UNIVERSIDADE ESTADUAL DO NORTE DO

PARAN
C AM PUS J AC ARE ZINHO
C ENTRO

DE

C ENTRO

C INCIAS H UM ANAS

DE

E DA

L ETRAS , C OMUNICAO

E DUCAO
E

A RTES

ANA CAROLINA ELEUTERIO

ANA PAULA PASCHOAL
BRUNA PAIVA
CINTYA DE OLIVEIRA
LETCIA BUDEL

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Prof. DALVA

JACAREZINHO

2009
Imunologia dos tumores

A imunologia dos tumores o estudo das interaes entre o sistema

imunolgico e o cncer e surge aps o uso de cirurgia, quimioterapia e
radioterapia para impedir recadas
O objetivo compreender em que condies uma clula cancerosa pode
ser reconhecida como estranha e ser eliminada pelo sistema imunolgico, para
depois conceber as tcnicas teraputicas que utilizam esses mecanismos para
controlar ou destruir o tumor.
Causa dos tumores
A transformao de clulas normais em clulas malignas pode ocorrer
de modo espontneo ou ser induzida por agentes carcingenos (qumicos,
fsicos ou virais). A natureza dessa transformao ajuda a determinar se o
sistema imune do hospedeiro dera capaz ou no de conter o tumor.
Essa rea de conhecimento inclui o estudo de protenas antignicas de
clulas tumorais, da resposta imune a tumores e das conseqncias
imunolgicas dos tumores. So consideradas importantes caractersticas das
clulas tumorais, o crescimento autnomo sem estmulos exgenos, invasivo e
metasttico via linftica e sangnea. Para a melhor aplicao do conhecimento
imunolgico, seria ideal que a clula tumoral produzisse antgenos especficos,
no presentes nas clulas normais. Como isso no ocorre, tm sido estudados
antgenos associados a tumores, chamados de Marcadores Tumorais,
produzidos exclusivamente por clula neoplsica ou no exclusivamente, mas
em quantidade suficiente para ser distinta da quantidade de tecidos noneoplsicos.

Mutaes espontneas

Podem ocorrer devido:

Ao fato de que as quatro bases nucleotdicas podem existir sob

duas formas diferentes, uma usual e outra muito rara. Quando uma base
adquire, temporariamente, a sua forma rara, pode emparelhar-se com uma
base diferente.

A erros na replicao do DNA motivados pela DNA polimerase.

Quase sempre estes erros so reparados durante o processo de replicao do
DNA, contudo, alguns persistem.

A erros na meiose ou mitose (no disjuno de homlogos ou

cromatdeos, tendo como consequncia formao de clulas com excesso ou
falta de cromossomas).
Podem ocorrer em qualquer gene e em qualquer local do gene, no
entanto so mais frequentes em

Regies com sequncias de DNA repetitivas ou simtricas, os

chamados pontos quentes. Nestes locais, aumenta o risco de uma cadeia de
DNA emparelhar consigo prpria durante a replicao;

Genes de maior tamanho, que, assim, tm uma maior

probabilidade de sofrer alteraes na sua sequncia de bases;


Genes do genoma mitocondrial que no tem mecanismos de
reparao do DNA.

Mutaes induzidas

Agentes mutagnicos substncias qumicas ou radiaes que

aumentam a probabilidade de ocorrncia de mutaes.
Principais agentes mutagnicos:

Fontes naturais de radiao como raios csmicos, luz solar e

minerais radioativos da crosta terrestre. Certos minerais da crosta (urnio,
rdio, carbono 14...) emitem radiaes ionizantes, os raios , e . Estas
radiaes, especialmente os raios , tm energia suficiente para remover
eltrons dos tomos e quebrar o esqueleto de aucares e fosfato do DNA;

Substncias qumicas, como agentes aquilantes, acridinas,

drogas usadas em quimioterapia, nitrosaminas e nitrito de sdio.
Formas de atuao dos agentes mutagnicos:

Alterao das bases nucleotdicas por agentes qumicos. No caso

do cido ntrico e dos seus derivados, podem transformar a citosina presente
no DNA, na sua forma rara; para tal, ocorre a converso de -NH2 em =NH.
Tem por consequncia a alterao do emparelhamento das bases;

Adio de grupos qumicos s bases por agentes qumicos, como,

por exemplo, o benzopireno, um dos componentes do fumo do tabaco, que
adiciona um grupo qumico guanina, tornando-a indisponvel para o
emparelhamento das bases;

Danificao do material gentico por radiaes. As radiaes

ionizantes (raios X) produzem radicais livres, altamente reativos, e que podem
alterar as bases do DNA para formas no reconhecveis, ou causar
anormalidades cromossmicas. As radiaes ultravioletas do Sol so
absorvidas pela timina do DNA, promovendo o estabelecimento de ligaes
covalentes entre bases adjacentes, o que causa grandes problemas durante a
replicao do DNA.
Caractersticas
A imunologia tumoral se baseia no fato de que as clulas tumorais
expressam antgenos que as distinguem das clulas normais. Esses antgenos
podem ser divididos em 2 grupos:
Os antgenos tumorais representam uma variedade de molculas que
podem ser definidas como fatores sricos, fatores nucleares ou citoplasmticos
com especificidades distintas, os quais so capazes de contribuir
consideravelmente no diagnostico e prognstico das neoplasias, tornando
assim um importante subsidio para o tratamento e a cura da doena.
Atualmente, os antgenos podem ser classificados atravs de diferentes
modalidades variando conforme os padres de expresso, ou seja:

Antgenos Tumorais Especficos (ATEs)

Antgenos Tumorais Exclusivos, so antgenos tumorais especficos,

expressos somente em um ou em alguns tumores, atravs de processos de
mutaes que so caractersticas daqueles tumores
S esto presentes nas clulas tumorais, mas no nas clulas normais
do hospedeiro. Abordagens moleculares so mais gratificantes para identificar
esses antgenos do que ouso de anticorpos monoclonais

Antgenos Associados aos tumores (ATAs)

So expressos, tanto em clulas normais, quanto em clulas

cancerosas, porm a expresso quantitativa ou associada a outros marcadores
serve para identificar as clulas tumorais. Os anticorpos monoclonais so
ideais para a identificao desses antgenos.
Antgenos de transplante associados a tumor (TATA) que so
reconhecidos pela imunidade mediada por clulas:
1. Antgenos T
Esses antgenos so compartilhados por muitos tumores.
So aqueles que possuem a capacidade de estimular clulas B a
produzirem anticorpos sem a necessidade da ativao da clula T auxiliar, que
normalmente d o segundo sinal para a deflagrao da resposta imune (o
primeiro sinal dado pelo antgeno).
Em geral so polmeros com numerosos determinantes antignicos
repetidos e no produzem memria imunolgica.
2. Antgenos especficos de tumor (TSTA)
Esses antgenos especficos para cada tumor.
3. Antgenos oncofetais
So antgenos de diferenciao presentes durante o desenvolvimento
fetal, mas que normalmente no so expressos na vida adulta. Esses
antgenos (AFP e CEA), no entanto, so expressos por clulas tumorais.
Imunoterapia
Para melhorar a capacidade do sistema imune de localizar e destruir o
cncer, os pesquisadores desenvolveram modificadores da resposta biolgica.
Essas substncias so utilizadas para as seguintes funes:

Estimular a resposta antitumoral do corpo, aumentando o nmero

de clulas assassinas dos tumores ou produzindo um ou mais mensageiros
qumicos (mediadores);


Atuar diretamente como agentes assassinos de tumores ou
mensageiros qumicos;

Frear os mecanismos normais do corpo que suprimem a resposta

imune;

Alterar as clulas tumorais, aumentando assim a sua

probabilidade de desencadear uma resposta imune ou tornando-as mais
suscetveis a serem lesadas pelo sistema imune;

Melhorar a tolerncia do organismo radioterapia ou s

substncias qumicas utilizadas na quimioterapia

O interferon o modificador da resposta biolgica mais conhecido e

mais amplamente utilizado. Quase todas as clulas humanas produzem o
interferon de forma natural, mas ele tambm pode ser produzido por meio de
tcnicas biolgicas moleculares recombinantes.
Embora seus mecanismos de ao no estejam totalmente claros, o
interferon tem um papel no tratamento de vrios cnceres. Respostas
excelentes (incluindo algumas curas) ocorreram em cerca de 30% dos
indivduos com sarcoma de Kaposi, em 20% dos indivduos jovens com
leucemia mielide crnica e em 15% dos indivduos com carcinoma de clulas
renais. Alm disso, o interferon prolonga o perodo esperado livre da doena
em indivduos que se encontram em remisso do mieloma mltiplo e de
algumas formas de linfoma.
Na terapia com clulas assassinas, alguns dos linfcitos (um tipo de
leuccito) do paciente com cncer so removidos de uma amostra de
sangue.No laboratrio, eles so expostos a uma substncia chamada
interleucina-2 (um fator de crescimento do linfcito T), para criar clulas
assassinas ativadas pela linfocina, que so novamente injetadas no indivduo
pela via intravenosa. Essas clulas possuem uma maior capacidade que as
clulas normais de detectar e destruir clulas cancerosas. Embora cerca de 25
a 50% dos indivduos que apresentam melanoma maligno ou cncer do rim
respondam bem terapia com clulas assassinas ativadadas pela linfocina,
essa forma de tratamento encontra-se ainda em fase experimental.
A terapia humoral (anticorpos) promove a produo de anticorpos pelo
organismo. Substncias como extratos de bactrias da tuberculose
enfraquecidas (atenuadas), que sabidamente aumentam a resposta imune,
foram tentadas em alguns tipos de cncer. A injeo de bactrias da
tuberculose diretamente em um melanoma quase sempre provoca reduo do
cncer. Ocasionalmente, o efeito estende-se aos tumores que se disseminaram
a outras partes do corpo (metstases). Os mdicos tambm tm utilizado com
xito as bactrias da tuberculose para controlar o cncer de bexiga que ainda
no invadiu a parede do rgo.
Outra procedimento experimental envolve a ligao de anticorpos
especficos contra o tumor com medicamentos antineoplsicos. Os anticorpos,
sintetizados em laboratrio e injetados no paciente, guiam os medicamentos
at as clulas cancerosas.
Alternativamente, outros anticorpos sintetizados em laboratrio podem
aderir tanto clula cancerosa quanto ao linfcito assassino, unindo as duas
clulas de modo que o linfcito assassino consiga destruir a clula cancerosa.
At o momento, essa investigao ainda no pde ser aplicada de forma ampla
em qualquer esquema de tratamento antineoplsico.

Pesquisas recentes oferecem esperana de novos tratamentos. Alguns

deles utilizam fragmentos de oncogenes, os quais so importantes na
regulao e no crescimento celular.

Dosagem de Marcadores Tumorais

Na dosagem de marcadores tumorais tm sido apresentadas algumas
dificuldades como desconhecimento dos mecanismos de liberao,
metabolismo e excreo desses marcadores, distribuio no-gaussiana na
populao (sadia e com a neoplasia) e variveis individuais.
Dentre as principais aplicaes das dosagens de marcadores tumorais,
destacam-se a utilidade como marcador prognstico e de follow up de paciente
com diagnstico e como marcador precoce na deteco de recorrncias.
Tambm podem ser aplicados na triagem de casos e no monitoramento
teraputico.
Como essas dosagens devem ser consecutivas, necessrio utilizar mtodos
altamente sensveis, precisos e reprodutveis, padronizados frente a padres
de referncia que permitam comparabilidade de seus resultados ao longo do
tempo.
Nos testes para dosagens de marcadores tumorais so freqentemente
utilizados anticorpos monoclonais produzidos em camundongos no esquema
de sanduche. Em raras amostras humanas, parte das imunoglobulinas (Ig)
pode interagir com essas os anticorpos monoclonais (HAMA human antimouse antibodies) marcados, simulando a presena do marcador tumoral. Para
superar essa dificuldade, podem ser empregados artifcios, como o uso de
diluentes contendo protenas murinas, o uso de anticorpos quimricos, ou a
fragmentao da molcula de anticorpo monoclonal. Os anticorpos
monoclonais quimricos podem ser construdos por DNA recombinante
(transgnicos), em que substitui o gene da frao Fc da imunoglobulina do
hibridoma murino pelo humano, ou ainda, pela produo de hibridoma humano,
para o que necessria a obteno de clones humanos produtores de
anticorpos anti-marcador tumoral, ainda invivel. A fragmentao de molcula
de imunoglobulina retira parte da frao Fc, responsvel pelo aparecimento dos
HAMA. Nos kits da metodologia Elecsys so empregados duas dessas
abordagens simultaneamente, permitindo a garantia de no interferncia de
eventuais anticorpos HAMA.

MARCADORES TUMORAIS
MARCADOR

INDICAO

AUMENTO
INESPECFICO

OBSERVAO

Indicao
Cncer de prstata
+ exame clnico = 96% S
Mais sensvel e menos
especfico que PAP.

Prostatite aguda
Adenoma de prstata
(toque retal, ciclismo,
equitao, atividade
sexual)

Marcador de escolha
para triagem,
diagnstico e
seguimento de cncer
de prstata. Aumento
ps-tratamento indica
metstase.

Cncer testicular quando

Free Beta HCG associado com AFP (pior
prognstico)

Gravidez
Coriocarcinoma (mola
hidatiforme)

Marcador de escolha
para diagnstico e
acompanhamento de
cncer testicular

FSA

CA 125

CA 15-3

Cncer Ovariano
Maior sensibilidade para
adenocarcinoma seroso
(80%) que mucinoso

Patologias do epitlio
celmico (ascite cirrtica, Marcador de escolha
peritonites, pericardites) para cncer ovariano,
Endometriose, cistos
incluindo indicao
ovarianos, final da
cirrgica.
gravidez

Patologias hepticas
Cncer de mama
Marcador mais
benignas.
til para seguimento
especfico para cncer
Adenocarcinomas
Associado com CEA maior
de mama. til quando
metastticos (pncreas,
sensibilidade
associado com CEA
tero, pulmo)

Cath-D
(cathepsina D)

Dosagem no citosol
Protease presente em
Altos nveis pior
das clulas tumorais.
todas as clulas e
prognstico do cncer de
Marcador invasivo e
aumentada em tumor de
mama
fator de pior
mama
prognstico

Calcitonina

Feocromocitomas,
Marcador de escolha
tumores trato digestivo e
para triagem,
Cncer medular de tiride
pncreas, pulmo.
diagnstico e
Sensibilidade ~ 90%
Insuficincia renal
seguimento de cncer
crnica.
medular tiroidiano
Hiperparatiroidismo

TG
Cncer diferenciado
Tireo-globulina de tiride

CA 19-9

CA 72-4

Doenas da tiride
Graves, bcio nodular,
tiroidites

Marcador de escolha
para seguimento de
cncer tiroidiano

Carcinomas do trato
digestivo
Marcador de alta
Patologias benignas de
Pncreas (85%)
especificidade para
pulmo (fibrose cstica),
Trato biliar
carcinomas de
pancreatites
Colorretal ( + CEA)
pncreas e trato biliar
Gstrico (+CEA e CA 72-4)

Marcador especfico de
neoplasia
(TGI, mucinoso de ovrio,
pncreas)

Hepatocarcinoma (30 a

Marcador til para

confirmar neoplasias
Rarssimo em doenas
quando associado com
benignas
outros marcadores
Metstases
mais rgoespecficos.

Aumentado no lquido

Marcador de escolha

Mecanismos
Mecanismos Imunolgicos que atuam contra clulas tumorais
Praticamente todos os componentes do sistema imunolgico podem
contribuir para a defesa contra as clulas tumorais
Clulas T: so, sem dvida, o principal mecanismo de defesa para o
organismo contra essas clulas. Atuam tanto diretamente sobre elas (clulas
CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune ( as clulas CD4*
que atuam atravs de linfocinas). Entretanto dependem de clulas
apresentadoras de antgenos (APC), pois na maioria das vezes as clulas
tumorais expressam apenas MHC classe I e no a classe II.
Clulas B: secretam anticorpos (o principal a IgG) e funcionam como
APC.Os anticorpos podem agir tanto fixando complemento quanto promovendo
a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo)
Clulas NK**: representam a primeira linhagem de defesa do
hospedeiro contra o crescimento das clulas transformadas. Tambm
representam um auxlio quando recrutadas pelas clulas T. Sua ao
mediada pela liberao de fatores citotxicos ou de granzinas e perforinas.
Macrfagos; so importantes na iniciao da resposta imune por
desempenharem o papel de APC. Alm disso podem atuar diretamente como
clulas efetoras mediando a lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na
ativao dos macrfagos (MAF) SO O INF-, a IL-4, o TNF e o GM-CSF (fator
de estimulao de crescimento granulcito-macrfago).
OBS:
* IL-2, IFN- e TNF so as principais citocinas envolvidas.
** As clulas transformadas comumente apresentam uma quantidade
diminuda de MHC-I e esse o sinal para as NK.
Mecanismos de escape das clulas tumorais
Imunosseleo: mutaes randmicas (ao acaso), devido a
instabilidade gentica, produzem clulas tumorais que ao so reconhecidas
como estranhas pelo sistema imune do hospedeiro e essas clulas,
conseqentemente so selecionadas (pelo prprio sistema imune),
Fatores solveis: as clulas tumorais secretam substncias que
suprimem diretamente a reatividade imunolgica.
Clulas T supressoras,
Tolerncia: como as clulas tumorais, na maioria das vezes, no so
apresentadoras de antgenos, elas no fornecem um sinal co-estimulador para
as clulas T (interao B7-CD28 ou CD40-CD40L), o que leva a apoptose ou a
um estado de anergia das clulas T.

 Perda de antgenos do MHC (modulao): mais de 50% dos tumores

podem perder um tumorais alelos de classe I do MHC, o que leva a uma
incapacidade de apresentao de antgenos peptdeos tumorais.
Bibliografias

Artigos

Aspectos Imunolgicos de Antgenos

Tumorais utilizados na deteco e tratamento
de neoplasias.
Karyne Morgado Loro, Irandaia Ubirajara Garcia (Faculdade
de Cincias Biolgicas/PUC-Campinas)
ANTGENOS
Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
Departamento de Anatomia Patolgica e Medicina Legal
Disciplina de Imunologia MED 194
Monitor: Alessandro Almeida

Sites

Roche in News
http://www.rochediagnostica.com.br/roche_in_news/web/InNews_15/infor
me_cientf.asp
MSD - Brazil
http://www.msd-brazil.com/msdbrazil/corporate/index.html