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Novos anticoagulantes
Programa de Hematologia e
TMO - HIAE
Caractersticas de um anticoagulante
ideal
- Altos ndices de eficacia e segurana
- Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante
- Relaco linear entre a dose e a resposta teraputica
- No necessite de controle laboratorial
- Rpido inicio da ao anticoagulante, eficaz por via oral
- Disponibilidade de um antdoto especifico e seguro
- Livre de efeitos secundrios
- Mnimas interaes alimentares ou com outras drogas
- Relaco custo/beneficio adequado
1998
Primeiro IDT
comercialmente
disponvel
2001
Primeiro inibidor
sinttico de Xa
comercialmente
disponvel
1940s
HNF
comercialmente
disponvel
1940
1950
1954
1960
1970
1980
1990
2000
~50 anos
Varfarina
comercialmente
disponvel
2010
2008 - Dabigatrana
2009 - Xarelto
Aprovados para uso
clnico
EMEA e ANVISA
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA
HEMOSTASIA
Hemodinmico
Vascular
Plaquetrio
Coagulao
Fibrinoltico
Inibidores
Hemodinmico
Hemorragia
Fibrinlise
Fator Vascular
Plaquetrio
Equilbrio
(Hemostasia)
Coagulao
Trombose
Inibidores
Anticoagulantes
Plaqueta
Clula discide anuclear (3-5 microns)
Fragmentos do citoplasma de megacaricitos da medula ssea.
Maturao 4-5 dias, meia vida 9-10 dias
Membrana bilaminar que contem vrias invaginaes com um
sistema canalicular aberto:
Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso,
formando uma rede de interconexo atravs da clula
(complexo membrnico)
Facilita a secreo dos grnulos
membrana
microtubulos
Sistema tubular
denso
Sistema canalicular
conectado a superfcie
Mitocondria
Grnulos de glicognio
Grnulos Densos
Grnulos
Prostaglandinas
Prostaglandinas
Ciclooxigenase
(AAS)
Tromboxane Sintetase
(Clopidogrel) - ADP
Prostaciclina Sintetase
Ca
++
Drogas Antiagregantes
interferem nesses
mecanismos
End'othelium
TF
F XI
F XII
F XIIa
PK
HMWK
F Vll
F Vlla
F IX
F Xla
Ca++
PL
Extrinsic X-ase
Complex
F lXa
Ca++
PL
F Vlll
F VlIla
F Xa
FV
FX
Prothrombin
F Va
Prothrombinase Complex
Ca++
PL
Thrombin
F Xlll
Fibrinogen
F Xllla
Crosslinked
Fibrin
Fibrin polymer
F Vllla
F Va
Prothrombin
Protein S
Protein C
Thrombomodulin
Fibrin
monomer
Heparan Sulfate
FPA
FPB
Fibrinogen
Antithrombin III
Thrombin
Fibrin polymer
Crosslinked
Fibrin
Fragment
X.Y.D.E
Fragment
X.Y.E
D-Dimer
Plasmin
Urokinase
Alpha-2-antiplasmin
PAI-1
t-PA
PAI-2
Plasminogen
TAFI
Sistema de coagulao
Fase de iniciao
Fase de propagao
Fase de formao da fibrina
Va
Fase de
Iniciao
X
VIII/ FvW
II
VIIIa
Vlla
Va
Xa
TF
IIa
TF
IX
VIIIa
plaqueta
II
X
Xa
IIa
XI
Va
IXa
Plaqueta
ativada
Fase de
propagao
Xla
Estratgias anticoagulantes
Bloqueio da fase de iniciao
Bloqueio da gerao de trombina, atravs da
reduo da fase de propagao
Reduo da formao de fibrina, atravs da
inibio da trombina
ANTICOAGULANTES
HEPARINA NO FRACIONADA
Liquemine (retirado do mercado)
Heparina Hep-Lock
HBPM
Enoxaparina Sdica Clexane
Warfarina
Marevan, Coumadin
Fenprocumon Marcoumar
Fenindiona
Dindevan
HNF
HBPM
Limitaes
Modo de administrao
parenteral
Risco de HIT
Modo de administrao
parenteral
Risco de HIT
AVK
Fondaparin
ux
consequnci
as
Modo de administrao
parenteral
HNF
Tempo de Coagulao - T C
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A
Tempo de Coagulao Ativado - T C A
Tempo de Trombina - T T
Teste especfico
HBPM
Obesidade mrbida
Gestao
Insuficincia renal
Teste especfico
Tempo de Protrombina TP / INR
AVK
Cascata da
coagulao
Iniciao
Droga
s
Tifacogin
NAPc2F
FVIIai
Penthalaris Ixolaris
FT/VIIa
X
IX
TTP 889
VIIIa
Propaga
o
IXa
Protena C Drotecogin
sTM
Fondaparinus
Idraparinux DX9065a
Rivaroxaban LY51,7717
BMS562247 DU-176b
Va
Xa
II
Formao
de fibrina
IIa
Fibrinognio
Fibrina
Dabigatran
Hirudina
Argatroban
Danaparoide
Bivalirudina
Concludo
Tratamento de TEV
Preveno secundria
de TEV
Preveno
de AVC
em pacientes
com FA
Preveno
secundria de
eventos cardacos em
pacientes com SCA
Realizand
o
N=2600
N=2600
N=2000 N=1800
N=18,000
N=1800
Estudo RE-LY :
avaliao randomizada da
terapia anticoagulante em longo
prazo
Dabigatrana em comparao a varfarina em 18.113
pacientes com fibrilao atrial e em risco de AVC
Desenho do RE-LY
Fibrilao atrial
1 fator de risco
Ausncia de contraindicaes
951 centros - 44 pases
PROBE=Prospectivo Randomizado
Aberto, com Confirmao Cega
dos Eventos.
Aberto
Varfarina
(INR 2,0-3,0)
N=6000
Etexilato de
dabigatrana
110 mg 2x/d
N=6000
Etexilato de
dabigatrana
150 mg 2x/d
N=6000
Dabigatrana 110
mg
6015
Dabigatrana 150
mg
6076
Varfarina
71,4
71,5
71,6
Masculinos (%)
64,3
63,2
63,3
Pontuao CHADS2
(mdia)
0-1 (%)
2
(%)
3+ (%)
AVC/TIA prvio (%)
2,1
32,6
34,7
32,7
19,9
2,2
32,2
35,2
32,6
20,3
2,1
30,9
37,0
32,1
19,8
IM prvio (%)
16,8
16,9
16,1
ICC (%)
32,2
31,8
31,9
40,0 21,1
38,7 19,6
40,6 20,8
49,9
49,8
51,4
Randomizados
Sem tratamento
prvio - varfarina(%)
6022
0.3
N em risco
D110 6015
D150 6076
W
6022
Ano 0.5
5336
5329
5563
1.0
5026
5015
5269
1.5
3950
3955
4158
0.2
Deciso do Paciente +
Outcome event
Evento adverso grave
Sintomas TGI
Sangramento TGI
2.0
2491
2528
2561
2.5
1176
1172
1187
Dabigatrana150 (21%)
Dabigatrana110 (21%)
0.1
Varfarina (17%)
0.0
Taxas de cessao
0.4
0.5
1.0
1.5
Anos de seguimento
2.0
2.5
AVC ou
embolia
sistmica
AVC
Embolia
sistmica
D 110mg vs.
varfarina
D 110mg
D 150mg
Varfarina
Nmero
Nmero
Nmero
RR
Taxa/ano
Taxa/ano
Taxa/ano
95% CI
182
134
199
0.91
1.5 %/a.
1.1 %/a.
1.7 %/a.
0.74-1.11
171
122
185
0.92
1.4 %/a.
1.0 %/a.
1.6 %/a.
0.74-1.13
14
13
19
0.73
0.1 %/a.
0.1 %/a.
0.2 %/a.
0.37-1.46
0.34
0.41
0.38
D 150mg vs.
varfarina
RR
95% CI
0.66
0.53-0.82
0.64
0.51-0.81
0.67
0.33-1.36
<0.001
<0.001
0.27
No. em risco
Varf
6022
5862
2890
1322
5862
5718
5710
4593
D110 6015
4593
2945
1385
D150 6076
5939
5779
4682
3044
1429
2.0
2.5
0.03
0.02
Dabigatrana110
Varfarina
0.01
Dabigatrana 150
0.0
0.04
0.05
0.5
1.0
Anos
1.5
Parmetro Primrio
No-inferiorid. Superioridade
Valor de p
Valor de p
<0.001
0.34
<0.001
<0.001
Margem = 1.46
0.50
0.75
1.00
1.25
HR (95% CI)
1.50
Classificao do AVC
Isqumico
Hemorrgico
Isqumico/
No
especificado
D 110 mg vs.
varfarina
D 150 mg vs.
varfarina
Nmero
RR
RR
Taxa/ano
Taxa/ano
95% CI
152
103
133
1.14
1.29 %/a.
0.9 %/a.
1.1 %/a.
0.90-1.43
14
12
45
0.31
0.1 %/a.
0.1 %/a.
0.4 %/a.
0.17-0.56
159
111
142
1.11
1.3 %/a.
0.9 %/a.
1.2 %/a.
0.89-1.40
D 110mg
D 150mg
varfarina
Nmero
Nmero
Taxa/ano
0.28
<0.001
0.32
95% CI
0.76
0.59-0.98
0.26
0.14-0.49
0.76
0.60-0.98
0.03
<0.001
0.03
N em risco
Ano 0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
6015
5901
5775
4669
3010
1423
D150
6076
5963
5827
4743
3088
1457
6022
5899
5772
4652
2952
1351
0.02
0.03
D110
0.01
Varfarina
Dabigatrana110
0.0
0.04
AVC hemorrgico
Dabigatrana150
0
0.5
1.0
1.5
Anos
2.0
2.5
Sangramento maior
1.0
1.5
2.0
2.5
D110
6015
5835
5640
4510
2872
1349
D150
6076
5839
5638
4557
2928
1366
6022
5801
5600
4474
2797
1269
Varfarina
0.08
0.10
Ano 0.5
0.06
Dabigatrana150
0.02
0.04
Dabigatrana110
0.0
0.12
N em risco
0.5
1.0
Anos
1.5
2.0
2.5
Sangramento
maior
D
110mg
D
150mg
varfarina
Taxa
anual
Taxa
anual
Taxa
anual
2.7 %
3.1 %
3.4 %
Maior c/ risco
de morte
1.2 %
1.5 %
1.8 %
Sangramento
menor
13.2 %
14.8 %
18.2 %
Benefcio
clnico real*
7.1 %
6.9 %
7.6 %
D 110mg vs.
varfarina
RR
95% CI
0.80
0.63-0.92
0.68
0.55-0.83
0.78
0.74-0.84
0.92
0.84-1.02
p
0.003
<0.001
<0.001
0.10
D 150mg vs.
varfarina
RR
95% CI
0.93
0.81-1.07
0.81
0.66-0.99
0.91
0.85-0.97
0.91
0.82-1.00
0.31
0.04
0.004
0.04
* AVC, embolia sistmica, infarto do miocrdio, embolia pulmonar, bito, sangramento maior
N em risco
Ano 0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
6015
5900
5771
4666
3006
1420
D150
6076
5958
5817
4735
3080
1451
6022
5887
5759
4632
2933
1343
0.02
0.03
D110
0.01
varfarina
Dabigatrana150
Dabigatrana110
0.0
0.04
0.5
1.0
Anos
1.5
2.0
2.5
Dabigatran
a 110mg
Gastrointestinal
(TGI)
Intracraniano
Dabigatrana
150mg
varfarina
no-HIC)
D 150mg vs.
varfarina
RR
Taxa
Taxa
Taxa
RR
Anual
anual
anual
95% CI
1.1 %
1.5 %
1.0 %
0.2 %
0.3 %
0.7 %
(ICH)
Sgt. Maior
(no-GI,
D 110mg vs.
varfarina
1.5 %
1.5 %
1.8 %
1.10
0.86-1.41
0.31
0.20-0.47
0.85
0.70-1.04
0.43
<0.001
0.11
95% CI
1.50
1.19-1.89
0.40
0.27-0.60
0.87
0.71-1.06
<0.001
<0.001
0.16
Infarto
miocrdio
D 110mg
D 150mg
varfarina
Taxa
anual
Taxa
anual
Taxa
anual
0.7%
0.7 %
0.5 %
Hospitalizao
19.4 %
20.2%
20.8 %
Morte
3.8 %
3.6 %
4.1 %
D 110mg vs.
varfarina
D 150mg vs.
varfarina
RR
RR
95% CI
1.35
0.98-1.87
0.92
0.87-0.97
0.91
0.80-1.03
0.07
0.003
0.13
95% CI
1.38
1.00-1.91
0.97
0.92-1.03
0.88
0.77-1.00
0.048
0.34
0.051
Dabigatrana
150mg
Nmero
Taxa/ano
Taxa/ano
1.53 %
1.11 %
AVC isqumico/no
especificado
1.34 %
0.92 %
AVC hemorrgico
0.12 %
0.10 %
Hemorragia maior
2.67 %
3.11 %
1.12 %
1.51 %
7.09 %
6.91 %
AVC e embolia
sistmica
p
0.005
0.002
0.67
0.05
0.007
0.66
N em risco
D110 6015
D150 6076
W
6022
Ano 0.5
5860
5925
5858
1.0
5692
5759
5708
1.5
4601
4675
4592
2.0
2950
3034
2906
2.5
1394
1427
1331
0.02
varfarina
Dabigatrana110
0.01
Dabigatrana150
0.0
Risco acumulado
0.03
0.04
0.5
1.0
Anos
1.5
2.0
2.5
Dispepsia *
Dispnia
Tonturas
Edema perifrico
Fadiga
Tosse
Dor torcica
Artralgia
Dor lombar
Nasofaringite
Diarria
Fibrilao atrial
Infeco do trato urinrio
Infeco respiratria alta
Dabigatrana
Dabigatrana
110 mg
150 mg
%
11.8
9.3
8.1
7.9
6.6
5.7
5.2
4.5
5.3
5.6
6.3
5.5
4.5
4.8
%
11.3
9.5
8.3
7.9
6.6
5.7
6.2
5.5
5.2
5.4
6.5
5.9
4.8
4.7
varfarina
%
5.8
9.7
9.4
7.8
6.2
6.0
5.9
5.7
5.6
5.6
5.7
5.8
5.6
5.2
Concluses
Dabigatrana 110 mg teve taxas de AVC similares s da
varfarina, com importante reduo de sangramento
maior
Dabigatrana 150 mg reduziu significantemente a
ocorrncia de AVC em comparao a varfarina, com risco
similar de sangramento maior
Ambas as doses reduziram significantemente as
hemorragias intracranianas
Ambas as doses so isentas de toxicidade heptica e
outras toxicidades importantes, embora aumentem a
dispepsia e o sangramento GI
XIMELAGATRAN
Retirado devido a reaes adversas hepticas
Reino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do
mercado. Isto baseado em novos dados de segurana ao paciente de danos hepticos graves em um
estudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venoso
estendido (VTE) em cirurgia ortopdica (OS) com ps-operatrio superior a 35 dias. Os estudos clnicos
em andamento sero interrompidos e os pacientes iro trocar a terapia. O Laboratrio AstraZeneca
estima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes para
preveno em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que importante que os
pacientes no interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seu
mdico. Arquivos regulatrios sobre OS e outras indicaes aprovadas nos Estados Unidos, Europa e
outros lugares sero agora retirados.
A nova notificao de paciente indica um risco potencial de dano heptico grave, com uma
observao de inicio rpido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do
final dos 35 dias de tratamento.
A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento com
melagatran/ximelagatran (Exanta), e que os mdicos devem considerar a troca da terapia
anticoagulante
dos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condies dos
pacientes e
garantem a anticoagulao ininterrupta.
Referncia:
AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com).
Cascata da
coagulao
Iniciao
Droga
s
Tifacogin
NAPc2F
FVIIai
Penthalaris Ixolaris
FT/VIIa
X
IX
TTP 889
VIIIa
Propaga
o
IXa
Protena C Drotecogin
sTM
Fondaparinus
Idraparinux DX9065a
Rivaroxaban LY51,7717
BMS562247 DU-176b
Va
Xa
II
Formao
de fibrina
IIa
Fibrinognio
Fibrina
Dabigatran
Hirudina
Argatroban
Danaparoide
Bivalirudina
Eriksson et al., N Engl J Med 2008; 358:27652775; Kakkar et al., Lancet 2008;372:31
39; Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785
Eriksson BI et al.
N Engl J Med 2008;
358:276575.
Kakkar AK et al.
Lancet 2008;
372:319.
Lassen MR et al.
N Engl J Med 2008;
358:277686.
Ms 0
Ms
1232
Insuf. cardaca
Hipertenso
Idade 75
anos
Diabetes
*Aps
10% de
mellitus
incluso com 2
fatores de risco,
aumenta para 3
fatores
Acompanhament
o
Fim do estudo
Rivaroxabana 20 mg 1x/dia
N = 14.000
ou pelo menos
2* dos
seguintes
fatores de
risco:
Ms
1333
Fabricante
Indicaes e Estgio
Rivaroxabana
LY517717
Lilly
YM150
Astellas
DU-176b
Daiichi Sankyo
Apixabana
Bristol-Myers Squibb
813893
GlaxoSmithKline
Fase I
PRTO54021
Portola
R$ 34,78
R$ 13,42
Xarelto 10 mg 1 cp
R$ 23,00
R$ 18,88
Marevan 5 mg 1 cp
R$ 0,43
Coumadin 5 mg 1 cp
R$ 0,81
OBRIGADO
DR. JOO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clnica-HIAE
Centro de Hematologia de So Paulo-CHSP
jcguerra@einstein.br
Programa de Hematologia e
TMO - HIAE