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AGENTES ANTIVIRAIS

 Vírus da SIDA
AGENTES ANTIVIRAIS
 História das doenças virais
Os vírus são agentes não celulares que ao entrar numa célula
hospedeira se multiplicam, destruindo-a.
Há um número muito grande virús que infectam bactérias,
animais e plantas e conhecem-se mais de 400 virús que
infectam os seres humanos. O mais preocupante em Abril de
2009 foi o H1N1, o vírus da gripe suina que se espalhou no
México, matando em 3 dias 60 pessoas pelo menos. O H5N1,
a gripe aviária, transmitida directamente das aves para o
homem, uma estirpe do virus da gripe, que iniciou na China e
na Malásia em 2003, uma epidemia, tendo-se espalhado muito
rapidamente por todos os países. Foram tomadas medidas
dramáticas na China e vizinhos asiáticos, para que não
atingisse as características de uma pandemia.
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 Um dos virús que atingiu as caraterísticas de
pandemia foi o virús da SIDA, transmitido por
contacto sexual e sangue. Os virús da Hepatite
A, B e E, o da poliomielite e os das
gastroenterites virais, fazem parte do grande
número de virús que atacam o homem.
 Historicamente as infecções por virús
devastaram as populações humanas. Duas
epidemias de varíola no Império Romano entre
165-180 DC e 250-266 enfraqueceram-no muito.
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 A colonização europeia a partir de 1495 dizimou
as populações indígenas das Américas do
Norte, Central e do Sul com varíola, tendo
morrido, em algumas zonas, 90% da população.
A pandemia da gripe espanhola entre 1918-
1919 matou 20 milhões de pessoas em todo o
mundo.
 Na África Central, o Ébola (febre hemorrágica) e
o virús de Lassa, causaram epidemias com 90%
de mortalidade.
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 Com a facilidade e rapidez, em viajar para
lugares longínquos a probabilidade de
contacto com virús desconhecidos e
altamente patogénicos é elevadíssima. É
importante que as Autoridades Mundiais
de Saúde monitorizem riscos potenciais,
pois em 2003 o Síndrome Respiratório
Agudo (SARS) na Ásia, só foi impedido de
atingir proporções de pandemia pela
acção imediata e efectiva da OMS.
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 Um dos maiores perigos actuais é a
utilização de virús infecciosos pelos
bioterroristas. Consequentemente,
 a obtenção de fármacos com
propriedades antivirais é uma das
prioridades da medicina actual.
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 ESTRUTURA DOS VIRÚS
 Um virús não é mais do que um embrulho de
proteínas contendo ácidos nucleicos.
 O tipo de ácido nucleico presente pode ser DNA
ou RNA, nunca ambos.
 A maioria dos virús RNA contêm uma cadeia
simples de RNA (ssRNA) mas alguns virús
contêm uma cadeia dupla.
 Se a sequência das bases da cadeia de RNA é
idêntica ao mRNA do virús, a cadeia diz-se
positiva, se é complementar, a cadeia diz-se
negativa.
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 O tamanho do cadeia dos ácidos nucleicos varia desde
pequenos genomas que codificam 3-4 proteínas até
outros que codificam até 100 proteínas.
 O ácido nucleico viral está protegido por uma camada
proteica o capsido formado por sub-unidades proteicas
chamadas protómeros que são gerados nas células do
hospedeiro e podem interagir espontaneamente para
formar o capsido, num processo chamado “auto-
montagem”. O conjunto da protecção do ácido
ribonucleico pelos protómeros constitui o nucleocapsido.
Em alguns virús, o nucleocapsido pode conter enzimas
que permitem a sua replicação no hospedeiro.
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 Camadas adicionais de
glúcidos e lípidos podem
envolver o nucleocapsido
e resultam de compostos
existentes no
hospedeiro. A estrutura
completa de um virús
chama-se virião e pode o
seu tamanho variar entre
10 e 400 nm. Os virús
são normalmente
observados por
microscopia electrónica
devido ao seu tamanho.
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 CICLO DE VIDA DOS VIRÚS
 Os virús reproduzem-se nos hospedeiros
em cinco passos:
 A-Adsorção
 B-Penetração
 C-Replicação na célula hospedeira
 D-Síntese de nucleocapsidos
 E-Libertação de virús
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Figura 1
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 A-Adsorção.
 Neste passo uma molécula da camada
exterior do virús liga-se a uma molécula
específica da camada exterior da célula
hospedeira. Esta molécula é considerada
um receptor do virús. Esta moléculas
receptoras do hospedeiro são
normalmente glicoproteínas que têm o
papel fundamental de funcionarem como
receptores hormonais.
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 B-Penetração do virús na célula do hospedeiro
 Alguns virús injectam directamente o seu ácido
nucleico no interior da célula hospedeira, outros o
nucleocapsido entra e liberta o ácido nucleico.
 A entrada do nucleocapsido pode dar-se:
 1- por fusão com a própria membrana da célula
 2- por endocitose criando uma vesícula designada
por endossoma. Os endossomas fundem-se com
os lisossomas da célula hospedeira, são
descapsulados e libertam o ácido nucleico.
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 C-Replicção e transcripção
 Os genes dos virús podem designar-se por
recentes (IEGs) ou retardatários (LGs). Os IEGs
(Immediate early genes) são genes que estão
activados em resposta a uma enorme variedade
de estímulos celulares. Representam um
mecanismo de resposta que está activado ao
nível de transcripção no primeiro passo de
resposta ao estímulo, antes de qualquer
proteína ser sintetizada . Há muitos modos de o
conseguir.
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 Por exemplo virús que contenham uma cadeia
simples de RNA usam uma enzima a RNA
polimerase dependente de RNA ou transcriptase
para sintetizar mRNA que codifica as proteínas
virais.
 Os genes retardatários (LGs) “Late Gene” são
genes que se expressam mais tarde, após a
infestação da célula hospedeira por um virús e
normalmente estão relacionados com a síntese
das proteínas da cobertura viral.
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 D-Síntese e Formação do Nucleocapsido
 Os genes retardatários dirigem a síntese das proteínas
que se auto organizam formando o capsido.
 E-Libertação do virús
 Os virús nús (aqueles que não possuem camada
exterior) são libertados por ruptura das células do
hospedeiro.
 Os virús que possuem envoltório são libertados por um
processo pelo qual se dá o aproveitamento de
fragmentos da membrana celular que aprisiona o virião
no seu interior, saindo como bolha, como se mostra na
figura 1.
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 VACINAÇÃO
 A vacinação é o melhor método de combate a
virús e tem demonstrado ser um êxito
especialmente em crianças. A vacinação em
adultos torna-se um problema em relação a
pessoas com um sistema imunitário fraco, tais
como pacientes com cancro sujeitos a
quimioterapia, com transplantes em que o
sistema imunitário é deliberadamente
enfraquecido e doentes com SIDA.
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 FÁRMACOS ANTI-VIRAIS
 A descoberta de fármacos anti-virais foi tardia
devido aos inúmeros problemas resultantes do
processo de ataque dos virús às células.
 Os fármacos podem ser classificados em:
 A-Fármacos que actuam sobre o DNA viral
 B-Fármacos contra RNA viral do HIV
 C-Fármacos contra RNA viral das gripes
 D-Fármacos contra RNA viral das constipações
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 A-Dentro dos fármacos que actuam sobre o
DNA viral temos:
 a) Inibidores da polimerase do DNA viral
 b) Inibidores da polimerização da tubulina
 c) Terapia “antisense”

 a) Os trifosfatos nucleótidos são os blocos de


construção da replicação do DNA usando um
modelo. Este processo é catalisado pela enzima
DNA polimerase.
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 O primeiro fármaco
antiviral usado foi o
Aciclovir, lançado no O

mercado em 1981 N
contra os herpes HN

infecciosos (HSV) 1 e 2
N
(Herpes Zooster 1 e 2). H2N N

OH
O

Aciclovir
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 Este são dois vírus da
família dos Herpesvirus,
com genoma de DNA
bicatenar (dupla hélice)
que se multiplicam no
núcleo da célula-hóspede,
produzindo cerca de 90
proteínas víricas em
grandes quantidades.
Têm um nucleocapsido
de simetria icosaédrica e
envelope bilipídico.

Herpes Zooster
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 O aciclovir actua de dois modos:
 1º-Por semelhança de estrutura ao bloco
deoxiguanosina trifosfato
O
O
N
NH
N
NH
N N NH 2
N HO
N NH2
O
HO
O H H

H H Guanosina
Acilclovir OH H
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 2º-Por
incorporação à A A A
cadeia do DNA G Aci-P-P-P G G
catalisada pela C C Aci-P-P-P
C Aci-
DNA T A
3'
OH T A
3'
OH 3'

polimerase. T A O

A T A T A T
 A falta de OH na
Replicação normal
posição 3’, na
unidade do A A A
aciclovir impede G G-P-P-P G G
a continuação C C G-P-P-P
C G
3'
OH
da cadeia do T A
3'
OH T A
3'
OH T A
DNA do virús. A T A T A T

Inibição da replicção pelo aciclovir


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 O aciclovir só actua nas células infectadas
porque só nestas é que o composto é activado
por trifosforilação.
 Por intermédio da timidilato cinase existente no
virús, cuja versão não é idêntica à da célula
hospedeira, o aciclovir é mais rapidamente
fosforilado pelo virús do que pela célula
hospedeira. Uma vez formado o monofosfato
este rapidamente passa a trifosfato por acção
das enzimas da célula hospedeira.
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Como a
disponibilidade do O

aciclovir por via oral é N


NH
baixa foram criados O
análogos mais O
N N NH2

solúveis em água O
H
como: NH2 Valaciclovir

Valaciclovir N
N
Disciclovir
N N NH
HO
O Desciclovir
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 Existem várias estirpes de herpesvirús divididos em três
famílias, a família α , a família β e os citomegalovirús. O
aciclovir actua apenas sobre as estirpes da família α . As
estirpes desta família rapidamente se tornaram resistentes
ao aciclovir. Foi substituido por:
 Ganciclovir
 que era activo contra os virús das três famílias mas é
atóxico.

N
NH

N N NH2
O
OH
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 Como o ganciclovir
era pouco absorvível
por via gastro-
intestinal foi
O
substituido pelo
N
 Valganciclovir O
NH

N
N NH2
O
O
H NH 2
Valganciclovir
HO
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O Penciclovir foi
introduzido no mercado O

porque tinha maior N


NH

potência e maior tempo N N NH2


de acção mas foi HO

substituido pelo Penciclovir


Famciclovir. HO
O

N
NH

O N N NH2
H 3CCO

Famciclovir
H CCO
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 Alguns virús deste
grupo não são NH2
susceptíveis aos
antivirais indicados N
até agora porque
não possuem O N O
timidilato cinase e a NH 2
HO P
prévia fosforilação HO O
falha. Nestas N
O
Citosina-5-monofosfato
H H
circunstâncias foi H H
sintetizado e posto OH H
O O N
à venda o Cidofovir.
Este composto é HO P O
semelhante ao Cidofovir
HO
desoxicitidina-5- H
monofosfato. HO
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 O grupo fosfonometileno, a vermelho, do
cidofovir actua como isóstero do grupo
fosfato do nucleótido. O cidofovir é um
antivirús de largo espectro mas é
extremamente polar, pouco absorvível e
tóxico renal, o que é diminuido pela
presença simultânea de probenecid.
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 Os fármacos, idoxuridina,
trifluoridina e vidarabine
actuam do mesmo modo
mas têm maiores efeitos
colaterais. Os dois primeiros
Desoxitimidina ou timina
são análogos da
desoxitimidina e usam-se
para o tratamento da
O
queratite por herpes. O
último é semelhante à base N
NH

púrica guanina. N
N NH
HO
Guanina
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 b) A inibição da
tubulina polimerase HO H H

foi efectuada pela O

podofilotoxina no O

tratamento do O

H O
verrugas genitais
produzidas por Podofilotoxina
papilomavirús. O H3CO OCH3

fármaco que OCH3

substituiu foi o
imiquimod. Imiquimod
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 C) A terapia “antisense”
 Esta terapia é uma forma de tratamento de
perturbações genéticas ou infecções. Quando se
conhece a sequência genética de um dado gene
causativo de uma doença, é possível sintetizar
uma cadeia de ácido nucleico (DNA, RNA ou um
químico análogo) que se possa ligar ao mRNA
produzido por aquele gene de modo a inactivá-lo.
 O Formivirsen foi o primeiro sintetizado e consiste
numa cadeia de 21 nucleótidos ligados a
fosfonotionato para o tornar mais estável. Este
fármaco bloqueia a translação do RNA viral e é
usado contra a inflamação da retina causada por
CMV (citomegalanovirús) ou pela SIDA.
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 B-Dentro dos fármacos que actuam contra RNA viral do HIV
temos:
 B.1Inibidores da transcriptase reversa viral
B.1.1 Nucleósidos
B.B.2 Não nucleósidos
 B.2 Inibidores de proteases
 B.3 inibidores de outros alvos
 O virús HIV pertence ao grupo dos Retrovirus. Há duas
variantes de HIV. O HIV-1 responsável pela SIDA na
América, Europa e Ásia e o HIV-2 que existe principalmente
em África.
 Dois alvos são actualmente usados para criar fármacos.
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 Esses alvos são a transcriptase
reversa, a protease e a
integrase.
 O HIV tem duas cadeias
idênticas de RNA +(ssRNA), as
enzimas transcriptase reversa, a
integrase, a integrase e outras
proteínas a p6 e a p7 dentro do
capsido. O capsido está envolto
numa camada proteica
contendo glicoproteínas gp120
e gp41. Ambas estas proteínas
são cruciais no processo de
adsorção e penetração do virús
e estão ligadas entre si no Anatomia do virús da Sida
exterior do virús.
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 Quando o virús se aproxima de uma célula a
sua gp120 liga-se a uma proteína
transmembranar da célula do hospedeiro a CD4,
permitindo à proteína gp41 ancorar o virús à
superfície da célula do hospedeiro. Logo que se
agarra, o nucleocapsido entra na célula
hospedeira, pensa-se que por intermédio da
acção da protease que destrói as proteínas da
membrana. O RNA viral liberta-se mas não pode
criar proteínas directamente.
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 Por intermédio da transcriptase reversa
que transporta consigo, o RNA modelo
viral é transformado em DNA, numa
sequência híbrida (+)RNA-(-)DNA. A
transcriptase reversa catalisa
seguidamente a degradação do RNA
modelo, usando o DNA modelo formado
para catalisar a síntese de uma dupla
hélice de DNA viral.
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 O DNA proviral é então integrado no DNA do
hospedeiro por meio da enzima integrase,
criando o proviral DNA que pode permanecer
latente durante anos antes de se manifestar.
 Quando “acorda” deste processo letárgico cria
novamente o RNA viral e as proteínas,
formando novos virús que se vesiculam e saiem
da célula hospedeira destruida.
AGENTES ANTIVIRAIS
 B.1.1 Nucleótidos inibidores da transcriptase reversa
(NRTIs)
 Como a transcriptase reversa é única no HIV, ela serve
como alvo ideal. Como continua a ser uma polimerase,
qualquer fármaco que se crie tem de ter em
consideração este facto, porque pode simultaneamente,
inibir as polimerases do hospedeiro.
 As estruturas semelhantes a nucleótidos têm provado
ser bons agentes antivirais, pois não estão fosforiladas
mas permitem a sua fosforilação por meio de três
enzimas celulares criando uma forma activa
trifosforilada.
 No caso do HIV este não possui uma cinase.
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 O fármaco Zidovudine (AZD)
foi primeiramente
desenvolvido como
anticancerígeno e o primeiro
fármaco a ser usado contra o
HIV, em 1985. Como não
pode sofrer fosforilação inibe a
transcriptase reversa. Este
fármaco produz como efeito
secundário anemia grave. Zidovudine
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 Por este facto foi
substituido pelo
Lamivudine que é usada
também contra a hepatite O
B. É uma molécula
semelhante à Zidovudine H3C
NH
substiuindo um átomo de
carbono na molécula do
N
açúcar por S. HO
O
Lamivudina
S
- +
AGENTES ANTIVIRAIS
 Em 1988 foi aprovada a
aplicação do Didanoside,
cujo ácido nucleico base
é a inosina que não está
normalmente incorporada
nas cadeias de ácidos
nucleicos. Outros O
compostos deste tipo são
o abacavir, o stavudine e
o zalcitabine. N
Profármacos deste tipo HN
são o tenofovir disoproxil,
aprovado em 2001 e o
adefovir diproxil, N N
aprovado em 2002.
HODidanoside
O
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 B.1.2 Não-nucleótidos inibidores da transcriptase reversa
(NNRTIs)
 São geralmente moléculas hidrofóbicas que actuam por
inibição reversível não competitiva, pois ligam-se a um
local diferente do centro activo na transcriptase reversa.
Os fármaco de primeira geração são a Neviparine e a
Delavirdine e o de segunda a Efarivenz. Estes compostos
são menos tóxicos com poucos efeitos secundários.
 Têm o grande inconveniente de os virús se tornarem
rapidamente resistentes a eles, por meio de uma mutação
designada por K103N.
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H
N O

O
Cl
CF3 N
N N

Neviparine Delavirdine
NH CH 3

O
N

CH3

N HN

CH 3
Efavizens
H
N N
O O
S
H3C N O
H
AGENTES ANTIVIRAIS
 Desenvolveu-se uma O
CH3
terceira e quarta H3C

gerações destes HN

compostos, O N
respectivamente a
Emivirine e a O
Emivirine
Capravirine que N
apresentam a
vantagem de serem
mais resistentes a Cl S N

mutações. O
O

N
NH2
CH3
H3C
Cl
Capravirine
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 B.2 Inibidores de proteases
(PIs)
 Em 1990, o uso de cristalografia
de Raios X e modelação
molecular levaram ao desenho
de uma série de inibidores da
protease do HIV.
 A protease do HIV pertence a
uma família de enzimas
designada por aspartil
proteases, enzimas que
catalizam a ruptura das ligações
peptídicas e que contêm ácido
aspártico no seu centro activo.
 A protease do HIV (PDB ID
1w5y) é um dímero, formado
por dois polipeptidos idênticos
com 99 aminoácidos. HIV Protease (PDB ID 1w5y)
AGENTES ANTIVIRAIS
 Os grupos carboxilos dos aspartatos de cada
polipeptido e as moléculas de água ligadas estão
envolvidos no mecanismo, que forma um
composto instável intermediário.
Ph
Ph Ph
Substracto
N + HN
N
COOH
O O O
H O
H H
O H H
O H
-O
-O O O HO O
O O HO O

Asp-25
Asp-25' Asp-25 Asp-25 Asp-
Asp-25'
AGENTES ANTIVIRAIS
 A utilização desse estado intermediário
por um inibidor permite criar um estado
intermediário isóstero estável que não
permita a continuação da reacção. Como
o estado de transição apresenta uma
conformação tetrahedral, outros grupos
com as mesmas características podem
ser usados como isósteros.
AGENTES ANTIVIRAIS

OH

N C
C H
N H N
HO
OH
Estado intermediário OH OH
O Amida reduzida
Hidroxietileno Dihidroxietileno
Amida
Isósteros

O OH O O O

N N N
N

OH OH R
R
Norstatina Hidroxietilamina Estatinas Estatonas
AGENTES ANTIVIRAIS
 Os fármacos inibidores foram desenhados de modo a que os sub-
centros activos de cada monómero da enzima fossem preenchidos.
Os fármacos mais recentes foram desenhados de modo a ter menor
peso molecular e menor carácter de aminoácido para aumentar a
solubilidade em água e a sua biodisponibilidade.
 Dentro deste grupo temos:
 1-Saquinavir com IC50 < 0,4 nM que actua sobre o HIV-1 e HIV-2
AGENTES ANTIVIRAIS
 2-Ritonavir
 O Ritonavir EC 50 =30 nM, é uma molécula simétrica que
pode simultaneamente ligar-se aos dois monómeros da
protease e que foi lançada comercialmente em 1996.
Tem uma grande biodisponibilidade porque é um forte
inibidor do CyP 344, conseguindo não sofrer
biotransformação.

S N
CH3 O OH
H H
N N N N O S
N
H
O O
AGENTES ANTIVIRAIS
 É comercializada
simultaneamente com
Saquinavir, Endinavir,
Nelfinavir e Amprenavir
para impedir a acção do
CYP344 sobre eles
aumentando as suas
biodisponibilidades. O OH CH
 3-Lopinavir HN N
H
N O
 Como o Ritonavir adquiriu N
H
resistência por parte dos O O
virús foi substituido pelo H3C

Lopinavir. Lopinavir
AGENTES ANTIVIRAIS
Ile-50 Ile-50'
 Estes fármacos
simétricos O
H H
apresentam ligações
com o centro activo
que envolvem mais
do que os Asp 25 e Ph Ph

Asp 25’ de cada um O O

dos monómeros da ZHN


N N
NHZ

protease. H H
O
H3C CH3 H3C CH3

Asp-25 Asp-25'
Gly-27 Gly-27'
AGENTES ANTIVIRAIS
 Outros antivirais são o Palinavir, o
Indinavir com IC50 =0,56 nM, o Nelfinavir
com EC50= 0,008-0,02 µ M, o
Amprenavir com IC50=12-80nM e o
Atazanavir, este último aprovado em
2003, que obedecem ao mesmo princípio.
AGENTES ANTIVIRAIS
B.3 Inibidores de outros alvos
 Foram desenvolvidos “agentes antisense” para
impedir a produção pelo HIV da proteína Tat, que
é necessária à transcripção de outros genes HIV,
entre os quais o Trecovirsen, um oligonucleótido
fosforotioato contendo 25 nucleótidos que foram
desenhados para hibridar com o mRNA derivado
do gene gag do HIV, de modo impedi-lo de
sintetizar proteínas.
AGENTES ANTIVIRAIS
 Outro alvo foi conseguir que não se desse
a entrada de virús na célula hospedeira, o
que se conseguiu com a entrada no
mercado do Enfuvirtide, um acetato de um
polipéptido, que é um inibidor de fusão
entre o nucleocapsido e a célula
hospedeira.
Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu- Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-
Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu- Leu-Asp-Lys
-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2
Enfuvirtide
AGENTES ANTIVIRAIS
 O N-butildeoxinojirimicina que é um inibidor da biossíntese
de glucolípidos que permitem a ligação entre um virús e a
célula hospedeira foi posto no mercado em 2003.

OH

OH
HO

OH
N

CH3
N-butildeoxinojirimicina
AGENTES ANTIVIRAIS
 C-Dentro dos fármacos que actuam sobre
o RNA viral dos virús da gripe temos:
 a) Disruptores de canais iónicos
 b) inibidores de neuraminidades
 c) Inibidores de estados de transição
 d) Análogos carbocíclicos
 e) Outros sistemas com anéis
AGENTES ANTIVIRAIS
 Bibliografia
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