III SIMPEQ

Departamento de Química Analítica

IQ/ UNICAMP
Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos
 DROGA

Qualquer substância que ocasiona uma

alteração no funcionamento biológico
por suas ações químicas.

Efeito benéfico Efeito adverso

Fármaco Agente tóxico

FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA
FARMACOLOGIA

Estuda as substâncias que

interagem com sistemas
vivos por meio de processos
químicos, ligando-se a
moléculas reguladoras e
ativando ou inibindo TOXICOLOGIA
processos corporais
normais. A ciência que estuda os
efeitos nocivos decorrentes
Efeitos terapêuticos das interações de
substâncias químicas com o
Efeitos colaterais
organismo.
 TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Povos pré-históricos: conheciam os efeitos

tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e
animal.

Galeno (129 -200 a.C.)

Dioscórides (40-90 a.C.)
1ª classificação de venenos em:
animais
vegetais
minerais

Cleópatra (30 a.C. )

 TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Idade Média: Catarina de Médici

Renascença: Paracelsus
Dose determina a toxicidade

Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853)

Toxicologia forense

Claude Bernard (1813-1878)

Métodos de fisiologia e farmacologia
experimentais em animais.
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Theophrastus Phillippus
Aureolus Bombastus von
Hohenheim, was born in
Einsiedeln, Switzerland
in 1493 (1541)
 TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos
Século 20
Área farmacêutica: fármacos e excipientes
Área de alimentos: aditivos / contaminantes
Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias

Atualmente
Avaliação da segurança de uso
Estudos toxicológicos
Estudos farmacológicos

Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis -

Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)
 Riscos aceitáveis

Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um

organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da
substância seja maior do que o risco
 DROGAS NO ORGANISMO

Principios farmacodinâmicos

A ação da droga sobre o corpo

Principios farmacocinéticos
A ação do corpo sobre a droga

Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação

 PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

MODELO CHAVE-FECHADURA
As propriedades FQ de determinados grupos funcionais
são de fundamental importância na fase farmacodinâmica
da ação dos fármacos.

A afinidade de um fármaco
pelo seu bioreceptor é
dependente do somatório das
forças de interações dos
grupamentos farmacofóricos
com sítios complementares
da biomacromolécula.
Evento bioquímico
 PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

MODELO CHAVE-FECHADURA
Forças eletrostáticas
Ion-dipolo
Dipolo-Dipolo

Forças de dispersão de London

Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente

Estereoisomeria
 Talidomida

Droga desenvolvida em 1954

por um laboratório alemão.
Destinado a tratar a ansiedade
e náuseas durante a gravidez.

Década de 60: deformações congênitas.

!961 foi retirada do mercado.

Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má

formação dos fetos (focomelia).

Falha: teste apenas com uma única espécie animal.

Farmacologia Toxicologia
 PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR

fármaco

receptor

Resposta biológica Estereoquímica

 Flurbiprofeno
Interação iônica

OH

F O

NH NH

No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados

 PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS

• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos

fármacos influenciam também a fase
farmacocinética.

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA

Absorção Via de administração

Distribuição
Biotransformação
Eliminação
 Absorção

AGENTE QUÍMICO ORGANISMO

Solubilidade
Membranas
Grau de ionização Biológicas
Tamanho e forma
da molécula
Estereoquímica

.
 Distribuição
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO

Propriedades fisico-químicas da substância

(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de
ionização do agente tóxico no meio biológico)
Nível de proteínas plasmáticas
Maior ou menor grau de vascularização de
determinadas áreas do organismo
Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos
Capacidade de biotransformação do organismo
 FÁRMACO

VIA GÁSTRICA
VIA DÉRMICA
MUCOSA
BUCAL OUTRAS VIAS
VIA PULMONAR
TGI

SANGUE DEPÓSITOS DE
FÍGADO ARMAZENAMENTO
Proteínas do plasma

BILE
RINS
SÍTIOS
DE AÇÃO
FEZES URINA

RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)

 Lipofilicidade

5. Membrana Celular

5. Membrana Celular

Figura esquemática da Membrana

Celular
Funções das proteínas na membrana celular
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS
E ATIVIDADE BIOLÓGICA

As principais propriedades FQ
da molécula capazes de alterar o
perfil farmacoterapêutico são:

Lipofilicidade Coeficiente de partição

Coeficiente de pKa
ionização
Mecanismos de transporte através de
membranas

Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
 Mecanismos de transporte
através de membranas

Transporte Passivo
Principal mecanismo para a passagem de
drogas que possuem certo grau de
lipossolubilidade. Depende do gradiente de
concentração do agente químico e de sua
solubilidade nos lipídios, que é
caracterizada pelo coeficiente de partição
lipídeo/água
 LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma
substância entre a fase aquosa e fase orgânica.

• Coeficiente de partição :

Corg Corg
K =
Caq
Caq
 PARTIÇÃO
Lipofilicidade

Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito

Volume Vext de solvente extrator adicionado

 Membrana celular
Lipofilicidade

Bicamada lipídica
Os fármacos que apresentam
maior coeficiente de partição,
tem maior afinidade pela fase
orgânica e, portanto, tendem a
ultrapassar com maior
Interior hidrofóbico facilidade as biomembranas
hidrofóbicas.
 Membrana celular
Lipofilicidade

Aumento da BIODISPONIBILIDADE
 Polaridade das moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de
partição.
• ABSORÇÃO PK

PD

cardiotônico
Digitalis purpurea
Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P 81,5 96,5 P
(CHCl3/MeOH:H2O
Abs. GIT 70-85 % 100 % (16:84)

t=1/2 38 144
 ÓPIO

O ópio é obtido a partir da

planta Papaver somniferum,
sendo composto por mais de
20 alcalóides. Os principais
alcalóides são a morfina,
codeína, papaverina e a
tebaína.
A heroína é sintetizada a
partir da morfina.

Planta em uso há mais de 6.000 anos.

 Drogas opiácias
Apresentam efeito sobre o SNC.

Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas

renais,...)
Sedação (pré-medicamento antes de
anestésicos e cirugias)
Depressão respiratória (edema pulmonar
agudo)
Supressão da tosse
 MORFINA

A base moderna da
farmacologia foi estabelecida
por Sertümer, que isolou em
1803 a morfina da papoula.
Morfina: homenagem a
Morfeu, o deus dos sonhos na
mitologia grega.
Analgésico, hipnótico e
antitussígeno.
 CODEÍNA

Antitussígeno (xaropes).

CH3
 HEROÍNA

Sintetizada a partir
da morfina (1989).
(3,6 diacetil morfina)

Efeito sem vício!

Atravessa a barreira
hematoencefálica
muito mais
rapidamente que a
morfina.
LIPOFILICIDADE
 PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE
BIOLÓGICA

Lipofilicidade Coeficiente de partição

Coeficiente de pKa
ionização

Equação de Henderson-Hasselbach
[H3O+][A-]
HA + H2O = A- + H3O+ Ka = [HA]

pKa = pH - log [espécie ionizada]

[espécie não ionizada]
 pH dos compartimentos biológicos

Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4

A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada

na previsão do comportamento farmacocinético de
fármacos

HA

H3O+ + A-
Meio extracelular
Meio intracelular
 Fármacos ácidos

PIROXICAM
Antiinflamatório pKa = 6,3

Tecido pH  (%)
Mucosa 1 0,0005
gástrica TGI
Mucosa 5 4,7
intestinal
Plasma 7,4 92,6
Tecido 5 4,7
inflamado
 ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

• A maior parte dos fármacos são ácidos ou

bases fracas.

Felix Hoffmann - 1897

 "Uma mistura preparada com 50
partes de ácido salicílico e 75
partes de anidrido acético é
aquecida por cerca de 2 horas a
cerca de 500 oC num balão de
refluxo. Um líquido claro é obtido
do qual, quando resfriado, é
extraído uma massa cristalina,
que é o ácido acetilsalicílico. O
excesso deanidrido acético é
extraído por pressão e o ác.
acetilsalicílico é recristalizado em
clorofórmio seco."
Estima-se que já tenha sido consumido
1 x 1012 tabletes de aspirina.
AAS

Antiinflamatório, analgésico, antipirético

 ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK

HASac + H2O = ASac- + H3O+

Rapidamente absorvido no estômago.

Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinização da urina aumenta a
eliminação de salicilato.

Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD

 Fármacos básicos
Anestésicos locais
pKa em torno de 8 a 9

Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao

longo dos axônios dos nervos e outras membranas
excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio
de geração de potenciais de ação.

Xilocaína
 Anestésicos locais
São bases fracas e são apresentados geralmente na
forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.
Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico
há uma fração maior da forma catiônica presente nos
líquidos corporais.
A forma catiônica é que tem atividade no local
receptor, embora a forma não ionizada é muito
importante para a penetração rápida de membranas
biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da
membrana.
Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco
efeito.
 Cocaína
Foi isolada por Nieman em 1860 e
introduzida no uso clínico em 1884 por
Koller.

1905 - procaína cocaína

(CH2)2 – N – (C2H5)2
H2N -
 FIM

Vincent Van Gogh

Heimbach
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
Kranker Mann

Goya (1746-1828)
mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-
Anfall, um 1825