Design de frmacos

Objetivos do design de um frmaco

Aumentar a actividade (aumentar as interaces);
Reduzir os efeitos secundrios (aumentar a
selectividade);
Ser administrado ao doente de uma forma fcil e
eficiente;
Tornar mais fcil a sua sntese e ser mais econmica.
Modos de atuao

A variao das propriedades fsico-qumicas:

polaridade com isto varia a solubilidade o que permite

ultrapassar as barreiras tecido-sangue;

pka (acidez ou basicidade do composto);

Aumentar o tempo de vida do frmaco no organismo tornando-os
mais resistentes hidrlise e metabolismo;

Diminuir o tempo de vida do frmaco no organismo tornando-os

menos txico.
Diminuio da polaridade
Converter os grupos polares, -OH, -COOH, -, NH2, -NHR em teres,
esteres ou amidas respectivamente.

Por adio de um grupo extra, grupo hidrofbico com maior tamanho.

Variando a polaridade dos grupos funcionais

Aumento da polaridade
No caso dos anti fngicos o aumento da polaridade dos grupos
funcionais, permitiu a administrao oral do frmaco (o farmaco
tem que ter uma certa solubilidade em gua para se dissolver e
ser absorvido
Variao do pKa

Uma forma de variar o pka aprisionar o azoto

dentro de um anel. A Benzamidina anti-trombtico
Aumentar o tempo de vida do frmaco no
organismo tornando-os mais resistentes
hidrlise e metabolismo

Modos de actuao

1. Proteco estrea

2. Efeitos electrnicos: bioisosteres

3. Modificaes estereo electrnicas

4. Bloqueadores metablicos

5. Remoo de grupos metablicos susceptveis

6. Deslocamento dos grupos

7. Variao do anel
Proteo estrea

Permitem aumentar o tempo de vida do frmaco no organismo

tornando-os mais resistentes hidrlise e metabolismo
1. Proteco esterea:os grupos mais susceptveis hidrlise enzimtica so os
esteres e amidas. A estratgia que se usa adio de um grupo alqulico
volumoso prximo desse grupo funcional

2. Grupo terc-butilico no agente anti-reumtico D1927, funciona como proteco

esterea ao grupo amida.

O
HS H
N CONHMe
N
H
O C CH3
Proteco esterea
H3C CH3
O N O
Efeitos eletrnicos: bioisosteres
Bioisosteres (def.) um grupo qumico usado para substituir outro grupo qumico dentro do
frmaco, os quais so biolgicamente equivalentes mas no necessriamente quimicamente
equivalentes. A substituio de um grupo por outro serve para promover a optimizao das
propriedades biolgicas do frmaco.
Ex1: substituio do grupo metilo por uma amina. NH2 tem a mesma valncia e tamanho que o grupo
metilo e tem propriedades electrnicas completamente diferentes dado que pode fornecer electres para
o grupo carboxlico, evitando a hidrlise.

Ex2: Substituio do grupo ester por grupo amida (o oxignio substituido por azoto). As amidas
somais resistentes hidrlise, dado que fornece electres ao grupo carbonilo e o carbono fica menos
electroflico. Exemplo o desenvolvimento do antagonista da dopamina.

NEt NEt

NH NH
O
OMe OMe

EtO2S EtO2S
 Modificaes estereo electrnicas

Exemplo da procana e lidocana: procana uma anestsico

local que se hidrolisa rapidamente, pelo que se substitui o grupo
ester por um grupo amida, e os grupos metilo protegem o grupo
carbonilo dos ataques dos nuclefilos da enzima

CH3
O O
H2N C OCH2CH2CH2NEt2 H2N N C CH2NEt2
H
Procana CH3
Lidocana
Bloqueadores metablicos
Exemplo o acetato de megestrol (contraceptivo oral) oxidado na
posio 6 para formar o grupo OH. Formando-se em seguida o
conjugado polar que pode ser eliminado pelo sistema. A introduo do
grupo -CH3 evita o metabolismo e prolonga a vida do frmaco.
 Remoo de grupos
metablicos susceptveis
As reaces metablicas mais comuns, entre outras so:
R R R R
R CH3 R COOH R R OH
Oxidao
aromtica do C-hidroxilao
grupo metil aromtica

Exemplo da substituio de um grupo susceptvel de ser alterado

a tolbutamida (anti-diabtico), em que o grupo metilo foi substitudo
por um cloro

O O
H H H H
Me S N C N CH2CH2CH2CH3 Cl S N C N CH2CH2CH2CH3
O O O O

Tolbutamida Cloropropamida
 Deslocamento de grupos (I)
Ex: o Salbutamol (anti-asmtico) semelhante nor-adrenalina, contudo
no metabolizado
OH
HO
H OH H OH
Me
HO C HO C
CH2NHC Me CH2NH2
Salbutamol Me Nor-adrenalina

Compostos de catecol 2OH-C6H4 sofrem metilao de um grupo fenlico.

Dado que ambos esto envolvidos na ligao ao receptor, a metilao de um
deles impede a sua metabolizao do frmaco, mas torna-o inactivo.

HO MeO
H OH H OH
Me Me
HO C HO C
CH2NHC Me Catecol O-metil CH2NHC Me
transferase
Me Me
Deslocamento de grupos (II)
O problema foi ultrapassado adicionando um grupo metileno
entre o grupo fenil e hidroxilo. Isto veio trazer a ideia que a
ligao ao receptor envolve uma regio e no um ponto.
 Variao do anel
Exemplo do tioconazol e do fluconazol (que mais estvel)

Cl
N N N
N S OH
N H N N
C O C O N
Cl F

Cl F
 Diminuir a tempo de vida do
frmaco no organismo (I)
A no eliminao do frmaco pode levar toxicidade e a efeitos laterais
persistentes. A diminuio da estabilidade qumica e metablica pode ser til.
Caso 1: introduo do grupo metilo, uma vez que este oxidado a lcool ou a
cido carboxlico. O exemplo o composto L787257 (testado contra a artrite).
SO2Me SO2Me

Cl Cl

N N CH2OH

N N CH3
CO2H

Caso 2: Os frmacos podem-se autodestruir quando as condies se

modificarem. Um exemplo o atracurium (antagonista neuromuscular)
estvel a pH cido, mas em condies ligeiramente alcalinas, como as
existentes no sangue degrada-se.
Diminuir a tempo de vida do
frmaco no organismo (II)
Caso 3: Cromakalim um anti-asmtico que tem efeitos secundrios a a nvel do corao,
pelo que quando entra na circulao sistmica que ser rapidamente eliminado. Os
compostos derivados da cromakalim a ser testados clinicamente Tm um grupo ester que
pode ser hidrolisado e um grupo -OH que pode ser conjugado.

O O
N N
O N N N
Me
N
NC OH N OH
O
Me O2S OH
Me O Me
O Me HO
Me
CO2Et O Me
Cromakalim
So rpidamente metabolizados
Reduo da toxicidade

Existem grupos funcionais que podem ser transformados em metabolitos txicos:

nitroaromticos, aminas aromticas, bromoarenos, hidroxilaminas, grupos
polihalogenados.

Ex1: N N
N N N N
N OH N N OH N
C O N C O N
Cl F

Fluconazole
Cl F
Ex2: Mudana de posio do substituinte
HN
H
N
N
NC O
N NC
 Design de frmacos alvo
So frmacos que atingem o stio exacto do corpo onde so precisas.
Frmacos de procura e destruio de clulas tumorais: consiste em ligar o frmaco a
um bloco estrutural molecular que vai ser necessrio clula cancerosa que se
divide rapidamente. Temos o caso do frmaco-aminocido e da ligao frmaco-base
do cido nucleico; Ex: uracil mustarda

Cl

O
Cl
N
HN

O N
H
Fim