que apresenta caracterização análoga ao
modelo clássico de regressão de Cox (Carvalho et al, 2011). Assim, foi construído o modelo
apresentado na Equação (1), considerando-se todas as variáveis avaliadas no início do
acompanhamento, a fim de investigar se os níveis de cada uma dos índices hematológicos
inflamatórios interferem no risco de falha.
sendo o parâmetro associado à j-ésima covariável, o valor observado da j-ésima
covariável para o i-ésimo indivíduo e o risco de base.
O Critério de Informação de Akaike (AIC) foi utilizado para selecionar previamente as

variáveis a serem incluídas no modelo, considerando-se aquelas cujo modelo gera o menor
valor de AIC. O Teste da Razão de Verossimilhanças (TRV) para modelos encaixados foi
utilizado para comparar os modelos, considerando-se as variáveis selecionadas pelo AIC. A
significância das variáveis incluídas no modelo selecionado pelo TRV, incluindo o índice
hematológico inflamatório, foi avaliada pelo Teste de Wald (Colosimo & Giolo, 2006). Todos
os testes foram realizados considerando o nível de 5% de significância. As variáveis
referentes ao tempo em DP, sexo, idade, número de episódios de peritonite e tratamento
prévio por HD foram consideradas nos modelos, ainda que não fossem significativas, devido à
sua importância para o estudo. As estimativas para os parâmetros, realizadas pelo método da
máxima verossimilhança parcial, referem-se ao efeito comum (médio) das variáveis para os
dois desfechos.
A proporcionalidade dos riscos foi averiguada por meio dos gráficos dos resíduos de
Schoenfeld, os quais indicam violação deste pressuposto quando ocorrem tendências ao longo
do tempo. Para auxiliar esta avaliação de proporcionalidade, foi obtido o coeficiente de
35
correlação de Pearson entre esses resíduos e o tempo e realizado teste de hipótese para tal
correlação. Altos valores das probabilidades de significância são desejados, visto que indicam
riscos proporcionais.
Os resíduos Martingale e Deviance, os quais permitem identificar a presença de

indivíduos atípicos (outliers), foram utilizados para avaliar a adequação do modelo ajustado.
Espera-se que estes resíduos estejam aleatoriamente distribuídos em torno de zero, sendo que
os resíduos Martingale devem ser inferiores a 1 e os resíduos deviance podem variar no
intervalo (-3,3).
As análises foram realizadas ao nível de 5% de significância e conduzidas no software

R (2022), com auxílio dos pacotes ‘SURVIVAL’ (Therneau, 2021) e ‘MASS’ (Venables and
Ripley, 2002), e no software STATA versão 14.0.
36
5 RESULTADOS
As características da linha de base da população em estudo foram apresentadas na

Tabela 3. Foram incluídos 43 participantes com idade média de 63 anos, 51,2% eram do sexo
masculino e a mediana do IMC foi de 24,6. Dez participantes (23,3%) já haviam passado pela
terapia de hemodiálise antes de migrarem para a diálise peritoneal. O níveis pressóricos
sistólicos e diastólicos foram em média 142,0 e 82,0, respectivamente. A maioria dos
participantes (79,1%) fazia uso de anti-hipertensivos e 30,3% de antidiabéticos orais. Dentre
as etiologias conhecidas, a principal causa da DRC foi diabetes mellitus (30,3%).
O tempo médio de DP foi de 53,5 meses, sendo que 50% dos pacientes apresentaram
um tempo de até 46,4 meses. Foram registrados 21 episódios de peritonites, sendo que 15
(34,9%) pacientes tiveram peritonites durante o seguimento. O tempo de participação dos
pacientes no estudo foi em média 12,5 meses. No fim do seguimento haviam ocorrido 10
(23,3%) óbitos e 6 (13,9%) pacientes foram transferidos para a hemodiálise.
Os resultados dos índices hematológicos inflamatórios na linha de base foram

representados pelas medianas: RNL: 3,17; RPL: 168,48; RNL derivada: 3,76; AISI: 149,61;
RLM: 6,00; RML: 0,17; SII: 722,80; SIRI: 0,70.
Tabela 3. Características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais da população do estudo.
Variáveis Total
Idade (anos) 63,0 ± 15,3
Sexo
Masculino [n (%)] 22 (51,2%)
IMC (kg/m2) 24,6 (21,3; 26,3)
Causas primárias da DRC [n (%)]
Diabetes 13 (30,3%)
Hipertensão arterial sistêmica 7 (16,3%)
GNC 2 (4,6%)
DRPA, ACRTU 3 (7%)
Etiologias desconhecidas 18 (41,8%)
Pressão sistólica (mmHg) 142,0 ± 21,4
Pressão diastólica (mmHg) 80 ± (80,80)
Total de peritonites registradas (n) em 18 meses 21
37
Pacientes com peritonite [n (%)] 15 (34,9%)

Tempo total em DP (meses) 46,4 (31,0; 62,7)
HD antes da DP [n (%)] 10 (23,3%)
Tempo em terapia de HD ou DP (meses) 45,8 ± 20,3
Tempo no estudo (meses) 16,4 ± 4,1
Óbitos [n (%)] 10 (23,3%)
Tempo até o óbito (meses) 12,5 ± 4,2
Transferidos para HD [n (%)] 6 (13,9%)
Tempo de DP acima de 36 meses [n (%)] 17 (39,5%)
Glicemia de jejum (mg/dL) 102 (82, 146)
Creatinina sérica (mg/dL) 9,47 ± 4,26
Ferro sérico (mcg/dL) 64,88 ± 26,3
Capacidade total de ligação ao ferro (mcg/dL) 209 (189; 253)
Índice de saturação da transferrina (%) 27,6 ± 13,3
Ferritina (ng/mL) 169 (100; 482)
Colesterol total (mg/dL) 188,9 ± 66,0
HDL-C (mg/dL) 40 (34; 48)
LDL-C (mg/dL) 114,4 ± 53,9
Triglicérides (mg/dL) 150 (110; 208)
Alanina aminotransferase (U/L) 19 (17; 25)
Fosfatase alcalina (U/L) 93 (79; 117)
Proteína total (g/dL) 6,1 ± 0,6
Albumina (g/dL) 3,2 ± 0,4
Globulina (g/dL) 2,9 ± 0,4
Cálcio (mg/dL) 9,3 ± 0,7
Fósforo (mg/dL) 5 (4,1; 6,4)
Potássio (mmol/L) 4,5 ± 0,8
Paratormônio (pg/ml) 184 (68; 375)
Hemoglobina (g/dL) 11,7 ± 1,9
Global de leucócitos (x 109/L) 6,4 ± 2,5
Segmentado (x 109/L) 4,4 ± 1,7
Bastonetes (x 109/L) 0,2 (0;0)
9
Monócitos (x 10 /L) 0,2 (0,2; 0,3)
Basófilos (x 109/L) 0,6 (0;0)
Linfócitos (x 109/L) 1,4 (1,2; 1,9)
38
Plaquetas (x 109/L) 219,9 ± 81,7

Os resultados são apresentados em média e desvio padrão para aqueles dados com distribuição normal, de acordo
com o teste de Shapiro Wilk, mediana (quartis) para aqueles com distribuição assimétrica. As variáveis
categóricas foram apresentadas por meio de proporções: n (%). IMC: índice de massa corpórea; DRC: doença
renal crônica; GNC: Glomerulonefrite Crônica; DRPA: Doença Renal Policística; ACRTU: Alterações
congênitas dos rins e trato urinário; DP: diálise peritoneal; HD: hemodiálise; HDL-C: high-density lipoprotein-
colesterol; LDL-C: low-density lipoprotein- colesterol; RNL: razão neutrófilo-linfócito; RPL: razão plaqueta-
linfócito; dRNL: razão neutrófilo-linfócito derivada ; AISI: índice agregado de inflamação sistêmica); RLM:
razão linfócito-monócito; SII: índice de inflamação imune sistêmica; RML: razão monócito linfócito; SIRI:
índice de resposta inflamatória sistémica.
As medianas dos índices hematológicos inflamatórios na linha de base e nos

seguimentos 6, 12 e 18 meses foram apresentados na Figura 2 e Tabela 4. Os índices AISI e
SIRI apresentaram tendência de crescimento ao longo do tempo; RNL, RPL e RML
decresceram nos 6 primeiros meses e nos meses seguintes apresentaram crescimento; DNRL
decresceu nos 6 meses iniciais, teve acrescimento até os 12 meses e após voltou a decrescer;
RLM cresceu nos 6 primeiros meses e posteriormente sofreu decrescimento; SII decresceu
nos 12 meses iniciais e cresceu posteriormente (Figura 2).
Figura 2. Medianas dos Índices na linha de base e nos seguimentos 6, 12 e 18 meses.
RNL RPL
4 200
3 150
Medianas
Medianas
2 100
1 50
0 0
0 6 12 18 0 6 12 18
Tempo (meses) Tempo (meses)
dRNL
4
3
nas
M
0
0 6 12 18
Tempo (meses)
39
AISI
200
Medianas
100
0
0 6 12 18
Tempo (meses)
RLM RML
8 0.3
6
Medianas
Medianas
0.2
4
2 0.1
0 0
0 6 12 18 0 6 12 18
SII SIRI
800
0.8
600
Medianas
Medianas
400 0.4
200
0 0
0 6 12 18 0 6 12 18
O teste de Friedman indicou que existem diferenças estatisticamente significativas ao

longo do tempo para todos os índices hematológicos inflamatórios (Tabela 4), indicando que,
em cada um dos índices, uma das medianas difere estatisticamente das demais ao longo do
tempo.
Tabela 4: Medianas dos índices hematológicos inflamatórios na linha de base e nos seguimentos 6, 12
e 18 meses. Probabilidades de significância para comparação destas medianas pelo Teste de Friedman.
Índices Linha de base 6 meses 12 meses 18 meses p valor

RNL 3,17 (2,36; 4,33) 2,37 (2,03; 2,92) 2,64 (1,88; 3,89) 2,74 (2,01; 3,56) < 0,001*
dRNL 3,76 (2,7; 4,88) 2,85 (2,33; 3,35) 3,00 (2,13; 4,26) 2,90 (1,57; 4,12) < 0,001*
RPL 168,48 (102,56; 123,01 (88,98; 132,34 (94,91; 133,96 (100,63; < 0,001*
40
199,50) 160,78) 169,44) 203,95)

RML 0,17 (0,10; 0,20) 0,15 (0,11; 0,19) 0,19 (0,14; 0,25) 0,24 (0,18; 0,30) < 0,001*
AISI 149,61 (72,44; 305,52) 149,02 (86,73; 184,08 (94,37; 191,23 (111,75; < 0,001*
271,39) 326,63) 438,69)
SII 722,80 (451,11; 518,37 (361,38; 466,86 (372,24; 530,0 (336,57; 950,34) < 0,001*
1073,19) 758,33) 827,33)
SIRI 0,70 (0,39; 1,10) 0,69 (0,48; 1,03) 0,90 (0,59; 1,36 ) 0,93 (0,49; 1,65) < 0,001*
A Figura 3 apresenta as estimativas da sobrevivência dos 43 pacientes obtidas pelo uso

do estimador Kaplan Meier. Observa-se nesta figura que as estimativas para a sobrevivência
possuem valores altos (acima de 0,7). Isso pode ser explicado pelo alto número de censuras
(27 indivíduos) ocorrido devido ao curto período de acompanhamento dos pacientes (cerca de
18 meses).
Figura 3: Curva da estimativa de sobrevivência por Kaplan-Meier.
A Figura 4 mostra as estimativas de sobrevivência, obtidas pelo estimador Kaplan

Meier, para cada um dos índices hematológicos inflamatórios categorizados de acordo com a
Tabela. 2. Para RNL, após 12 meses aproximadamente, a sobrevida foi menor para aqueles
que estavam acima do valor de referência 3,77, porém os valores não foram estatisticamente
significativos (p valor = 0,15), e uma RNL < 0,85 não foi observada. Os três pacientes que
41
tinham a RPL < 72,91 apresentaram uma probabilidade de sobreviver de 100%, pois nenhum
deles faleceu ou foi transferido para HD; do 6º ao 12º mês de acompanhamento, aqueles
pacientes com uma RPL > 213,91 demonstraram uma sobrevida menor que os com RPL
dentro do intervalo proposto; após cerca de 12 meses de acompanhamento, este fato se
inverteu; as diferenças não foram significativas (p valor = 0,27). Para dRNL, nos seis
primeiros meses de acompanhamento e após o 12º mês, os pacientes com a dRNL > 2,47
exibiram uma sobrevida menor que os pacientes com dRNL dentro do intervalo de referência;
tal fato se inverteu no período de 6 a 12 meses, mas a diferença não foi significativa (p valor =
0,17) e não foram observados pacientes com dRNL < 0,66. Os pacientes com RML < 0,14
tiveram maior sobrevida do que aqueles dentro do intervalo de referência, mas não houve
diferença significativa entre eles (p valor = 0,06) e não foram observados valores da RML >
0,52. Para RLM, a sobrevida foi maior para os pacientes com valores > 7,20 comparado com
aqueles dentro do intervalo de referência, mas os valores não foram estatisticamente
significativos (p valor = 0,06) e não foram observados pacientes com RLM > 1,93. Para os
pacientes com AISI < 62,32 a sobrevida foi maior do que os que estavam dentro do intervalo
de referência e estes, por sua vez, tiveram uma sobrevida maior do que aqueles com AISI >
521,60, porém as diferenças não foram estatisticamente significativas (p valor = 0,27). Os
pacientes com SII > 871,71 tiveram a sobrevida menor comparado com aqueles dentro do
intervalo de referência, após 12 meses de acompanhamento, porém as diferenças não foram
estatisticamente significativas (p valor = 0,41) e não foram observados valores de SII <
168,19. SIRI foi estatisticamente significativo indicando maior sobrevida para SIRI < 0,29
comparado com pacientes que estavam dentro do intervalo de referência e SIRI > 2,20 (p
valor < 0,001), apenas um indivíduo observado teve o SIRI > 2,20, o qual faleceu no sétimo
mês de acompanhamento e está representado no gráfico de Kaplan Meier pela linha vertical
verde.
Figura 4: Curvas das estimativas de sobrevivência por Kaplan-Meier para todos os índices.
42
43
Considerando o modelo de Cox para riscos competitivos, foi possível obter ajuste para
os índices AISI e SIRI. Os demais índices não apresentaram significância estatística no risco
de ocorrência dos desfechos. O modelo ajustado para o índice AISI incluiu as variáveis de
interesse do estudo, embora não significativas estatisticamente. Para a variável número de
peritonites obteve-se um p valor muito próximo a 5%, sendo considerada marginalmente
significativa (Tabela 5).
Tabela 5: Estimativas obtidas para os parâmetros do modelo marginal ajustado, considerando-

se os riscos competitivos de óbito e transferência para hemodiálise e o índice AISI.
Parâmetro Estimativa Desvio Estatística p valor HR IC95%(HR)

Wald
Tempo total -0,01 0,01 -1,39 0,165 0,99 (0,97; 1,01)
em DP
Sexo -0,35 0,54 -0,64 0,520 0,71 (0,24; 2,04)
Idade 0,01 0,02 0,58 0,559 1,01 (0,97; 1,05)
HD antes DP -0,19 0,75 -0,25 0,801 0,83 (0,19; 3,61)
Número de 0,56 0,28 1,96 0,049* 1,75 (1,00; 3,06)
peritonites
AISI 0,00 0,00 2,73 0,006 1,00 (1,00; 1,01)
* Significativo a 5%
A Tabela 6 apresenta os resultados do teste de hipótese para o coeficiente de

correlação de Pearson entre os resíduos de Schoenfeld e o tempo. A variável tempo total em
DP, embora apresente um p valor mais baixo (0,07), possui evidências de riscos
proporcionais, pois este p valor ainda é maior que 5% e o gráfico contribui para essa
afirmação. As outras variáveis também não apresentam evidências de violação da
proporcionalidade dos riscos (Tabela 6; Figura 5).

Schoenfeld e o tempo.
Parâmetro c2 p valor
Tempo total em DP 3,29 0,07
Sexo 1,34 0,91
Idade 1,88 0,17
HD antes DP 1,40 0,71
44
Número de peritonites 2,14 0,14

AISI 2,34 1,00
Global 4,70 0,58
Figura 5: Gráficos dos resíduos Schoenfeld.
Os gráficos dos resíduos Martingale e Deviance construídos para avaliar a qualidade

geral do modelo ajustado indicam a adequabilidade do modelo, pois os resíduos estão
aleatoriamente distribuídos em torno de zero (Figura 6). Desse modo, as estimativas do
modelo final ajustado são apresentadas na Tabela 5, bem como as respectivas razões de risco.
A cada peritonite diagnosticada o risco de óbito ou de transferência para hemodiálise aumenta
cerca de 1,7 vezes. O índice AISI, embora significativo estatisticamente, não impacta no
risco de ocorrência dos desfechos.
Figura 6: Gráficos dos resíduos Martingale e Deviance

45
Resíduo Martingale
Resíduo Deviance
1.0
-1.0 0.0
1
-1
-1 0 1 2 -1 0 1 2
Preditor linear Preditor linear
O modelo ajustado para o índice SIRI também incluiu as variáveis de interesse do

estudo, embora não significativas estatisticamente. A variável número de peritonites também
obteve um p valor muito próximo a 5%, sendo considerada marginalmente significativa
(Tabela 7).
Parâmetro Estimativ Desvio Estatística p valor HR IC95%(HR)

a Wald
Tempo -0,01 0,01 -1,36 0,17 0,99 (1,0004 ; 1,005)
total em
DP
Sexo -0,33 0,54 -1,36 0,17 0,72 (0,25; 2,08)
Idade 0,01 0,02 0,68 0,49 1,01 (0,97; 1,05)
HD antes -0,17 0,73 0,23 0,82 0,85 (0,20; 3,57)
DP
Número de 0,54 0,27 1,99 0,04 * 1,71 (1,01; 2,92)
peritonites
SIRI 1,48 0,63 2,37 0,02 * 4,41 (1,29; 15,07)
* significativo a 5%
Tabela 7: Estimativas obtidas para os parâmetros do modelo marginal ajustado, considerando-

se os riscos competitivos de óbito e transferência para hemodiálise e o índice SIRI.
A Tabela 8 apresenta os resultados do teste de hipótese para o coeficiente de

correlação de Pearson entre os resíduos de Schoenfeld e o tempo. Todas as variáveis
apresentaram p valores maiores que 5%, indicando riscos proporcionais. Assim sendo, não
apresentam evidências de violação da proporcionalidade dos riscos (Tabela 8, Figura 7).
46

Schoenfeld e o tempo.
Parâmetro c2 p valor
Tempo total em 2,51 0,11
DP
Sexo 0,01 0,93
Idade 1,97 0,16
HD antes DP 0,09 0,76
Número de 2,24 0,13
peritonites
SIRI 0,14 0,71
Global 4,69 0,58
Figura 7: Gráficos dos resíduos Schoenfeld.

3
8
Beta(t) for factor(hdadp)
6
Beta(t) for numperit
2
5
Beta(t) for siri
4
1
2
0
0
-1
-5
-2
-2
6 8 10 12 14 16 18 6 8 10 12 14 16 18 6 8 10 12 14 16 18
Time Time Time

0.05
0.10
Beta(t) for factor(sexo)
2
Beta(t) for tempodp
Beta(t) for idade

0.00
0.00
-2
-0.05
-0.10
-4
6 8 10 12 14 16 18 6 8 10 12 14 16 18 6 8 10 12 14 16 18
Time Time Time

47
Os gráficos dos resíduos Martingale e Deviance construídos para avaliar a qualidade

geral do modelo ajustado indicam a adequabilidade do modelo, pois os resíduos estão
aleatoriamente distribuídos em torno de zero (Figura 8). As estimativas do modelo final
ajustado são apresentadas na Tabela 7 e suas respectivas razões de risco. A cada peritonite
diagnosticada o risco de óbito ou de transferência para hemodiálise aumenta 1,7 vezes e a
cada aumento de 1 unidade do SIRI o risco de óbito ou de transferência para hemodiálise
aumenta 4,4 vezes.
Figura 8: Gráficos resíduos Martingale e Deviance.

Resíduo Martingale
Resíduo Deviance
1.0
-1.0 0.0
1
-1
-2 -1 0 1 2 -2 -1 0 1 2
Preditor linear Preditor linear
Considerando a categorização dos índices apresentada na Tabela 2, ao que se refere a

NLR, foi possível obter um modelo que inclui o índice e as variáveis de interesse, no qual
foram estatisticamente significativas as variáveis número de peritonites, tempo em DP e
pressão arterial sistólica. Entretanto, para este modelo, houve violação da proporcionalidade
dos riscos pelo teste de correlação para os resíduos de Schoenfeld. Fato semelhante ocorreu
com o índice SIRI, sendo estatisticamente significativas o número de peritonites e o valor de
referência SIRI> 2,20; pressão arterial sistólica apresentou significância marginal, porém,
houve violação da proporcionalidade dos riscos. Portanto, para nenhum índice foi possível
ajustar um modelo de regressão de Cox para o risco de ocorrência do óbito ou da transferência
para HD.
Durante o processo de ajuste dos modelos de Cox com riscos competitivos para cada
um dos índices, considerados originalmente como contínuos ou categorizados, observamos
que o número de peritonites em geral apresentou influência na ocorrência dos desfechos. Na
maioria dos modelos a significância é marginal e quando se tornou um pouco mais distante de
48
5%, foi inferior a 12,5%. Isto corrobora com o conhecimento prévio que os pesquisadores tem
sobre a influência desta variável nos desfechos.
49
6 CONSIDERAÇÕES PARCIAIS
Foi possível observar que para cada um dos índices hematológicos inflamatórios, uma
das medianas diferiu das demais ao longo do tempo, Os índices AISI e SIRI apresentaram
crescimento; RML, embora tenha decrescido, chegou ao final com valores maiores que os do
início; RLM cresceu nos 6 primeiros meses e posteriormente sofreu decrescimento; os demais
índices apresentaram valores menores no final do acompanhamento se comparados aos
valores iniciais. Os fatores que influenciam essas variações independentemente da doença são
pouco compreendidos, podendo ser explicados por diversas condições como a variação do
estado inflamatório crônico e das diferentes condições clinicas, estilo de vida, agentes
socioeconômicos e demográficos (HOWARD et al., 2019). A redução da contagens de
linfócitos e aumento de monócitos também foram observadas em vários estudos como
preditores de mau prognóstico em processos inflamatórios como no pós AVC e na doença
renal policística, (REN et al., 2017; LUX et al., 2020 LAECKE et al., 2018) podendo
justificar supostamente o comportamento da RLM observado.
Na comparação das curvas de sobrevivência entre os grupos de cada índice, apenas

SIRI foi estatisticamente significativo indicando maior sobrevida para SIRI < 0,29 do que a
de pacientes que estavam dentro do intervalo de referência e SIRI > 2,20. Utilizando a análise
de regressão de Cox, apenas AISI e SIRI tiveram modelos ajustados. Em ambos os índices, o
número de peritonites apresentou uma significância marginal e para cada peritonite
diagnosticada o risco de óbito ou transferência para hemodiálise aumenta 1,75 e 1,71 vezes,
respectivamente. AISI, não impactou no risco de ocorrência dos desfechos (HR: 1). Para SIRI,
a cada aumento de uma unidade, o risco de óbito ou de transferência para hemodiálise
aumenta 4,4 vezes. Para os outros índices não foi possível ajustar um modelo de regressão de
Cox, mesmo após categorização
Os índices hematológicos inflamatórios tem sido bastante investigados no prognóstico

de muitas doenças e mortalidade, contudo, a literatura ainda necessita de mais estudos e
evidências que possam orientar como esses índices podem ser de fato utilizados na prática
clínica e em quais contextos, assim como na doença renal crônica. Além disso, os seus valores
de referência ainda são desconhecidos, o que limita a interpretação adequada de seu valor
clínico potencial, sendo essenciais mais estudos que possam obter esses valores de referência
da população em geral, visando todas as vantagens que podem ser oferecidas.
50
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2021.

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI – UFSJ

CAMPUS CENTRO-OESTE DONA LINDU – CCO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

Taluane Vívian Gomes Alves

Índices hematológicos inflamatórios e mortalidade geral em pacientes

CAMPUS CENTRO-OESTE DONA LINDU – CCO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

Taluane Vívian Gomes Alves

Índices hematológicos inflamatórios e mortalidade geral em pacientes

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Orientadora: Danyelle Romana Alves Rios

Palavras-chave: Biomarcadores, Diálise peritoneal, Mortalidade por todas as causas, Modelo

Keywords: Biomarkers, Peritoneal dialysis, All-cause mortality, Cox model to competitive

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS.............................................................................viii

2.1 Doença renal crônica e diálise peritoneal...........................................................................11

2.2 Índices hematológicos inflamatórios e desfechos clínicos.................................................12

2.3 Índices hematológicos inflamatórios na DRC....................................................................15

2.3.1. Razão neutrófilo-linfócito (RNL) e razão neutrófilo-linfócito derivada (dRNL)...........15

2.3.2 Razão plaquetas-linfócitos (RPL)....................................................................................16

2.3.3 Razão monócito-linfócito (RML) e Razão linfócito-monócito (RLM)...........................17

2.3.4 Índice Agregado de Inflamação Sistêmica (AISI)...........................................................18

2.3.5 Índice Inflamatório Sistêmico (SII).................................................................................18

2.3.7 Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRI)...........................................................19

3.1 Objetivo geral......................................................................................................................28

3.2 Objetivos específicos..........................................................................................................28

4.1 Delineamento do estudo/ População de estudo...................................................................29

4.2 Coleta de dados...................................................................................................................30

4.3 Variáveis do estudo.............................................................................................................30

4.3.1 Desfecho: Óbitos totais e transferência para hemodiálise...............................................30

4.3.2 Preditores: Índices hematológicos...................................................................................31

4.4 Análise estatística................................................................................................................31

Figura 1: Fluxograma da população em cada uma das etapas do

Figura 2. Medianas dos Índices na linha de base e nos seguimentos 6, 12 e 18

Figura 3: Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier para tempo no estudo e

Figura 4: Curvas das estimativas de sobrevivência por Kaplan-Meier para todos os

Figura 5: Gráficos resíduos

Figura 6: Gráficos resíduos Martingale e

Figura 7: Gráficos resíduos

Figura 8: Gráficos resíduos Martingale e

Tabela 1: Síntese dos artigos relacionados à

Tabela 2: Intervalos de referência para os índices hematológicos inflamatórios utilizados nas

Tabela 3: Características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais da população do

Tabela 4: Medianas dos índices hematológicos inflamatórios na linha de base e nos

Tabela 5: Estimativas obtidas para os parâmetros do modelo marginal ajustado,

Tabela 6: Testes de hipóteses e coeficiente de correlação de Pearson entre resíduos de

Tabela 7: Estimativas obtidas para os parâmetros do modelo marginal ajustado,

Tabela 8: Testes de hipóteses e coeficiente de correlação de Pearson entre resíduos de

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AISI- Índice Agregado De Inflamação Sistêmica

CKD-EPI – The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation

COVID-19 – Coronavirus disease 19

DCV – Doença cardiovascular

DRC – Doença Renal Crônica

dRNL- Razão Neutrófilo-Linfócito Derivada

GNC – Glomerulonefrite Crônica

HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica

IL-10- Interleucina-10 (IL-10)

IL-17- Interleucina-17 (IL-17),

IL-1RA- antagonista do receptor de interleucina-1

SII- Índice Inflamatório Sistêmico

SIRI- Índice De Resposta Inflamatória Sistêmica

IMC – Índice de Massa Corpórea

PCR- proteína C reativa

PET – Teste de Equilíbrio Peritoneal