CAUSALIDADE

MINISTÉRIO DA SAÚDE

GERÊNCIA-GERAL

SSPS
PÓS - COMERCIALIZAÇÃO

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“Farmacovigilância é a identificação e a
avaliação dos efeitos do uso, agudo e
crônico, dos tratamentos farmacológicos
no conjunto da população ou em
subgrupos de pacientes expostos a
tratamentos específicos.”
(LAPORTE & TOGNONI, 1989)

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Principais Objetivos da Farmacovigilância:
Quantificar riscos:
Identificar as Reações Adversas
incidência, gravidade →
não descritas e graves
avaliação do impacto

Maior conhecimento do perfil de segurança

dos medicamentos em comercialização

Ações reguladoras em Farmacovigilância

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A avaliação risco/benefício permite:
• Evitar a exposição de pacientes a riscos desnecessários
• Diminuir a hospitalização
• Diminuir a probabilidade de ser necessário instituir
tratamento do evento adverso
• Diminuir o custo
• Melhorar a atenção sanitária
• Contribuir para melhorar a credibilidade do sistema

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Ações Reguladoras em Farmacovigilância
Novos conhecimentos na relação benefício/risco podem conduzir a:
• Modificação da informação sobre o medicamento, inclusive textos de
bula
• Limitar ou adicionar indicações
• Adicionar contra-indicações
• Reduzir doses recomendadas
• Modificar o status do medicamento: venda livre ↔ venda sob
prescrição médica ↔ com retenção de receita
• Retirada do mercado.

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Reação Adversa – OMS

“Qualquer reação nociva e não desejada que
se apresente após a administração de um
fármaco, nas doses normalmente utilizadas na
espécie humana para profilaxia, diagnóstico e
tratamento de doenças, ou para modificação
de uma função fisiológica.”

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Notificação Espontânea
“É a notificação de uma suspeita de
reação adversa a um medicamento a
um centro regional ou nacional, de
forma espontânea, por parte de um
profissional de saúde.”

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Formulário de
Notificação de
Suspeita de Reação
Adversa a
Medicamento

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Fluxo Geral de Notificação

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Sistema Nacional de Farmacovigilância

• Um sistema com múltiplos atores

• Fundamental importância dos profissionais de saúde

Papel dos Centros Regionais

• Recepção e avaliação das notificações de suspeita de

reação adversa

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Como avaliar um formulário de notificação de

suspeita de Reação Adversa a medicamentos?
- Avaliação de uma RAM = Equipe multiprofissional
Passos / Critérios
1. Qualidade da notificação:
• Dados completos?
• Diagnóstico bem avaliado?
• Seguimento ou primeira notificação?
2. Codificação:
• Medicamentos (ATC, INN)
• Reações Adversas (WHOART)
• Notificação
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Passos / Critérios
3. Relevância da reação:
• RAM descrita na literatura (causalidade extrínseca) ou texto de bula
do medicamento?
• Possui valor científico ou educacional?
• É uma RAM de medicamento novo ( > 5 anos no mercado)?
• É uma RAM grave?
4. Comunicação com o notificador:
• Carta de agradecimento
• Material bibliográfico sobre o relato
5. Avaliação do duplo-relato:
• Existe outra notificação sobre o mesmo caso ?

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Passos / Critérios
6. Identificação de vieses:
• Dose, via de administração e posologia estão fora das
especificações de uso para o caso do paciente?
• O evento pode ser em decorrência de interações ou
incompatibilidade com outros produtos concomitantes?
• O evento pode ser explicado pela maneira que o medicamento
foi administrado?
• A automedicação pode de alguma forma ter contribuído para o
acontecimento do evento?
• O evento está relacionado com qualquer outro problema
relacionado com medicamento?

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Erros de Medicação
• Podem estar relacionados aos relatos de reações adversas
em cerca de 60% dos casos

Tipos de Erros
• Não Administração
• Medicamentos não prescritos
• Erros na dose
• Erros na via
• Erro na freqüência de administração

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Passos / Critérios
7. Avaliação da Causalidade: (Causalidade intrínseca)
I. A relação temporal (ou espacial), entre a administração do
medicamento e o evento adverso são compatíveis?
II. A farmacologia do medicamento (considerando a natureza e a
freqüência da RAM) é compatível com o relato?
III. Existe plausibilidade médica ou farmacológica (considerando sinais e
sintomas, teste de laboratório, laudo de anatomia patológica ou
mecanismo da doença/medicamento)?
IV. Existe possibilidade de outra explicação para o evento?

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Passos / Critérios
8. Processamento dos dados:
• Digitalização + Backup de segurança e
• Arquivamento da notificação
9. Avaliação dos dados:
• Detecção precoce de sinais ou geração de hipóteses,
• Proposição de estudos específicos e
• Ações regulatórias (inclusão de RAMs, advertências, precauções
em texto de bula, restrição de uso, alteração da indicação, retirada do
mercado)
10. Educação e comunicação:
• Disseminação da informação por Alertas e
• Educação continuada (graduação e pós-graduação)
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Qualidade das Notificações

• Registro dos dados

 Dados básicos (datas, RA)
 Dados complementares (indicações, exames de
laboratório)
• Conhecimento prévio
• Tempo de comercialização do fármaco
• Outros indicadores
Seqüência temporal, causa alternativa,
reexposição

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CAUSALIDADE
Estudo da relação etiológica
entre uma exposição e o
aparecimento de determinado
desfecho.
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1- Abordagem em nível individual: o

medicamento estudado é a causa do
determinado desfecho observado num
indivíduo?
2- Abordagem em nível populacional: O
medicamento estudado está associado ao
risco de aparecimento de determinado
desfecho?

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Avaliação de Causalidade:
Atribuição de um grau de probabilidade de
determinado evento adverso estar relacionado
ao uso de determinado medicamento.

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Questões a serem consideradas na avaliação de

causalidade:
1- Houve seqüência temporal adequada? O evento adverso
surgiu depois do uso do medicamento suspeito?
Ainda que o evento adverso tenha ocorrido após o uso do
medicamento, o tempo decorrido entre eles é plausível em
termos de farmacocinética e de farmacodinâmica?

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Questões a serem consideradas na avaliação de

causalidade:
2- Há plausibilidade farmacológica que explique ou
justifique a associação entre o medicamento e a reação
adversa? (A associação entre eles é conhecida? O
mecanismo de ação do fármaco explica a reação adversa?
Há descrição na literatura, ainda que não se conheça o
mecanismo de ação a qual o medicamento provoca a
reação adversa?)

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Questões a serem consideradas na avaliação de

causalidade:
3- Existe melhora clínica da reação adversa quando
o medicamento é retirado?

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Questões a serem consideradas na avaliação de

causalidade:
4- Houve reexposição ao medicamento? Se houve, a reação
adversa tornou a ocorrer?

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Questões a serem consideradas na avaliação de

causalidade:
5- Existe uma causa alternativa que explique a
reação adversa?

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Considerações universais para avaliação da causalidade
1. Conexão associativa:
• tempo (administração - retirada - re-administração)
• lugar (p.ex. dermatite de contato; reação no local da
aplicação)
2. Explicação farmacológica:
• consideração da natureza e freqüência da RAM
• conhecimento prévio dos efeitos do medicamento
• níveis séricos do medicamento

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Considerações universais para avaliação da causalidade
3. Presença de características clínicas - critérios para
diagnóstico:
• sinais e sintomas
• exames de laboratório de parâmetros dos fluidos
biológicos
• laudos de anatomia patológica
• mecanismo da doença
4. Probabilidade ou exclusão de outras possíveis causas.

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É mais fácil ser atribuída quando:

• A relação temporal é estreita.
• Ocorre reações de hipersensibilidade.
• O órgão é freqüentemente afetado.

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Fatores que dificultam o diagnóstico
• Reação adversa relacionada com a doença tratada
(discinesia tardia/neurolépticos)
• Reação adversa sem relação com a atividade do fármaco
• Pouca tendência a atribuir a reação adversa a fármacos
prescritos para o tratamento
• Polifarmácia
• Automedicação
• Período de indução longo (carcinoma vaginal/
dietiletilbestrol)
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Fatores que influenciam na avaliação da

notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados ao:
1- Paciente
• Idade, raça e sexo
• Diagnósticos primário e secundários
• Medicamentos tomados concomitantemente
• Cumprimento do tratamento
• Severidade da enfermidade tratada
• Capacidade de comunicação
• Conhecimento das reações adversas em geral e das
reações adversas ao tratamento específico
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Fatores que influenciam na avaliação da

notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados ao:
2- Notificador (profissional de saúde):
• Conhecimento do programa de notificação espontânea
• Conhecimento das reações adversas em geral e das
reações adversas relacionadas ao tratamento em particular
• Habilidade na comunicação
• Carga de Trabalho

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Fatores que influenciam na avaliação da

notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados ao:
3- Fármaco:
• Período de permanência no mercado
• Indicação terapêutica
• Volume de vendas
• Mudança nas indicações e/ou nas posologias autorizadas
• Publicidade

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Fatores que influenciam na avaliação da

notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados a:
4- Reações Adversas:
• Evidentes: Sintomas claros e óbvios/duração prolongada
• Mascaradas: Sintomas leves ou difusos
• Duração breve ou passageira
• Em 1987, 40% das reações adversas enviadas ao FDA
tinham ocorrido em um período menor ou igual a um dia
após o início da administração de um fármaco

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Fatores que influenciam na avaliação da

notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados a:
5- Autoridades Sanitárias:
• Disponibilidade de recursos
• Simplicidade do método de notificação
• Treinamento do pessoal técnico
• Retorno aos notificadores

Farmacovigilância é um intercâmbio de informações

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Fatores que influenciam na avaliação da

notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados a:

6- Indústria Farmacêutica:
• Programa de treinamento em farmacovigilância dos
encarregados de vendas e representantes

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 CAUSALIDADE

É necessário que o profissional de saúde

esteja atento para uma possível conexão
entre um evento clínico indesejável e o uso
de medicamentos.
Geração de
Notificação
Hipótese

São notificadas suspeitas de reações adversas

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 CAUSALIDADE
Detecção de novo Sinal

Sinal é uma notificação contendo informação sobre uma

possível relação causal entre um evento adverso a um
medicamento, até então desconhecida ou documentada
de modo incompleto.

• Para que se gere um sinal geralmente é preciso que mais de

uma notificação seja registrada, dependendo da seriedade do
evento e da qualidade da informação.

• Estabelecer a força, importância clínica (severidade e impacto

de saúde pública) e potencial para medidas preventivas.

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Estudo de casos de novas RAMs
Proporção do conhecimento acumulado de RAM

100 %
Avaliação do Sinal //

0% //

Geração do Sinal Fortalecimento Segmento

Tempo
do Sinal do Sinal

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 VisãoCAUSALIDADE
Geral do Processo de Avaliação
Detecção de novo Sinal
Benefício - Risco
Coleta de máximo
Avaliação do Sinal
de Informações

NÃO Suspeita confirmada/

?? Mais estudos/
Potencial risco ? Mais coleta de dados

SIM
Aval. B/R Ident.
Subgrupos de risco

Nenhuma NÃO Alteração desfavorável

? Mais estudos/
Alteração do B/R ? Mais coleta de dados

SIM
Comunicar Análise opcional
Tomada de Decisão
Análise do impacto

Implementação Monitorar,
Comunicação Investigar

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Suspensão de Comercialização - Espanha
Ebrotidina

• Pré - Comercialização: Estudos Clínicos em

aproximadamente 1000 pacientes leve aumento de enzimas
hepáticas;
• Janeiro de 1997: Autorização para comercialização na
Espanha;
• Abril de 1998: Primeiras notificações ao SEFV;
• Julho de 1998: 28 casos de hepatite aguda, sendo 17
notificações espontâneas e 11 provenientes de estudos em
centros de hepatopatias;
• 28/07/1998 - Retirada do mercado
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS

DEFINIDA
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, ocorrendo em um espaço de
tempo plausível em relação à administração do
medicamento, e que não pode ser explicado pela
doença de base ou por outros medicamentos ou
substância química. A resposta da retirada do
medicamento deve ser clinicamente plausível. O evento
deve ser farmacologicamente ou fenomenologicamente
definido, utilizando um procedimento de reintrodução
satisfatória, se necessário.

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS

PROVÁVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com um tempo de seqüência
razoável da administração do medicamento, com
improbabilidade de ser atribuído à doença de base ou
por outros medicamentos ou substâncias químicas, e
que segue uma resposta clinicamente razoável; após
a retirada. A informação de reintrodução não é
necessária para completar esta definição.

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 CAUSALIDADE

CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS

POSSÍVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com um tempo de seqüência
razoável da administração do medicamento, mas que
poderia, também, ser explicado pela doença de base ou
por outros medicamentos ou substâncias químicas A
informação sobre a retirada do medicamento pode ser
ausente ou não ser claramente conhecida.

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS

IMPROVÁVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com uma relação de tempo com a
administração do medicamento que determina uma
improvável relação causal, e no qual outros
medicamentos, substâncias químicas ou doenças
subjacentes fornecem explicações plausíveis.

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS (3/3)

CONDICIONAL / NÃO CLASSIFICADO

Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, relatados como um evento
adverso, sobre o qual é essencial mais dados para
uma avaliação apropriada ou os dados adicionais
estão sob observação.

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS

NÃO ACESSÍVEL/NÃO CLASSIFICÁVEL

Um relato sugerindo uma reação adversa que
não pode ser julgado, porque a informação é
insuficiente ou contraditória e que não pode ser
suplementada ou verificada.

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CENTRO NACIONAL DE MONITORIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS (CNMM)
UNIDADE DE FARMACOVIGILÂNCIA (UFARM/GGSPS)

Distribuição das notificações de RAM por categorias de

Não acessível/ causalidade Definida
Não Classificável 3%
12%

Provável
Condicional/
34%
Não Classificado
16%

Improvável
3% Possível
32% CNMM/UFARM - 2001

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Algoritmo de KRAMER et al.

Somatório dos Classes de

Scores causalidade
+ 7 ou + 6 Definida

+ 5 ou + 4 Provável

+ 3, + 2, + 1 ou 0 Possível
– 1, – 2, – 3, – 4,
Improvável
– 5, – 6 ou – 7

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Algoritmo de Naranjo et al.
Soma
Questões Sim Não desconhecido
Scores
1. Existem notificações conclusivas sobre esta reação ? +1 0 0
2. A reação apareceu após a administração do fármaco ? +2 -1 0
3. A reação melhorou quando o fármaco foi suspenso ? +1 0 0
4. A reação reapareceu quando da sua re-administração ? +2 -1 0
5. Existem causas alternativas (até mesmo outro fármaco) ? -1 +2 0
6. A reação reaparece com a introdução de um placebo ? -1 +1 0
7. A Concentração plasmática está em nível tóxico ? +1 0 0
8. A reação aumentou com dose maior ou reduziu com dose menor
? +1 0 0
9. O paciente já experimentou semelhante reação anteriormente
com medicamentos de mesmo fármaco ? +1 0 0
10. A reação foi confirmada por qualquer evidência objetiva ? +1 0 0
Total
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 CAUSALIDADE
Algoritmo de Naranjo et al.

Somatório dos Classes de

Scores causalidade
9 ou + Definida

5a8 Provável

1a4 Possível

0 ou - Duvidosa

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Algoritmo de Karch e Lasagna. – Tabela II
Questionário Seleção
Intervalo de tempo apropriado entre o agente – evento N S S S S S S S S S
Reação conhecida provocado pelo agente - N N S S S S S S S
Evento razoavelmente explicado pelo estado clínico do pac. - S N S S N N N N N
Promovido a suspensão do agente - - - - - N S S S S
Reação melhorou com a suspensão do agente - - - - - - N S S S
Re-administração do agente realizada - - - - - - - N S S
Re-aparecimento da mesma reação com a re-administração - - - S N - - - N S
Definida X
Provável X X X
Possível X X
Condicional X
Não relacionada (não é uma RAM) X X X
Vá para a tabela III X X X X X X X
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UNIDADE DE FARMACOVIGILÂNCIA
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SEPN 515 BL.B 2º ANDAR, ED. ÔMEGA
BRASÍLIA - DF CEP - 70770 - 502
FONE: (61) 448-1219 FAX: (61) 448-1275
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