DAINES CONCEITO

DAINES FORMAM UM CONJUNTO DE FRMACOS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DOR INFLAMAO FEBRE

3.000 anos aC: Deus aconselha Moiss a usar as folhas de salgueiro Leviticus encontramos a citao de que as folhas e galhos de salgueiro que nasce nos riachos so medicinais. 400 aC: Hipcrates recomenda folhas do salgueiro no parto e doenas dos olhos

NA INGLATERRA O REVERENDO EDMUND STONE

Escreve uma carta ao presidente da Royal Society sobre o sucesso da casca do salgueiro na cura da febre. O ingrediente ativo o alcalide salicina isolado pela primeira vez por Leroux, em 1829 e que por hidrlise produz glicose + cido saliclico. Salix alba QUE SE MOSTROU EXTREMAMENTE IRRITANTE

1875: salicilato de sdio foi empregado com sucesso no tratamento da febre reumtica, e logo em seguida, veio a descoberta de seu efeito uricosurtico e sua utilidade no tratamento da gota.
ATENO: EMBORA TIL NO TRATAMENTO DA FEBRE REUMTICA NO IMPEDE AS LESES SUBSEQUENTES (ex. Leso cardaca)

1897: Hoffman sintetiza o c. Acetilsaliclico 1898: Bayer testa com sucesso a nova droga em 50 pacientes 1899: Bayer consegue a patente do AAS

1900: a aspirina comercializada na forma de tabletes

1914 para fugir da patente da Bayer o governo Ingls oferece 20.000 libras para que conseguisse uma via alternativa para sntese do cido acetilsaliclico,

CLASSIFICAO DAS DAINES

* c. saliclico * Salicilato de sdio * Salicilato de metila * Diflunisal * Acetilsaliclico

salicilatos pirazolnicos paraminofenol

Butazonas * Dipirona Fenacetina Paracetamol = Acetominofen Indometacina * Sulindaco Tolmetin * Diclofenaco Cetorolaco

c. indolactico c. Heteroarilactico

c. ARILPROPINICO C. ANTRANLICO
C. ENLICO

IBUPROFEN + NAPROXENO Fenoprofeno + cetoprofeno

C. MEFENMICO
PIROXICAN + MELOXICAN TENOXICAN

OUTROS ( inibidores seletivos da COX 2)

NIMESULIDE CELECOXIB ROFECOXIB

cido acetil saliclico considerada a droga prottipa de todas as DAINES

Mecanismo de ao das DAINES

OS PRINCIPAIS EFEITOS DAS DAINES SO DECORRENTES DA INIBIO DA CICLOOXIGENASE enzima que participa na sntese dos eicosanides

CIDO ARAQUIDNICO

LISOGLICEROL FOSFORIL COLINA

CICLO OXIGENASE COX-1 COX-2

LIPO OXIGENASE

PAF

PROSTANIDES

LEUCOTRIENOS

So em maior nmero, mais importantes e de ao mais variada

Inflamao
1. Representa uma reao do tecido vivo vascularizado a uma agresso local de origem: Externa infecciosos, trmicos, mecnicos, qumicos, radiaes Interna doenas autoimunes (artrite reumatide), doenas do colgeno (lpus eritematoso sistmico) 2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminao do dano e reconstruir os tecidos afetados (cicatrizao completa)

RESPOSTA INFLAMATRIA
REPRESENTA UM PROCESSO COMPLEXO E DINMICO, TPICO DO TECIDO CONJUNTIVO VASCULARIZADO LOCALIZADO (O ORGANISMO PROCURA EVITAR QUE SE ALASTRE PARA REAS VIZINHAS) INESPECFICO CARTER HOMEOSTTICO

TIPOS DE INFLAMAO
CURTA DURAO INFLAMAO EXUDAO DE LQUIDOS PROTENAS AGUDA PRODUO DE LEUCCITOS PMN NEUTRFILOS MAIOR DURAO INFLAMAO PROLIFERAO TECIDO CONJUNTIVO PRODUO DE LINFCITOS CRNICA PRODUO DE MACRFAGOS PRODUO DE ANTICORPOS

inflama A inflamao representa um processo multifatorial

leso celular

mediadores qumicos

infiltrao celular no tecido lesado

vasodilatao

exsudao (extravasamento)

presso sobre os nociceptores

RUBOR

CALOR

TUMOR

DOR

1. RESPOSTA HUMORAL PROCESSO INFLAMATRIO * Vasodilatao

histamina ++

bradicinina +++

prostaglandinas +++

* Aumento permeabilidade
- histamina +++ - bradicinina + serotonina + leucotrieno +++

* Aumenta sensibilidade dos nociceptores

- prostaglandina hiperalgesia - bradicinina + serotonina + subst. P + histamina

2. QUIMIOTAXIA
1. CLASSICAMENTE DESCRITO O PAPEL DAS PGLs LEUCOTRIENOS B4 FATOR COMPLEMENTO C5 PAF - CITOCINA (IL1 - TNF) QUE ESTIMULAM A MIGRAO DAS CLULAS PARA FORA DA MICROVASCULATURA

2. ATUALMENTE
D-SE IMPORTNCIA AS CLULAS ENDOTELIAIS E AS MOLCULAS DE ADESO CELULAR INCLUINDO: SELECTINAS ( TIPOS E - P - L ) MOLCULA DE ADESO INTERCELULAR 1 ( ICAM) MOLCULA DE ADESO DAS CLS. VASCULARES 1 ( VCAM)

FORTEMENTE ASPIRINA ANTINIFLAMATRIO INDOMETACINA PIRAZOLNICOS OXICANS HETERO-ARIL-ACTICO - tolmetin - diclofenaco MODERADAMENTE - cetorolaco ANTIINFLAMATRIO ARILPROPINICO - Ibuprofeno - naproxeno SEM AO PARACETAMOL ANTIINFLAMATRIA um inibidor fraco da COX e s atua se os nveis de perxidos estiver baixo

EXISTEM CONTROVRSIAS

DAINES NA INFLAMAO E DOR

IMPORTANTE RESSALTAR
1. um dos grupos farmacolgicos mais empregado 2. Nenhum deles ideal no manejo da inflamao e da dor. 3. Todos apresentam graus adversas variveis de reaes

Dificuldades no manejo:
So drogas multipotenciais com diferentes origens, propriedades e efeitos que dificultam seu emprego no dia-a-dia As fases envolvidas no processo inflamatrio so variadas e de todo no conhecidas Na maioria das vezes revertem os sinais e sintomas mas a progresso das leses no impedida Alguns frmacos atuam num determinado tipo de reao inflamatria e no atua em outro

Ao antiinflamatria
Inibe a enzima ciclooxigenase As aines apresentam variveis seletividade para ( COX-1 e COX-2) As AINES podem aumentar a produo de leucotrienos que agrava o processo inflamatrio Os glicocorticides inibem a fosfolipase A2 (so + abrangentes inibem a formao do c. Aracdnico e portanto compromete a sntes de PGL e leucotrienos) os glicocorticides tambm bloqueia a COX2

A TEMPERATURA NORMAL REGULADA POR UM CENTRO LOCALIZADO NO HIPOTLAMO E MANTIDA PELO EQUILBRIO ENTRE

37oC

TG

TL

EFEITOS COLATERAIS INDESEJVEIS COMUNS AS DAINES

RESULTAM EM SUA MAIORIA DA INIBIO ( COX 1)
PRINCIPALMENTE: NAS DOENAS CRNICAS E EM IDOSOS QUE EM GERAL REQUEREM ALTAS DOSES E TRATAMENTOS PROLONGADOS

EFEITOS INDESEJVEIS COMUNS

GASTROINTESTINAIS:
(AS DAINES AUMENTAM 3x A INCIDNCIA DE EFEITOS GI GRAVES PRINCIPALMENTE: 1. DIARRIA - NUSEAS - VMITOS 2. GASTRITES / LCERAS ( MAIS IMPORTANTE) 3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)

OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS LESES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)

EFEITOS INDESEJVEIS COMUNS

CARDIOVASCULARES
1. AUMENTO DA VOLEMIA (por conta de uma ao nvel renal) 2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO ROFECOXIB.

EFEITOS INDESEJVEIS COMUNS

SANGUE

1. DISTRBIOS DA COAGULAO inibem a agregao plaquetria o que prolonga o tempo de sangramento) 2. Anemia por sangramento 3. ANEMIA APLSTICA ( DERIVADOS PIRAZOLNICOS)

EFEITOS INDESEJVEIS COMUNS

RESPIRATRIOS
Intolerncia a aspirina e a maioria das DAINES A reao inclui: desde rinite vasomotora (com profusa secreo aquosa), edema angioneurtico, edema glote e/ou larige, at broncoespasmo em especial em pacientes alrgicos

Tais efeitos no parecem ser devidos a uma reao tpica de hipersensibilidade

EFEITOS RENAIS 1. As PGL promovem vd. renal, inibem a reabsoro de cloretos e causam aumento da diurese alm de diminuir a atividade do HAD.
2. Com o uso de daines - que inibem a sntese de PGLs vamos observar aumento da volemia. - as DAINES exercem poucos efeitos sobre a funo renal nos indivduos normais ja que as PGLs exercem um efeito mnimo em indivduos com o sdio normal - mas so potencialmente perigosos em pacientes com ICC cirrose ascite doena renal - hipovolmicos AS PGLs (PGE2 / PGI2) PRODUZEM VD EM RESPOSTA AOS EFEITOS VC DA NOR E ANGIOT. II

EFEITOS RENAIS 1. Embora o uso prolongado de APENAS UMA DAINE raramente esteja associada ao desenvolvimento de nefropatia 2. O abuso de misturas de analgsicos tem sido relacionado a leso renal incluindo necrose papilar e nefrite intersticial crnica

( PRINCIPALMENTE COM FENACETINA). EM GERAL REVERSVEL COM A SUSPENSO DA DROGA

Primeiro antiinflatrio sintetizado e hoje uma das drogas mais consumidas no mundo

Principais Indicaes da aspirina 1. antiinflamatrio 2. Analgesia (dor de leve a moderada) mais tegumentar do que visceral em especial: - cefalia mialgias artralgias 3. Antipirese 4. Antiagregante plaquetria (cirurgias devem ser retardadas)

Outras indicaes 1. O uso regular e prolongado de aspirina reduz em 50% a incidncia de cncer de colo e reto. ( os indibidores da cox2 parecem ser mais eficazes) 2. Parece reduzir e/ou retardar a doena de Alzheimer 3. Reduz a diarria induzida por radiaes

FARMACOCINTICA
1. A ASPIRINA UM CIDO FRACO QUE EM MAIOR PARTE ENCONTRA-SE NA FORMA LIVRE NO AMBIENTE CIDO DO ESTMAGO O QUE FAVORECE SUA ABSORO 2. A MAIOR PARTE DA ASPIRINA ABSORVIDA NO LEO DEVIDO A GRANDE REA DE SUPERFCIE 3. A ASPIRINA HIDROLIZADA NO PLASMA E FGADO LIBERANDO C. SALICLICO 4. A EXCREO AONTECE PELA URINA, 25% NA FORMA DE METAB-LITOS OXIDADOS, 25% NA FORMA CONJUGADA E UMA PARTE LIVRE. A TAXA DE EXCREO MAIOR NA URINA ALCALINA

Reaes adversas e efeitos txicos da aspirina

ALM DOS EFEITOS DOS EFEITOS REFERENTES AS DAINES EM GERAL A ASPIRINA PODE CAUSAR: SNDROME DE REYE (combinao de distrbio heptico com encefalopatia taxa de mortalidade de 25%) QUE PODE SURGIR APS UM A DOENA VIRAL AGUDA (influenza)

NORMAL

COM ASPIRINA

2. METABLICOS
1. Aumenta a glicemia e provoca glicosria principalmente com altas concentraes e pode causar depleo do glicognio heptico e muscular 2. Reduz a lipognese ao bloquear a incorporao do acetato aos c. graxos 3. Em doses txicas pode aumentar as perdas renais de nitrognio

Overdose ( Salicilismo )
tinitus, perda da audio, vertigem Severo vmito devido a estimulao da zona do gatilho. Estimulao respiratria - Alcalose devido a eliminao de CO2 Acidose e depresso respiratria - Causada por metablitos do AAS - Diminuio das reservas de bicarbonato

Ao mitocondrial A aspirina desacopla a cadeia transportadora de eltrons

Aumenta a produo de CO2 Aumenta o consumo de O2 Aumenta a produo de calor

Efeitos respiratrios

Respondem pelas alteraes do equilbrio cido-bsico

CO2 + aspirina
Estimulam os quimiorreceptores centrais e perifricos direta e indiretamete 1. Hiperventilao 2. Depresso respiratria alcalose acidose mista

Evoluo da toxicidade com aspirina:

Concentrao mg/ml

gravidade
Letal Grave Moderada leve

sinais
Insuficincia renal e respiratria Colapso cardiovascular hiperprotrombinemia Febre disidratao e acidose Hiperventilao e alcalose idem Intolerncia gstrica hipersensibilidade alterao da hemostasia

160 110 80 50 10 >0

 um metablito ativo da fenacetina Constitui uma alternatica eficaz como analgsico e antipirtico

NO POSSUI AO ANTI INFLAMATRIA APRECIVEL porque um inibidor fraco da CO na presena de perxidos existentes em concentraes elevadas no foco inflamatrio

FARMACOCINTICA 1. SOFRE ABSORO RPIDA E QUASE COMPLETA QUANDO ADMINISTRADO POR VIA ORAL

2. SE DISTRIBUI POR TODOS OS COMPARTIMENTOS

Metabolismo

Acetaminofem
Grandes doses Indutor enzimas Alcoolismo Baixa oxidao

fgado
Conjugao c. Glicurnico (90%)

rins
Deacetilao Para-aminofenol (PAP)

Citocromo P450

metablitos
LESO HEPTICA

Metablitos No txicos

Cojugao com glutatio

oxidao

LESO RENAL

Excreo renal

Malnutrio Baixa dieta protica jejum alcoolismo drogas (e.g., estatinas, fenitoina)

metablito

GLUTATIO UM COMPOSTO FORMADO POR

CONCEITO

Gota: doena caracterizada pela elevao de c. rico no sangue e surtos de artrite aguda secundrios ao depsito de cristais principalmente nas articulaes

A gota atinge sobretudo os amantes da boa mesa.

Principalmentes os alimentos ricos em purinas

formao

HIPERURICEMIA 1. A hiperuricemia o termo referente ao estado sangneo no qual o cido rico no plasma est acima de 6 mg% nas mulheres e 7 mg% nos homens. 2. De uma maneira geral, os homens hiperuricmicos tm o incio da elevao do cido rico na puberdade, mas os sintomas clnicos surgem de 10 a 20 anos aps. 3. A hiperuricemia ocorre em 10-15% da populao acima de 40 anos. Geralmente assintomtica.

A hiperuricemia em geral est relacionada a outras doenas, como...

acidose metablica, alcoolismo, diabetes, gota, hipertiroidismo, toxemia gravdica, policitemia, leucemia e uso abusivo de diurticos

Cintica do c. rico
rico 100 %

8 12 %

ETIOLOGIA

1. O mecanismo produtor da doena mais freqente a ausncia congnita de um mecanismo enzimtico que excreta cido rico pelos rins. No havendo eliminao adequada, aumenta a concentrao no sangue 2. Outro defeito enzimtico, bem menos comum, produz excesso de cido rico. Os rins, mesmo normais, no conseguem eliminar a carga exagerada de cido rico e este acumula-se no sangue.

ETIOLOGIA 2
1. Quando h hiper-produo h hiper-excreo renal de cido rico. (RISCO DE CLCULO RENAL) 2. Pode ser detectada medindo-se o cido rico em urina de 24 horas. 3. Confirmando-se hiper-excreo, deve-se procurar outras causas menos comuns como: - policitemia vera (excesso de glbulos vermelhos) - psorase. 4. Cabe ao mdico orientar exames nesse sentido

ETIOLOGIA 3
CAUSAS FARMACOLGICAS Alguns medicamentos diminuem a excreo renal do cido rico. Exemplo: - diurticos tiazdicos - cido acetil saliclico em dose baixa. Se esses no devem ser retirados prefervel mant-los e tratar a gota.

Clnica - Pacientes gotosos podem permanecer 20 a 30 anos com

cido rico elevado antes da primeira crise. Em alguns casos, j houve crise de clculo urinrio. A crise de artrite bastante tpica: o indivduo vai dormir bem e acorda de madrugada com uma dor insuportvel que em mais de 50% das vezes compromete o dedo grande do p.

A gota: uma enfermidade em que o paciente pode manifestar dor no primeiro pododctilo pelo aumento de cido rico que se concentra e se deposita na articulao

 H situaes de dor to forte que os pacientes no toleram lenol sobre a regio afetada. Pode haver febre baixa e calafrios. A crise inicial dura 3 a 10 dias e desaparece completamente. O paciente volta a levar vida normal. Fica sem tratamento porque no foi orientado ou porque no optou pelo que foi prescrito. Nova crise pode voltar em meses ou anos.

O TUFO GOTOSO PODE ACONTECER EM QUALQUER OUTRA ARTICULAO OU LOCAL

Principais alimentos que devemn ser evitados - Carnes vermelhas - embutidos - mariscos - frutos do mar - tomates - conservas - bebida alcolicas

Resumo dos principais frmacos que atuam na gota

drogas salicilatos Paracetamol Fenilbutazona dipirona sulfimpirazona probenecida allopurinol colchinina Analge - sia +++ antipirese +++ Antiinflamatrio +++ Uricosurtico ++ Alvio das crises Toxicidade +/-

+++ +++ +++ +/-

+++ +++ +++ +/-

+++ +++ +/-

++ ++++ +++ +++ +++

+/+++ ++ + +/+/+/-

COLCHICINA
UM ANTIINFLAMATRIO PECULIAR, POR SER EFICAZ APENAS NA ARTRITE GOTOSA

A COLCHICINA : ALCALIDE EXTRADO

Colchicum autumnale ( aafro do outono)

O clquico s foi recomendado para o tratamento dor de origem articular por volta do VI sc. d.C. E no tratamento especfico da gota aguda por Storck (1773)

Estrutura qumica

colchicina

colchicina

colchicina

1. Ao ligar-se a tubulina interfere na funo dos fusos mitticos e causa despolimerizao e desaparecimento dos microtbulos fibrilares dos granulcitos
2. Por essa ao inibe amigrao leucocitria e impede a fagocitose do c. rico e consequente metabolizao que reultaria na liberao de cido lctico que aumenta a precipitao de cido rico

1. A colchicina no interfere com a produo de cido rico 2. No interfere com a excreo renal 3. Nem sua concentrao no sangue

Cintica da colchina Latncia: 30min 2 h meia vida curta mas com ndice teraputico estreito para leuccitos (depresso medula) maior risco de toxicidade por efeito acumulativo principalmente associado com insuficincia renal reduzir a posologia o mais rpido possvel a maior parte excretada nas fezes e cerca de 1020% pela urina

Toxicidade da colchicina

Toxicidade da colchicina

Toxicidade da colchicina

OS EFEITOS ADVERSOS MAIS COMUNS E PRECOCE PELA DOSAGEM EXCESSIVA CONSISTE: 1. NUSEAS 2. VMITOS 3. DIARRIA 4. DOR ABDOMINAL SUSPENDER A MEDICAO TO LOGO APAREAM ESSES SINTOMAS

Toxicidade da colchicina

Toxicidade da colchicina

Toxicidade da colchicina

ENVENENAMENTO AGUDO

1. GASTROENTERITE HEMORRGICA 2. LESO VASCULAR 3. NEFROTOXICIDADE 4. DEPRESSO MUSCULAR 5. DEPRESSO DO SNC

Toxicidade da colchicina

Toxicidade da colchicina

Toxicidade da colchicina

TOXICIDADE PELO USO PROLONGADO

1. AGRANULOCITOSE 2. ANEMIA APLSTICA 3. MIOPATIA 4. ALOPCIA 5. AZOSPERMIA

EMPREGO CLNICO 1. NA CRISE AGUDA DE GOTA - Quando administrada nas primeiras horas apenas 5% dos pacientes no respondem - a dor, edema, eritema regridem em 12 h - desaparecem por completo em 48-72h - a administrao de dose nica de 2mg diluidos em 20ml de soro fisiolgico por via EV adequado. No ultrapassar 4mg e no repetir a colchicina em menos de 7 dias. 2. preciso tomar muito cuidado em pacientes idosos com doena cardaca, renal, heptica, gastrointestinal. Nesses indivduos o melhor utilizar indometacina ou outra DAINE

Profilaxia com colchicina

Profilaxia com colchicina

Profilaxia com colchicina

EMPREGO CLNICO PROFILTICO com colchicina

EM PACIENTES COM GOTA CRNICA TEM VALOR COMPROVADO PRINCIPALMENTE SE H RECIDIVAS FREQUENTES DOS ATAQUES

REPRESENTA UM GRUPO DE FRMACOS CAPAZ DE AUMENTAR A TAXA DE EXCREO DE C. RICO

1. CIDO ACETILSALICLICO 2. SULFIMPIRAZONA DERIVADO PIRAZOLNICO (NO PRODUZIDO NO BRASIL) 3. INDOMETACINA 4. NAPROXENO 5. PROBENECID 6. BENZOBROMARONA

Cintica do c. rico
rico 100 %

URICOSURTICOS BLOQUEIAM A REABSORO NO TBULO CONTORNADO PROXIMAL

ATENO : alguns uricosurticos em doses pequenas diminuem a excreo

8 12 %

PROBENECIDA
FOI ORIGINALMENTE DESENVOLVIDA PARA DIMINUIR A EXCREO DE PENICILINA - A PROBENECIDA COMERCIALIZADA PARA USO ORAL
- O PACIENTE DEVE AUMENTAR A INGESTA DE GUA PARA DIMINUIR A INCIDNCIA DE CLCULOS RENAIS - NO DEVE SER INDICADA PARA PACIENTE COM GOTA E HISTRIA DE CLCULOS RENAIS OU QUE PRODUZEM MUITO CIDO RICO - NO INCIO DO TRATAMENTO 20% DOS PACIENTES PODEM APRESENTAR CRISE DE GOTA SE A PROBENECIDA FOR USADA SOZINHA. DEVEMOS INCLUIR COLCHINA OU UMA DAINE

CINTICA DA PROBENECIDA
1. INTENSA LIGAO AS PROTENAS DO PLASMA (85-95%) 2. PICO DE CONCENTRAO MXIMA (1 5h) 3. DURAO DA AO +/- 8h 4. MEIA VIDA DOSE DEPENDENTE 5. METABOLIZADA E EXCRETADA PELOS RINS 6. ELIMINAO DEPENDE DA TAXA DE FILTRAO E Ph DA URINA

ALLOPURINOL NO INTERFERE COM EXCREO DE C. RICO PR-FORMADO

FARMACOCINTICA: 1. SOFRE ABSORO RELATIVAMENTE RPIDA E CONCENTRAE MXIMAS EM 60-90 min 2. 20% ELIMINADO PELAS FEZES 3. 30% DO ABSORVIDO ELIMINADO INALTERADO NA URINA 4. O RESTANTE METABOLIZADO FORMANDO OXIPURINOL QUE TAMBM ATIVO E TEM LENTA ELIMINAO RENAL

CUIDADOS ESPECIAIS:
1. NO INCIO DO TRATAMENTO PODE CAUSAR CRISE DE GOTA. TIL ASSOCIARMOS COLCHICINA NO INCIO DO TRATAMENTO 2. NO ASSOCIAR PROBENECID PORQUE AUMENTA A TANTO A EXCREO DE C. RICO QUANTO DO OXIPURINOL AUMENTANDO ASSIM A DOSE NECESSRIA DE ALLOPURINOL

REAES ADVERSAS:
1. ERUPES PRURIGINOSAS 2. AS VEZES LESES URTICARIFORMES 3. SNDROME DE STEVENS-JOHNSON ( necrlise epidrmica txica que pode ser fatal). Geralmente ocorre dentro dos 2 primeiros meses de tratamento. 4. Febre , mal estar, dores musculares. 5. Leucopenia ou leucoitose e a eosinofilia transitria pode levar a interrupo do tratamento