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Adrenrgicos e antiadrenrgicos

Classificao dos receptores adrenrgicos Fisiologia da transmisso noradrenrgica O neurnio noradrenrgico Sntese de noradrenalina Armazenamento de noradrenalina Liberao de noradrenalina Captao e degradao das catecolaminas Drogas que atuam sobre os receptores adrenrgicos Relao estrutura atividade Agonistas dos receptores adrenrgicos Antagonistas dos receptores adrenrgicos Antagonistas dos receptores -adrenrgicos Antagonistas dos receptores -adrenrgicos Drogas que afetam os neurnios noradrenrgicos Drogas que afetam a sntese de noradrenalina Drogas que afetam o armazenamento de noradrenalina Drogas que afetam a liberao de noradrenalina Aminas simpaticomimticas de ao indireta Inibidores da captao de noradrenalina

Adrenrgicos e antiadrenrgicos

Classificao dos receptores adrenrgicos

A principal classificao farmacolgica divide os receptores adrenrgicos em subtipos e , baseada, originalmente, na ordem de potncia dos agonistas e, mais tarde, nos antagonistas seletivos.
Existem dois subtipos principais de receptores -adrenrgicos (1 e 2) e trs subtipos de receptores -adrenrgicos (1, 2 e 3). Estudos de clonagem demonstraram que todos pertencem superfamlia dos receptores acoplados protena G. Segundos mensageiros: os receptores 1 ativam a fosfolipase C, produzindo, assim, IP3 e DAG como segundos mensageiros; os receptores 2 inibem a adenilato ciclase e, portanto, diminuem a formao de cAMP; todos os tipos de receptores estimulam a adenilato ciclase.

Adrenrgicos e antiadrenrgicos

Os principais efeitos da ativao dos receptores so:

receptores 1 vasoconstrio, relaxamento do msculo liso gastrintestinal, secreo salivar e glicogenlise heptica; receptores 2 inibio da liberao de transmissores (incluindo NA e Ach nos nervos autnomos), agregao plaquetria, contrao do msculo liso vascular, inibio da liberao de insulina; receptores 1 aumento da freqncia e da fora de contrao cardacas; receptores 2 broncodilatao, vasodilatao, relaxamento do msculo liso visceral, glicogenlise heptica e tremor muscular; receptores 3 liplise.

Adrenrgicos e antiadrenrgicos
Quadro 1: Caractersticas dos receptores adrenrgicos. Tecidos e efeitos M. lisa: Vasos Brnquios Trato GI Esfncteres GI tero Detrusor bexiga Esfncter bexiga Vias seminais ris (m. radial) M. ciliar Corao: Freqncia Fora contrtil M. Esqueltica 1 2 1 2 3

Constrio Constrio Relaxamento


Contrao Contrao --Contrao Contrao Contrao ---

Constrio --Relaxamento (pr-sinaptico) ---------------

---------------------

Dilatao Dilatao Relaxamento


--Relaxamento Relaxamento --Relaxamento --Relaxamento

-----------------------------

-------

-------

Aumento Aumento
---

----Tremor; massa e velocidade; glicogenlise

Adrenrgicos e antiadrenrgicos
Quadro 1 (Cont.): Caractersticas dos receptores adrenrgicos.
Tecidos e efeitos Fgado Tecido adiposo Ilhotas pncreas Term. Nervosas: Adrenrgicas Colinrgicas Gl. Salivares 1 Glicogenlise --------Liberao K+ 2 ---- insulina liberao liberao --1 ------ liberao --Secr. Amilase 2 Glicogenlise ----------3 --Liplise; Termognese ---------

Plaquetas
Mastcitos 2 mensageiro / efetor Potncia agonista Agonistas seletivos Antagonistas seletivos

----Ativa PCL, IP3, DAG e Ca++ A=NA>>ISSO Fenilefrina, oximetazolina Prazosina, doxazocina

Agregao
--cAMP e canais de Ca e canais de K A=NA>>ISSO Clonidina, clenbuterol Ioimbina, idazoxan

---- cAMP

-- lib. Histamina cAMP

---- cAMP

ISSO>A=NA Dobutamina, xemoterol Atenolol, metoprolol

ISSO>A>>NA Salbutamol, terbutalina, salmeterol Butoxamina

ISSO=NA>A BRL 37344 ---

Adrenrgicos e antiadrenrgicos

Adrenrgicos e antiadrenrgicos
Quadro 2: Caractersticas dos sistemas de transporte da noradrenalina
Transporte de NA (corao de rato) Vmax (nmol/g/min) Km (mol/l) Especificidade Captao 1 Captao 2 Vesicular

1,2 0,3 NA > A > ISO

100 205 A > NA > ISO

~ 0,2 NA = A >> ISO

Localizao

Membrana neuronal

Membrana celular no neuronal (m. liso, m. cardaco, endotlio) Dopamina, serotonina, histamina

Membrana da vescula sinptica

Outros substratos

Metilnoradrenalina, dopamina, serotonina, tiramina, Guanetidina Cocana, tricclicos (desipramina), fenoxibenzamina, anfetamina

Dopamina, serotonina, guanetidina, MPP Reserpina, tetrabenazina

Inibidores

Normetanefrina, hormnios esterides, fenoxibenzamina

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Agonistas dos receptores adrenrgicos Existem drogas seletivas para os principais subtipos de receptores adrenrgicos: 1, 2, 1, 2 e 3. A prpria NA exibe alguma seletividade para os receptores -adrenrgicos em relao aos -adrenrgicos; a adrenalina demonstra pouca seletividade. Os agonistas 1-seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina. Os agonistas 2-seletivos incluem a clonidina e a -metilnoradrenalina. Provocam queda da presso arterial, em parte ao inibir a liberao de NA, e em parte atravs de uma ao central. A metilnoradrenalina formada como falso transmissor a partir da metildopa, desenvolvida como agente hipotensor (atualmente obsoleta). Os agonistas 1-seletivos incluem a dobutamina. O aumento da contratilidade cardaca pode ser clinicamente til, mas todos os agonistas 1 podem causar arritmias cardacas. Os agonistas 2-seletivos incluem o salbutamol, a terbutalina e o salmeterol, que so utilizados principalmente por sua ao broncodilatadora na asma. Esto sendo desenvolvidos agonistas 3-seletivos para controle da obesidade.

Adrenrgicos e antiadrenrgicos
Usos clnicos dos agonistas dos receptores adrenrgicos Sistema cardiovascular - Parada cardaca: adrenalina por via intravenosa ou, algumas vezes, atravs de tubo endotraqueal. - Choque cardiognico: dobutamina (agonista 1) por infuso IV em virtude de seu efeito inotrpico positivo; dopamina em baixas doses para aumentar a perfuso renal e manter a filtrao glomerular. - Bloqueio cardaco: o tratamento de escolha o marcapasso eltrico; na sua falta, podem ser utilizados temporariamente agonistas (isoprenalina, dobutamina). Reaes anafilticas - A adrenalina constitui o tratamento de primeira linha, sendo geralmente aplicada por via SC. Sistema respiratrio - Asma: agonistas seletivos dos receptores 2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol) por inalao; salbutamol em infuso IV, nas crises graves. - Congesto nasal: gotas contendo oximetazolina ou efedrina para uso de curta durao. Outras indicaes - Prolongamento da ao de anestsicos locais (adrenalina associada ao AL). - Inibio do trabalho de parto prematuro (salbutamol). - Agonistas 2 (clonidina) na hipertenso arterial, no rubor da menopausa, no glaucoma e na profilaxia da enxaqueca.

Adrenrgicos e antiadrenrgicos
Antagonistas dos receptores adrenrgicos - Os antagonistas so, em sua maioria, seletivos para os receptores ou -adrenrgicos.

- As drogas que bloqueiam os receptores 1 e 2-adrenrgicos (p.ex., fenoxibenzamina, fentolamina) eram antigamente utilizadas para produzir vasodilatao no tratamento da doena vascular perifrica; atualmente so em grande parte obsoletas.
- Os antagonistas 1-seletivos (p.ex., prazosina, doxazosina, terazosina) so utilizados no tratamento da hipertenso. A hipotenso postural e a impotncia constituem efeitos indesejveis. - A ioimbina um antagonista 2-seletivo. No utilizada clinicamente. - Os antagonistas dos receptores -adrenrgicos incluem o propranolol, o alprenolol, o oxprenolol (no seletivos entre 1 e 2) e o atenolol (1-seletivo). Alguns (alprenolol, oxprenolol) possuem atividade agonista parcial. So utilizados principalmente no tratamento da hipertenso, das arritmias cardacas, da angina do peito e do infarto do miocrdio. So tambm utilizados no tratamento da ansiedade. Os riscos importantes incluem broncoconstrio, bradicardia e insuficincia cardaca (possivelmente menor com os agonistas parciais). Os efeitos colaterais consistem em extremidades frias, insnia e depresso. Alguns exibem rpido metabolismo de primeira passagem e, portanto, biodisponibilidade precria.

Adrenrgicos e antiadrenrgicos
Usos clnicos dos antagonistas dos receptores -adrenrgicos

- Hipertenso arterial: antagonistas 1 seletivos. A prazosina de ao curta. As drogas preferidas possuem ao mais prolongada (doxazosina, terazosina), utilizadas isoladamente na hipertenso arterial leve, ou em combinao com outras drogas.
- Hipertrofia prosttica benigna (particularmente a tamsolusina, um antagonista seletivo dos receptores 1A). - Feocromocitoma: a fenoxibenzamina utilizada em combinao com um antagonista dos receptores , no preparo para a cirurgia.

Adrenrgicos e antiadrenrgicos
Usos clnicos dos antagonistas dos receptores -adrenrgicos Sistema cardiovascular - Hipertenso - Angina do peito - Aps infarto do miocrdio (proteo contra arritmias e re-infarto). O carvedilol, que possui propriedades vasodilatadoras e antioxidantes, pode ter vantagens sobre outros agentes. - Arritmias cardacas. Outros usos - Glaucoma: timolol utilizado como gotas oftlmicas. Menor incidncia de efeitos colaterais se comparado com anticolinestersicos ou agonistas muscarnicos. - Tireotoxicose: como adjuvante para o tratamento definitivo (cirurgia p.ex.). - Estados de ansiedade: para controlar os sintomas somticos associados hiperatividade simptica, como palpitaes e tremor. - Profilaxia da enxaqueca. - Tremor essencial benigno (distrbio familiar). Drogas mais utilizadas: metoprolol e atenolol. Reaes adversas: broncospasmo, insuficincia cardaca, bradicardia, hipoglicemia, fadiga, extremidades frias, pesadelos.

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