Anemia na Doena Renal Crnica

Anemia in Chronic Kidney Disease

Rachel Bregman
Disciplina de Nefrologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

RESUMO
A anemia uma alterao comum e pode ocorrer precocemente na evoluo da doena renal crnica (DRC). Est diretamente correlacionada com desfechos e
qualidade de vida dos pacientes com DRC. Os valores ideais de hemoglobina para esta populao tem sido alvo de inmeros estudos, especialmente a partir do advento
dos agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs). Muitas controvrsias ainda permanecem sobre o tema, e um resumo apontando o conhecimento existente at o
momento ser apresentado.
Descritores: anemia, doena renal crnica, pr-dilise

ABSTRACT
Anemia appears almost universally in the course of chronic kidney disease (CKD). It is directly linked to outcome and quality of life of the patients. Defining target level for
hemoglobin for this population is still a challenge, particularly in view of the many options of treatment with erythropoiesis-stimulating agents. Many controversies still
exist about this issue, and this review aims to present the most current available data.
Keywords: anemia, chronic kidney disease, pre-dialysis

INTRODUO
A doena renal crnica (DRC) foi classificada
por estgios em 2002 para incentivar seu diagnstico mais
precoce,
retardar sua progresso e evitar suas
complicaes 1 . At o momento, so poucos os estudos
que avaliaram a prevalncia dos diferentes estgios de
DRC nas populaes. A anemia uma das complicaes
comuns na evoluo da DRC 2,3 e sabemos que seu
aparecimento quase universal em pacientes em
hemodilise, porm desconhecemos sua histria ao longo
da evoluo da DRC 4. O tratamento da anemia parece ser
realizado em menor escala do que o necessrio na prdilise; provavelmente porque esta assintomtica nos
estgios iniciais. Entretanto a anemia precoce associada
a maior hospitalizao e morte 2.
O Que Anemia?
O diagnstico da anemia fundamental. Para
isso, a hemoglobina (Hb) deve ser avaliada em todos os
pacientes portadores de DRC. Preconiza-se que a Hb deve
ser avaliada pelo menos uma vez ao ano. A definio de
normalidade para hemoglobina de 13,5g/dL para
homens e de 12g/dL para mulheres 5. Valores abaixo
destes representam anemia, porm no implicam
necessidade de tratamento no caso de indivduos com
DRC. Chamamos a ateno para o fato de que todos os
pacientes devem ser avaliados e no somente aqueles que
estejam sendo tratados com agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE).

No decorrer da evoluo da DRC, a anemia

deve ser avaliada periodicamente, uma vez que esta se
correlaciona com o valor da filtrao glomerular (FG)
2
.Pequenas diminuies da FG levam a leves variaes da
Hb que no so valorizadas, especialmente por outras
especialidades, e, nestes estgios, so outros especialistas
que acompanham a maioria dos pacientes com DRC,
especialmente aqueles no estgio 3.
O NHANES III mostra uma diminuio da Hb
em homens j com FG < 70mL/min e em mulheres <
50mL/min 2. Quando a FG atinge valores abaixo de
30mL/min, o aparecimento da anemia mais comum.
Mostrou tambm que anemia subdiagnosticada e,
consequentemente, subtratada, embora a anemia precoce
esteja associada a maior hospitalizao e mortes. No
entanto os estudos que avaliaram a normalizao da Hb
no foram capazes de demonstrar seu efeito benfico 6,7.
Salientamos que a populao idosa merece
ateno especial, uma vez que a FG pode estar diminuda
com nveis quase normais da creatinina, e a anemia pode
no ser diagnosticada 8. Outro grupo de indivduos que
desenvolve anemia mais precoce na DRC o de
diabticos, e esta tende a ser mais severa, alm de tornar
estes indivduos mais suscetveis doena vascular 9,10.
Vrios mecanismos que agem atravs do
estresse oxidativo e inflamao causam anemia nos
portadores de DRC e podem levar diminuio da meia
vida dos eritrcitos, aumentar a produo de hepcidina
(hormnio que inibe a absoro de ferro no intestino e
mobilizao dos estoques de ferro) 11, diminuir a produo

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da protena transportadora de ferro, a transferrina e seu

receptor e, finalmente, induzir a resistncia eritropoiese
12
.
ESTOQUES DE FERRO
O status de ferro fundamental e muito se
aprendeu a este respeito nos ltimos anos. As avaliaes
dos estoques de ferro so mandatrias e os valores de
referncia so os apresentados nas diretrizes para
tratamento de anemia 13. Na pr-dilise, a necessidade de
ferro sempre menor 14. Nesta fase da DRC, a
suplementao oral de 100 a 200mg/dia pode ser
suficiente. Caso no haja melhora dos parmetros que
analisam a cintica do ferro, o tratamento deve ser
realizado com ferro venoso. Os nveis de ferro
recomendados esto diretamente relacionados ao alvo de
Hb que se pretende atingir e otimizao do uso dos
AEEs. O status de ferro deve ser sempre lembrado quando
houver hiporresponsividade aos AEEs.
NVEL DE HEMOGLOBINA
Anemia um achado comum em pacientes
portadores de DRC, no entanto, sempre que nos referimos
a esta entidade, correlacionamos com pacientes em
tratamento por terapia renal substitutiva (TRS), a maioria
dos estudos disponveis sobre o assunto analisou efeitos e
causas de anemia e tratamento de pacientes em
hemodilise. Nos ltimos dez anos, ateno especial
passou a ser dada a portadores de DRC em estgios mais
precoces, especialmente 3 e 4, quanto preveno
secundria das complicaes, e a anemia uma das
principais.
Vrios fatores contribuem para a patognese
da anemia da DRC, e associa-se a este fato a correlao da
anemia com a doena cardiovascular (DCV) e,
consequentemente, com maior risco de morbidade e
mortalidade. Esta hiptese tem implicado a anemia como
responsvel por vrios desfechos que ocorrem em
portadores de DRC. Respostas definitivas para as
questes da anemia no esto disponveis. Muitos estudos
so observacionais, com poucos pacientes e com
diferentes alvos a serem atingidos quanto ao tratamento da
anemia.
A discusso visando ao nvel de hemoglobina que se
pretende atingir utilizando-se AEE pertinente devido
necessidade de se manter um balano entre seus
benefcios e seus riscos, alm de se considerar o seu custo

15

. As diretrizes se baseiam em benefcios e riscos, levando

em conta dados da literatura. Os alvos de hemoglobina
foram alterados ao longo dos ltimos dez anos. As
primeiras diretrizes de anemia do K/DOQI de 1997 16 e a
subsequente atualizada em 2001 17 propem a faixa de
1112g/ dL. Em 2006, houve uma mudana para 1113g
/dL 5. No entanto, curiosamente e contrariando as
expectativas, os grandes trials realizados revelaram que
a elevao da Hb quando prxima de valores normais
aumentou a morbidade e mortalidade destes pacientes 6,7.
Com estes dados, assumiu-se que a correo da anemia
poderia ocasionar desfechos indesejveis, e assim, em
2007, o K/DOQI retornou indicao dos valores de
1112g/dL. 18
Estudos avaliando o uso de AEE em fase
precoce da DRC so poucos e pequenos, no controlados e
geralmente avaliam elevao da Hb a partir de nveis
muito baixos, atingindo assim modesta correo. Porm,
os resultados destes estudos mostram benefcios para os
pacientes, especialmente no que diz respeito qualidade
de vida e diminuio de transfuses 19. O interesse
cientfico assim rapidamente se voltou para corrigir a Hb
para nveis mais elevados, ou at mesmo para os nveis de
normalidade.
Muitos estudos observacionais foram
publicados, tentando correlacionar nvel de Hb com ou
sem uso de AEE com desfechos como mortalidade e risco
de hospitalizao 20-22. Salienta-se que a maioria dos
estudos realizada em pacientes em tratamento por TRS e
os resultados so utilizados para todos os estgios da DRC,
o que pode no ser adequado. Os estudos disponveis
mostram que nveis mais baixos de hemoglobina esto
associados com maior mortalidade e maior risco de
hospitalizao 2. Porm, mais uma vez, comparam-se
estudos que utilizam metodologias e alvos distintos entre
si. Um destes estudos mostra que a Hb < 11,512,0g /dL
acarreta maior nmero de desfechos. Entretanto no se
observa, por outro lado, nenhum benefcio com a Hb >
13,0g /dL.19.
Em resumo, os dados disponveis sugerem que
com Hb variando entre 9,5 e 11,5g/dl, a evoluo melhor
do que com aqueles mantidos entre 13,5-15g/dL.
Entretanto a faixa intermediria permanece sem resposta,
e este ponto que se mantm como a grande controvrsia
sobre o tratamento da anemia.
VARIABILIDADE DA HEMOGLOBINA
A manuteno da Hb na faixa de 11-12g/dL mostra que
existe dificuldade em se manter este estreito patamar. A
flutuao dos valores da hemoglobina tem sido apontada

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como malfica 23 e se relaciona com os desfechos dos

pacientes.
H tentativas de se instituir algoritmos para
atingir as metas desejadas com o uso de AEE, mas isso no
simples. O sistema no esttico, os AEEs agem como
qualquer outro fator biolgico, com variaes que podem
ser grandes, e assim temos indivduos que no
permanecem na estreita faixa de normalidade. Entretanto
a variabilidade da Hb no parece ser um fator determinante
de problemas no tratamento conservador da pr-dilise
ANEMIA E REMODELAMENTO CARDACO
Alteraes cardacas so correlacionadas com
a anemia. A DCV a maior causa de morte em portadores
de DRC, logo qualquer fator que agrave a doena cardaca
sempre de grande impacto para esta populao 24. A
diminuio da concentrao de Hb acarreta maior trabalho
cardaco, em curto prazo, esta estratgia compensa a
oxigenao tecidual, em longo prazo, este mecanismo
ocasiona hipertrofia do ventrculo esquerdo (HVE) e
provvel doena isqumica, com consequente
insuficincia cardaca e possvel infarto do miocrdio.
Estudos observacionais sugerem que estes mecanismos
so frequentes, apesar desta correlao ainda no estar
totalmente clara na DRC.
Dados disponveis no mostraram benefcio
quanto DCV em pacientes tratados para anemia 25.
Sabemos que a HVE est presente em cerca de 75%
daqueles que iniciam TRS 26. A preveno desta deve ser
perseguida em fases mais precoces da doena. Entretanto
o papel da anemia permanece no definido como um fator
modificvel para a DCV nos estgios mais precoces da
DRC. Sabemos apenas que concentraes de Hb <12g/dL
se relacionam com maior incidncia de HVE. A presena
de hipertenso arterial muito comum nesta populao,
associada anemia, participa da HVE e ambas parecem
no ser tratadas adequadamente nesta populao. Levin e
cols 24 mostraram que o risco para HVE foi igual se a
presso sistlica aumentasse 15mmHg ou se hemoglobina
diminusse 0,5g/dL.
O NHANES III mostrou que a anemia
subdiagnosticada e subtratada 2. Porm, estudos que
avaliaram a normalizao da Hb no demonstraram seu
efeito benfico na HVE 19. Este dado aparentemente
contraditrio pode indicar que talvez seja necessrio que
haja um controle pressrico rigoroso associado, ou que o
tratamento da anemia deva ser institudo mais
precocemente. Estas so questes que permanecem sem
respostas.

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AGENTES ESTIMULADORES DA ERITROPOIESE

O uso dos AEEs revolucionou o tratamento da
anemia na DRC, reduziu as transfuses de sangue e
complicaes como sobrecarga de ferro. No incio do uso
destes, o objetivo era de correo parcial da anemia, porm
estudos observacionais correlacionavam maiores valores
de Hb com maior sobrevida.
Apesar da revoluo que os AEEs
introduziram na prtica clnica, muitas questes
permanecem at hoje, duas dcadas aps, sem repostas.
Tais como quando iniciar o uso dos AEEs? Qual o alvo que
deve ser atingido? E quais os desfechos que devem ser
considerados para avaliar os benefcios e malefcios dos
AEEs?
O debate inicial se limitava ao uso dos AEEs
em pacientes em TRS, porm foi ampliado para o
tratamento na pr-dilise em todos os seus estgios. As
diretrizes publicadas at o momento foram de grande
ajuda no tratamento da anemia, no entanto vrias lacunas
permanecem sem respostas. O limite superior da Hb
objeto de discusso intensa desde a primeira diretriz, que
se baseou em estudos observacionais que mostravam
reduo da hospitalizao e mortalidade 19,20,27.
Dois fatores que contribuem para os desfechos
no serem melhores com maiores nveis de Hb so:
dificuldade de se atingir o nvel de Hb e necessidade de
altas doses de AEE 6,7. Em um estudo observacional, menor
resposta terapia, bem como altas doses de AEE, foi
associada a aumento da mortalidade 28.
Reviso recente do estudo CHOIR 29, um dos
mais importantes na definio do alvo de Hb no tratamento
conservador, sugere que o nvel de Hb no seria
responsvel pelos efeitos deletrios encontrados quando
da normalizao da Hb, mas sim a dose de AEE que foi
necessria para atingir o alvo do estudo. Esta nova anlise
mostra que aqueles que deveriam atingir nveis mais
elevados de Hb utilizaram maior dose e, mesmo no grupo
que deveria atingir o alvo menos elevado, os que
apresentavam hiporresponsividade e que necessitaram de
doses maiores tambm apresentaram mais complicaes.
Em resumo, esta reanlise sugere que altas doses de AEE,
seja devido baixa resposta ou para elevar o nvel de Hb,
esto associadas ao aumento da mortalidade.
QUANDO INICIAR O TRATAMENTO COM AEE?
A clnica do paciente a indicao mais
precisa. Nmeros rgidos nem sempre contemplam esta
situao. Conforme mencionado no K/DOQI 18, o alvo
esperado para Hb, no qual devemos iniciar o uso de AEE,
deve sempre levar em conta benefcios ao paciente, tais

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como melhorar a qualidade de vida e evitar transfuses,

alm de evitar eventos adversos decorrentes do prprio
uso dos AEEs. No tratamento conservador pr-dilise,
este momento ainda mais impreciso. Pacientes em TRS
quase que na sua totalidade apresentam anemia, o que
ocorre de forma no uniforme na populao em
tratamento conservador. Assim sendo, fundamental que
haja ateno ao diagnstico da anemia, se esta estiver
presente, a cintica de ferro deve ser avaliada e o paciente
deve ser mantido com estoques de ferro dentro da
normalidade, excludas outras causas, os AEEs devem ser
iniciados se a Hb se mantiver em nveis inferiores a
11g/dL 30.
HIPORRESPONSIVIDADE AOS AEES
No existe uma definio padro para a
hiporresponsividade a AEE. Uma maneira de se defini-la
quando o alvo preconizado de 11-12g/dL no atingido,
apesar do tratamento adequado com ferro e utilizao de
altas doses de AEE. Se, ainda assim, o nvel de Hb se
mantiver abaixo de 11g/dL, este paciente pode ser
denominado de hiporresponsivo.
ANEMIA NO PS-TRANSPLANTE (APT)
Populao que apresenta caractersticas
especiais e que deve ser considerada como portadora de
DRC em tratamento conservador so os indivduos com
transplante (Tx) renal. Estes j foram portadores de DRC
terminal e, assim, se encontram no grupo de risco para
desenvolver a doena de novo. Paralelamente, um
grande nmero de pacientes com enxerto renal apresenta
FG < 60mL/min, caracterizando a DRC. Estes indivduos
normalmente so avaliados de forma mais cuidadosa
quanto imunossupresso e menos frequentes so as
avaliaes referentes s demais complicaes da DRC
como hiperparatiroidismo, anemia e outras.
Anemia no ps-transplante (APT) renal um
problema comum. A principal causa associada a esta
reconhecidamente a variao da funo do enxerto e,
consequentemente, da FG 31. Alguns estudos apontam os
agentes imunossupressores como responsveis pela
anemia 32, a qual contribui para a mortalidade e morbidade
em portadores de DRC de qualquer etiologia e no
diferente para aqueles com transplante 33. A prevalncia e
incidncia da APT tem sido pouco investigada, apesar de
se estimar que esta ocorra em 30% a 60% dos pacientes
transplantados 34,35.
Aps um Tx de sucesso, a FG se recupera,
porm a anemia persiste em alguns pacientes e as
principais causas so as deficincias de ferro e de

eritropoetina. Estudos mostram que a anemia aumenta sua

prevalncia ao longo do tempo, tanto em homens quanto
em mulheres, fortalecendo a teoria de que a diminuio da
FG se correlaciona com a anemia 34,36.
Entretanto, como mostrado em estudo recente, apesar de a
prevalncia de APT ser elevada, a maioria dos pacientes
no recebe tratamento com suplementao de ferro e/ou
AEE, sendo somente 18% destes tratados 31. Em estudo
europeu que analisou a APT, mostrou-se que apenas 5%
dos pacientes anmicos estavam sendo tratados
adequadamente 4.
Alguns estudos apontam os agentes
imunossupressores como causa da anemia, entretanto
outros no mostram correlao da APT com estas drogas,
bem como estudo publicado recentemente que tambm
no evidenciou essa relao 31. Ao contrrio, a APT se
correlacionou somente com o clearance de creatinina,
reduo da produo e resistncia eritropoetina.
Em resumo, at o momento, os dados
disponveis so escassos, porm sugerem que a anemia
uma complicao frequente no ps-transplante. A sua
correo melhora a qualidade de vida e diminui a
morbidade e mortalidade desta populao. Sugerimos que
a APT deve ser investigada rotineiramente e, quando
presente, deve ser tratada com suplementao de ferro e
AEE, tal como em portadores de DRC sem enxerto renal.
CONCLUSES:
Diante deste panorama, fica claro que muito
temos a esclarecer nesta rea, especialmente no que diz
respeito aos pacientes em tratamento conservador. Os
dados disponveis sugerem que pacientes com DRC,
quando mantidos com valores de Hb variando entre 9,5 e
12g/dL, apresentam menos complicaes e nmero
reduzido de desfechos, comparados com valores entre
13,5-15g/dL, incluindo as complicaes cardiovasculares.
No entanto a faixa intermediria permanece sem resposta,
e este ponto que se mantm como a grande controvrsia
sobre o tratamento da anemia, especialmente nos estgios
iniciais da DRC.
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