Drogas antimicrobianas

Histrico da quimioterapia
1928 Alexander Fleming
Penicilina: Penicillium X Staphylococcus aureus

Espectro de ao
Toxicidade seletiva Clulas procariotas X eucariotas Alvos em potencial: -Parede celular -Ribossomos -Metabolismo microbiano Amplo espectro X microbiota endogena

Amplo espectro

Espectro de ao

Ao das drogas antimicrobianas

Ao Bactericida X Ao Bacteriosttica 1. Inibio da sntese de parede celular 1.1 Penicilina e derivados
Impedem a sntese completa do peptideoglicano de parede celular

Peptideoglicano da Parede Celular de Bactria

Peptideoglicano de Parede de Bactria

NAc Guc 1-4 NAc Mur 1-4 NAc Guc 1-4 NAc Mur 1-4

Dissacardeo do Peptdeoglicano de Parede de Bactria

1 4

Ligao transpeptdica:
NH NH

L-Ala

L-Ala

NAc O

NAc
D-Glu L-Lys D-Ala

COOH NH2

D-Glu L-Lys D-Ala

COOH NH2

H3C- C - C = O O
L-Ala D-Glu L-Lis D-Ala

COOH

COOH

Ao de Antibiticos
NH NH

L-Ala D-Glu L-Lys

L-Ala

COOH
NH2

D-Glu L-Lys

COOH NH2

D-Ala COOH

transpeptidase

D-Ala D-Ala COOH

Penicilina Vancomicina Ristocetina

Penicilina: impede a ligao transversal dos pepetideoglicanos (etapa final da sntese da parede bacteriana)

- Penicilinase ou -lactamase

- Resistentes:Meticilina*, oxacilina e nafcilina

*MRSA (S. aureus resistente a meticilina)

- Penicilinas + inibidores de -lactamase (ac. clavulnico)

- Espectro estendido
- Gram + e Gram - Aminopenicilinas: ampicilina e amoxicilina; carboxipenicilinas: carbenicilina e tiarcilina

1.2 Cefalosporinas
Inibem sntese de parede celular So mais resistentes as penicilinases Maior espectro de ao em bactrias GRAM +70 verses - 1 2 3 e 4 geraes exs.: cefalotina, cefotaxim

1.3 Antibiticos Polipeptdicos

inibe a sntese de parede celular em estgios anteriores as penicilinas
Bacitracina
Uso tpico (Gram +)

Vancomicina
Ultima linha de defesa contra MRSA(S. aureus resistente a meticilina)

1.4 Antibiticos antimicobacterianos

Mycobacterium tuberculosis Isoniazida inibio da sntese de acido micolico (componente de parede celular de micobacterias) Etambutol inibio da incorporao de acido micolico na parede celular

2. Inibio da sntese protica

Diferenas na estrutura dos ribossomos Toxicidade seletiva ribossomo 70S (bacteriano) Efeitos adversos relacionados a danos em mitocndrias eucariotas

2.1 Cloranfenicol
Amplo espectro; bacteriostatico Baixo custo sintetico TOXICIDADE: supressao da atividade da medula ossea anemia aplastica

2.2 Aminoglicosideos
Bactericidas Entre os 1 a apresentarem atividade significativa em bacterias GRAM Toxicidade danos ao nervo auditivo e lesoes renais Estreptomicina (1944), neomicina, gentamicina

2.3 Tetraciclinas
Amplo espectro de atividade: Gram+, Gram - , clamidias e riquetsias Muito utilizadas em tratamentos de infeccoes urinarias, pneumonias por micoplasma Suprimem a microbiota intestinal- risco de superinfeccoes

2.4 Macrolideos
eritromicina no atravessa parede de GRAM resultando em espectro de acao + restrito Azitromicina e claritromicina

2.5 Oxazolidonas - Classe desenvolvida em resposta a resistencia a vancomicina - Liga-se ao ribossomo especificamente na subunidade 50S quase no ponto de interface com a subunidade 30S - Ex.: linezolida

3. Dano a membrana plasmtica

Bactericida contra GRAM Alteraes na permeabilidade da membrana plasmtica - Perda de metabolitos importantes da clula microbiana Ex.: polimixina B causa ruptura ao se ligar a fosfolipdios de membrana Atualmente utilizada no tratamento tpico de infeces superficiais (combinaes com neomicina)

4. Inibio da sntese de cidos nuclicos interferem nos processos de replicao e transcrio do DNA de microrganismos Uso limitado possivel interferencia com o DNA e RNA de mamiferos Exs.: rifampinas (TB e hanseniase) quinolonas norfolxacina, ciprofloxacina

5. Inibio da sntese de metabolitos essenciais

Anti-metabolitos substancia que se assemelha ao substrato normal da enzima acido paraminobenzoico (PABA) precursor de ac. Flico em microrganismos Sulfanilamida e o PABA - inibio competitiva, inibe produo de ac. flico
Combinaes, acao sinergica - Sulfametoxazol+trimetoprima (BACTRIN)
sulfas trimetoprim

Parada sntese de DNA

Testes para orientar a quimioterpia

Mtodos de disco- difuso: antibiograma, ETEST Testes de diluio em caldo de cultura

RESISTENCIA
Mecanismos propostos para resistncia bacteriana a antimicrobianos 1. Destruio ou inativao da droga 2. Preveno da penetrao no sitio-alvo da droga (dentro do micrbio) 3. Alteraes no sitio-alvo das drogas 4. Efluxo rpido, bombeamento da droga para fora da clula

 Possibilidade de mutantes resistentes substituam as populao normal susceptvel Resistncia hereditria as drogas carregadas por plasmideos e transmitidas Uso inapropriado sem prescrio medica; - tempo de terapia menor que o indicado para erradicao da infeco estimulo a sobrevivncia de linhagens resistentes de bactrias