Acadmicos: Bruno Bagatin, Guilherme Schlickmann, Joo Vitor Otero, Lucas Andr
Greca, Lucas Henrique Macedo
GLIOMAS MALIGNOS EM ADULTOS A incidncia anual de gliomas malignos de aproximadamente 5 casos a cada 100.000 pessoas. Gliomas malignos so 40% mais comuns em homens do que em mulheres e duas vezes mais comuns em brancos do que em negros. A idade mdia dos pacientes no momento do diagnstico de 64 anos no caso de glioblastomas e 45 anos, no caso de gliomas anaplsicos. Nenhuma causa subjacente foi identificada para a maioria dos gliomas malignos. O nico fator de risco estabelecido a exposio radiao ionizante. Apesar de haver uma preocupao acerca do risco aumentado de desenvolvimento de gliomas em associao com o uso de telefones celulares, cinco dos maiores estudos no demonstraram isso. H evidncias de que exista uma associao entre fatores imunolgicos e gliomas. Polimorfismos nos genes que afetam a regulao da desintoxicao, o reparo do DNA, e a regulao do ciclo celular tambm tm sido implicados no desenvolvimento de gliomas. A Organizao Mundial de Sade (OMS) classifica astrocitomas, com base em caractersticas histolgicas, em quatro graus de prognstico: grau I (astrocitoma piloctico), grau II (astrocitoma difuso), grau III (astrocitoma anaplsico) e grau IV (Glioblastoma). Tumores de Grau III e IV so considerados gliomas malignos. A transformao maligna em gliomas resultam da acumulao sequencial de aberraes genticas e da desregulamentao de vias de sinalizao do fator de crescimento. Os glioblastomas podem ser separados em dois subtipos, com base em diferenas biolgicas e genticas: primrios e secundrios. Quanto desregulamentao na sinalizao do fator de crescimento, os defeitos mais comuns envolvem os receptores EGFR e PDGFR. A amplificao de EGFR ocorre quase exclusivamente em glioblastomas primrios. PDGF um regulador chave no desenvolvimento glial, e tanto ligante quanto receptor so frequentemente expressados em gliomas, criando uma sinalizao autcrina que estimula a proliferao do tumor. PTEN um gene supressor tumoral que regula negativamente esta via, e inativado em 40% a 50% dos pacientes com glioblastomas. Muitas vias no desenvolvimento de gliomas malignos tem um aumento na regulao (upregulation) do fator de crescimento endotelial vascular e da angiognese. Drogas que tm como alvo estas vias esto sob investigao ativa no tratamento de gliomas. Embora as clulas-tronco constituam uma minoria de clulas nos gliomas malignos, elas parecem ser cruciais na gerao destes tumores. Estudos recentes sugerem que as clulas-tronco de gliomas produzem VEGF e promovem angiognese no microambiente dos tumores. H uma crescente evidncia de que podem contribuir para a resistncia dos gliomas malignos nos tratamentos padres. O diagnstico de gliomas malignos geralmente feito a partir de imagens de ressonncia magntica ou tomografia computadorizada. O glioma origina-se da transformao de quaisquer clulas neurais ou de clulas progenitoras ou, em menor frequncia, da diferenciao de um oligodendrcito ou astrcito. As clulas-tronco do glioma so relativamente resistentes aos tratamentos padro como radiao e quimioterapia, levando a uma nova manifestao do tumor depois do tratamento. Terapias direcionadas s clulas- tronco podem destruir essas clulas e potencialmente levar a uma regresso tumoral mais durvel. Os problemas mais comuns incluem convulses, dores de cabea, edema cerebral, tromboembolismo venoso, fadiga e disfunes cognitivas. Pacientes que apresentam convulses deveriam ser tratados com drogas antiepilpticas. Uma vez que drogas antiepilpticas que induzem enzimas do complexo citocromo P-450
heptico, como por exemplo a fenitona e a carbazepina, aumetam o metabolismo de
muitos agentes quimioterpicos, as drogas anti-epilpticas que no induzem essas enzimas, como por exemplo a levetiracetam, so geralmente preferidas. Pacientes com gliomas malignos tm um risco aumentado para o tromboembolismo venoso das veias da perna e da pelve, com uma incidncia cumulativa de 20 a 30%. A terapia padro para diagnsticos recentes de gliomas malignos envolve resseco cirrgica (quando possvel), radioterapia e quimioterapia. Gliomas malignos no podem ser completamente eliminados cirurgicamente por causa de sua infiltrao natural, mas pacientes deveriam submeter-se mxima resseco cirrgica sempre que possvel. Bipsias estereotxicas devem ser realizadas apenas em pacientes que apresentem tumores inoperveis que esto localizados em reas crticas. A radioterapia aliada cirurgia aumenta a sobrevivncia de pacientes com glioblastomas. A quimioterapia est assumindo um papel cada vez mais importante no tratamento de gliomas malignos, principalmente o uso da temozolomida. O uso de radioterapia e tratamento concomitante de temozolomida tem um nvel aceitvel de efeitos colaterais, com melhora na taxa de sobrevivncia. Esta combinao muito til para glioblastomas recm-diagnosticados. Fatores genticos influenciam no tratamento com temozolomida. MGMT uma enzima de reparo importante que contribui com a resistncia a temozolimada, havendo diferena no tratamento de pacientes que apresentam metilao do promotor MGMT (melhor resposta) e os que no apresentam. Mesmo assim, a resposta ainda favorvel e, dessa forma, a temozolomida utilizada independentemente da metilao do promotor MGMT para tratamento de glioblastomas. Outra abordagem que envolve quimioteraputicos a implantao de polmeros biodegradveis que contm carmutina dentro do leito do tumor aps resseco cirrgica, com o objetivo de matar clulas tumorais residuais. Apesar do tratamento ideal, quase todos os gliomas malignos podem reaparecer, e os pacientes podem ser submetidos a uma nova cirurgia para resseco, que normalmente resulta em um prolongamento limitado de sobrevida. Em geral, a quimioterapia mais efetiva para gliomas anaplsicos do que glioblastomas e a temozolomida tem atividade limitada em glioblastomas recorrentes. Outros agentes quimioterpicos so usados para glioblastomas e gliomas recorrentes; nitrosoureas, carboplatin, procarbazine, irinotecan, e etoposide. A melhor compreenso da patognese molecular de gliomas malignos permitiu um uso mais racional de terapias com alvo molecular. As estratgias experimentais para aumentar a eficcia de terapias com alvo molecular incluem a utilizao de um nico agente alvo contra vrias quinases, as combinaes de agentes que inibem alvos complementares, tais como EGFR e mTOR, e agentes especficos, combinados com radioterapia e quimioterapia. A aplicao de inibidores angiognicos pode ser feita em clulas de gliomas malignos. Como observado previamente, as clulas tronco do glioma produzem VEGF e requerem um nicho vascular para sua funo. Portanto, agentes antiangiognicos podem tambm ser usados em clulas-tronco de gliomas. Os mais importantes fatores prognsticos adversos em pacientes com gliomas malignos so a idade avanada, a histologia do glioblastoma, e tumor inopervel. H esforos em curso para identificar alteraes genticas e biolgicas nos tumores que podero fornecer informaes prognsticas adicionais, bem como a orientao na tomada de decises sobre a melhor terapia. Os avanos proporcionam oportunidades reais para o desenvolvimento de terapias eficazes para gliomas malignos, entre elas a possibilidade de selecionar as terapias mais adequadas com base no gentipo do tumor do paciente. WEN, Patrick Y.; SANTOSH, Kesari; Malignat Gliomas in Adults; The NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE; Brigham and Women's Hospital; http://www.oncoguia.org.br/conteudo/glioblastoma/895/293/; BOTERO, Germn Alonso Reyes; Gliomas del adulto: acercamiento al diagnstico y tratamiento; Universidad de Antioquia, Colombia, 2009;