Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Neurociência para o clínico de saúde mental / Steven R. Pliszka;
trad. Carlos Alberto Silveira - Porto alegre : Artmed, 2004
Examinei, anteriormente, a neuroanatomia do cérebro e os mecanismos
pelos quais os neurotransmissores químicos transmitem as suas mensagens para o
interior do neurônio. O próximo passo é examinar alguns dos principais sistemas
neurotransmissores que se acredita estarem envolvidos na gênese dos transtornos
mentais. Para casa um destes sistemas, devem ser respondidas diversas questões:
Glutamato
O glutamato é um aminoácido que não chega ap cérebro a partir da
corrente sanguínea. O cérebro sintetiza-o a partir da glicose e de outros nutriente.
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro; mesmo
quantidades mínimas dele podem desencadear potenciais de ação. A figura 4.1
mostra as suas rotas no cérebro.
A rota apresentada (1) na figura é uma das mais longas do cérebro. Os
corpos celulares originam-se no córtex e os axônios descem pela cápsula interna
( a fenda entre o putame e o caudado). Os axônios continuam a sua descida e,
então, ramificam-se para a ponte e para o núcleo rubro no tronco cerebral. Ali, eles
excitam os neurônios motores que governam uma ampla variedade de músculos.
No tronco cerebral, esses axônios cruzam para o outro lado do corpo (decussação),
depois prosseguem para a espinha dorsal. Em casa nível da espinha dorsal, eles
excitam neurônios motores que fazem com que os músculos contraiam-se. Devido
à decussação, um AVC em um lado do cérebro causará debilidade no lado oposto
do corpo. Essa rota (2) é igualmente importante no controle do comportamento
motor. Esses corpos celulares também se originam no córtex e projetam-se para o
neoestriado (caudado e putame). A rota apresentada (3) projeta-se do córtex pré-
frontal para o estriado ventral; sendo fundamental em nosso estudo posterior do
sistema límbico e dos comportamentos relacionados aos estímulos
recompensatórios. Essa rota (4) mostra uma “alça motora” excitatória entre o
córtex e o tálamo.
Figura 4.1 As rotas do glutamato
Esses neurônios excitam-se uns aos outros, sendo que esse circuito fica
ativo enquanto uma atividade motora contínua está sendo executada. Essa “alça”
deve ser interrompida para que a atividade pare e seja iniciada uma nova ação. A
informação do hipocampo utiliza uma rota do glutamato; esses axônios projetam-se
através do fórnix para chegar ao corpo mamilar (5). Essa rota é parte do circuito
Papez examinado no Capítulo 2.
No interior do cérebro, o papel da Ach é menos claro, embora ela provavelmente
desempenhe funções essenciais na aprendizagem e na vigília. As drogas que
bloqueiam a Ach podem produzir déficits de cognição, em doses tóxicas, produzem
sintomas psicóticos. Esses efeitos podem ser encontrados em alguns psicotrópicos,
como os antidepressivos tricíclicos, bem como em uma série de drogas não-
psiquiátricas. Os neurônios centrais da acetilcolina deterioram-se na doença de
Alzheimer, embora tratar a demência com agonistas Ach tenha apresentado
resultados variados. As diversas rotas da acetilcolina são mostradas na Figura na
figura 4.5. A primeira rota principal (1) origina-se na área tegmentar dorsal e
projeta-se para o tálamo. Essa rota é parte do “sistema de ativação reticular”, a
gama de estímulos do tronco cerebral para o tálamo e o córtex que comandam o
nível de excitação e vigília. A segunda rota da acetilcolina começa no núcleo septal
(2) e envia as seus axônios através do fórnix para chegar aohipocampo (a). No
capítulo 2, foi discutido o papel do hipocampo na memória e retorno a esse questão
com profundidade no Capítulo 6. Esses estímulos de acetilcolina do núcleo spetal
são críticos na regulação do ritmo dos disparos do hipocampo.
Isso pode se parte da razão porque a deterioração dos corpos celulares da
Ach prejudica a memória em pacientes com Alzheimer. Ventral ao núcleo septal, há
um grupo de neurônios Ach que juntos, são chamados complexo frontocerebral Ach
(3). Esses são o membro vertical da banda diagonal de Broca (b), o membro
horizontal da banda diagonal de Broca (c) e o núcleon basal de Meynert (d). Esses
neurônios enviam os seus pelo córtex e também para o corpo amigdalóide. Os
neurônios Ach projetam-se para o nervo vestibulococlear, importante no equilíbrio
(5). Essa é a razão pela qual as drogas anticolinérgicas como a dramamine * são
úteis em doenças motoras. Finalmente, há uma pequena quantidade de
interneurônios Ach em todo o neoestriado; eles são importantes para atenuar os
efeitos parkinsonianos dos medicamentos antipsicóticos mais antigos.
Figura 4.5 As rotas da acetilcolina
Quando a acetilcolina é liberada dos seus neurônios, ela pode ligar-se a um
de dois tipos principais de receptores – o nicotínico e o muscarínico. Os receptores
nicotínico são ionotrópicos. Como com os receptores de glutamato AMPA/Cainato,
quando a acetilcolina liga-se a eles, é aberto um canal de íons que, finalmente, leva
a um potencial de ação. Os receptores nicotínicos são encontrados nos músculos e
podem também ativar potenciais de ação no cérebro. No cérebro e no sistema
nervoso autônomo, ela também liga-se aos receptores muscarínicos que são
metabotrópicos. Proteínas G que levam a uma diversidade de ações são ativadas.
No cérebro, a Ach pode regular o período refratário do neurônio por meio da
ativação de adenilil ciclase e a da fosforilação de canais K. Os neurônios tornam-se
mais responsivos aos estímulos; talvez isso responda pelo aumento do estado de
alerta observado em um animal quando o sistema Ach está ativo. Para entender a
ação desse neurotransmissor no corpo, é necessário rever as funções do sistema
nervoso autônomo, como mostrado na Figura 4.6.
O sistema nervoso autônomo governa grande parte das funções básicas do
corpo: batimentos cardíacos, ritmo e volume da respiração, digestão e
funçãosexual, entre outras. Ele é subdividido nos sistemas parassimpático e
simpático. O primeiro diminui o ritmo cardíaco, fortalece a digestão e a defecação
e, com a excitação sexual, causa ereção do pênis. Ele ajuda a satisfazer as
necessidades físicas do corpo. Em contraste, o sistema nervoso simpático aumenta
o ritmo cardíaco, retira o sangue da periferia do corpo, levando-o para os músculos,
e inibe a digestão. Parte da resposta simpática envolve a liberação de epinefreina
(adrenalina) na corrente sangüínea, proporcionando a reação de “luta ou fuga”. A
ativação simpática leva a uma alta excitação e à vivência de agitação, fúria e/ou
ansiedade. A parte superior da figura 4.6 mostra o sistema nervoso parassimpático.
Ele é uma cadeia de dois neurônios. Os neurônios no núcleo motor dorsal do tronco
cerebral enviam axônios para o nervo vago, o qual viaja, em diferentes
ramificações, para o coração, os pulmões e as vísceras. Esses são denominados
neurônios “pré-ganclionares”, os quais liberam acetilcolina nos neurônios
parassimpáticos “pós-ganglionares” menores. A Ach liga-se aos receptores
muscarínicos nesses neurônios, fazendo com que voltem a liberar Ach nos
receptores muscarínicos no coração, nos pulmões e nas vísceras e contraem-se os
brônquios. Também há neurônios parassimpáticos pré-ganglionares na área sacral
(mais baixa) da espinha dorsal que projetam-se para a bexiga, o reto e os órgãos
sexuais. Essas conexões não são mostradas no diagrama.
Figura 4.6 Visão geral dos sistemas nervosos simpático e parassimpático
A base da Figura 4.6 mostra o sistema nervoso simpático (SNS). Os nervos
pré-ganglionares têm sua origem na parte média da espinha dorsal, em uma coluna
de células que vai de pouco abaixo do pescoço até acima do sacro. Essa é a coluna
de células intermédio lateral (IML); daí os axônios projetam uma linha de gânglios
ao longo do exterior da espinha dorsal, onde liberam Ach no segundo neurônio na
conexão simpática. Os neurônios pós-ganglionares liberam o neurotransmissor
norepinefrina (NE) nos músculos do coração e vasos sangüíneos.
Norepinefrina
A primeira coisa a ter em mente a respeito da norepinefrina (NE) é que ela
é encontrada perifericamente tanto no SNS como no cérebro. A figura 4.7 (topo)
mostra as projeções complexas do sistema NE central.
Figura 4.7 As rotas da norepinefrina
Os corpos celulares da maioria dos neurônios NE no cérebro são
encontrados no locus ceruleus (LC) do tronco cerebral. Daí, os axônios dos
neurônios NE projetam-se para muitas áreas diferentes cérebro. Alguns viajam pela
medula espinhal, onde fazem sinapses nos neurônios que recebem informação
sensorial da pele e dos órgãos internos. Os neurônios LC não se comunicam
diretamente com a IML. Os neurônios NE projetam-se para a ponte e o cerebelo,
mas as suas projeções mais importantes são para o córtex, e essas são muito
disseminadas. Na Fi4.7, o tamanho e o escurecimento dos círculos representam as
densidades das projeções corticais NE. Os neurônios NE são mais densos no córtex
somatossensorial primário, mas os neurônios LC inervam intensamente os lobos
frontais. Os neurônios LC também projetam-se para o córtex temporal, embora isso
não seja mostrado na figura. Os neurônios LC rami-se para entrar no fórnix e na
estria terminal que leva ao hipocampo e ao corpo amigdalóide, respectivamente.
Essas estruturas também recebem input de NE por meio de ramificações menores e
diretas como mostrado na ilustração. Finalmente, os neurônios NE do LC projetam-
se para a rafe dorsal, onde se encontram os corpos celulares da serotonina.
Assim, a NE influencia no output do sistema da serotonina.
Tabela 4.1 Receptores de norepinefria e as suas ações
A norepinefrina tem uma diversidade de receptores aos quais pode ligar-se;
amplamente divididos entre as categorias a e b, podem ser analisados
ulteriormente em subtipos, como exemplificado na Tabela 4.1, que mostra os seus
diferentes sistemas de segundos mensageiros. Nenhum dos reczeptores NE é
ionotrópico; todos são metabotrópicos. Os receptores a1 e b só são encontrados no
neurônio póssináptico, enquanto os receptores a2 são encontrados tanto pré como
pós-sinapticamente. Pré-sinapticamente, quando estimulados pela NE, os
receptores a2 reduzem as liberações de NE e o disparo do LC. A Figura 4.8 mostra
receptores NE tanto no cérebro como na periferia.
Qual é o papel dessa distribuição ampla dos neurônios NE? Barry Jacobs
resumiu estudos sobre o funcionamento do LC em gatos. Nestes experimentos, foi
inserido (com anestesia) um eletrodo no tronco cerebral para registrar o disparo
dos neurônios LC. O animal acorda e comportase normalmente (como o tecido do
cérebro não sente dor, o procedimento pouco incomoda o gato). Durante o sono, o
LC fica, em geral, desligado. Quando o animal está acordado, o LC dispara em um
ritmo muito lento; mas, se um estímulo novo aparece no ambiente, ele dispara
uma torrente de potenciais de ação. Se os estímulos são repetidos e não têm
significado para o sujeito, o LC pára de disparar depois de diversas repetições dos
mesmos. Quando ele está fazendo a higiene ou comendo, o LC também diminui o
ritmo dos seus disparos. Se aparece um predador o LC faz disparos vigorosos e
aumenta a norepinefrina no plasma. Não é necessário que seja uma ameaça real,
mas qualquer sinal que faça parte de uma situação conhecida que desencadeie o LC
- o estímulo sinaliza que alguma coisa está prestes a acontecer com base na
experiência passada.
Os macacos aprenderam a apertar uma tecla quando aparecia um alvo e
eram recompensados com um gole de suco. Na tela, também apareciam não-alvos
e o macaco tinha que aprender a não apertar a tecla. (Essa tarefa é semelhante ao
teste de desempenho contínuo, uma medida na qual os indivíduos com TDAH saem-
se mal com freqüência.) Eles pensam que, conforme os macacos aprendiam a
tarefa, o LC fazia disparos em resposta ao alvo, mas parava de disparar quando os
elementos de distração apareciam, também respondia quando a recompensa
aparecia. Essa rápida rajada do LC em responder ao estímulo é referida como
"atividade fásica". Usher e colaboradores também mediram a atividade do LC entre
as aparições dos estímulos. Eles descobriram que a sua atividade básica é variável.
O melhor desempenho dos macacos era obtido quando a atividade de base do LC
era baixa e rajadas fásicas eram associadas com os alvos. Em contraste, se ela era
alta, os macacos faziam muito mais alarmes falsos. Usher e Aston-Jones sugeriram
que a atividade do LC mostrava uma relação em forma de U com a atenção. Em
níveis muito mais baixos de atividade tônica do LC, o animal está sedado,
desatento e não responde ao ambiente. Em níveis moderados de atividade NE, o
animal está alerta e o LC responde vividamente a estímulos ambientais novos ou
significativos. Em níveis altos de atividade do LC, o animal torna-se muito excitado
e responde a eventos múltiplos (e talvez irrelevantes) no ambiente.
Sistema Dopamina
Os corpos celulares da dopamina estão localizados principalmente em dois
agrupamentos mostrados na Figura 4.10. O primeiro é a substância negra
compacta (SNc). Os axônios desses neurônios são direcionados para o estriado (1);
essa rota é denominada "rota nigroestriatal". A doença de Parkinson está
relacionada a uma deterioração dos neurônios da SNc. No Capítulo 5, veremos
como a perda do estímulo de dopamina para o neoestriado pode levar aos sintomas
de Parkinson: rigidez muscular e lentidão de movimentos (bradicinesia). O segundo
maior agrupamento é a área tegmentar ventral (ATV). Os axônios desses neurônios
viajam para a frente através do feixe frontocerebral mediano e depois se espalham
para inervar duas regiões: o córtex pré-frontal e o estriado ventral (2). Essas duas
são as rotas mesolímbica e mesocortical dopaminérgicas, respectivamente. Muitos
manuais de farmacologia apresentam cérebros de camudongos nos quais a
dopamina é direcionada apenas para o córtex pré-frontal. Nos primatas (incluindo
os humanos), as projeções de dopamina são muito mais distribuídas. Como
mostrado na Figura 4.10, as projeções mais densas de dopamina são para o córtex
motor primário, embora as outras áreas frontais também sejam fortemente
inervadas. Praticamente nenhuma dopamina é encontrada no córtex
somatossensorial primário (onde a NE tinha densidade máxima) e muito pouca é
encontrada no córtex occipital.
Outro tipo de experimento pode ser feito com ratos. Um tubo muito fino de
vidro é inserido diretamente no nucleus acumbens. Então, esses animais
pressionam alavancas que liberam cocaína diretamente no acumbens, a qual
bloqueia a recaptação de dopamina, aumentando a quantidade da mesma nessa
estrutura. Assim, a rota ATV-acumbens é um aspecto importante do circuito de
recompensas do cérebro.
Figura 4.10 As rotas da dopamina
Entender essa função pode levar a pistas sobre por que alguns indivíduos
têm mais tendência ao abuso e à adição de drogas. A menor rota de dopamina é a
túbero-infundibular (3). Os axônios destes neurônios liberam dopamina na hipófise,
onde ela inibe a liberação do hormônio prolactina. Nas fêmeas, a prolactina
promove o desenvolvimento dos seios; nos machos, o seu papel não é claro. As
drogas antipsicóticas mais antigas bloqueiam os receptores de dopamina na
hipófise, levando a um aumento da prolactina. As vezes, nas mulheres tratadas
com essa droga, isso pode levar à produção indesejada de leite (galactorréia) em
um pequeno número de pacientes. Finalmente, há uma pequena rota de dopamina
da ATV para o vermis cerebelar O vermis é uma estrutura mediolinear importante
no cerebelo na coordenação entre os movimentos e as emoções. Mais tarde
examinaremos essa estrutura, pois é uma das muitas cujo envolvimento no TDAH é
sugerido.
Tabela 4.2 Receptores de dopamina
O papel da dopamina no cérebro parece estar relacionado ao
comportamento motor e à ação. Se a dopamina é esgotada da SNc, perdemos a
capacidade de iniciar movimentos. Nos macacos, os neurônios de dopamina na SNc
disparam pouco antes daqueles no lobo frontal, quando quer que esteja para ser
executado um movimento motor conhecido. Se os receptores dopamina no córtex
central dos macacos estão bloqueados, a capacidade deles para planejar
movimentos motores e manter em mente a localização de um objeto é perturbada.
Serotonina
A Figura 4.11 mostra as diversas rotas da serotonina (5-hidroxi-triptamina
ou 5-HT). A serotonina como um neurotransmissor apareceu muito cedo na
evolução. Ela é encontrada no sistema nervoso da lesma marinha (Aplysia),
desempenhando um papel na memória do animal: ela facilita a retração das guelras
da criatura em resposta a um evento que tenha sido associado anteriormente a um
estímulo nocivo. Os neurônios de serotonina influenciam a capacidade da
sanguessuga de nadar e colarse a um corpo morno. Forneço esses exemplos para
ilustrar o fato de que a serotonina deve desempenhar algum papel crucial no
sistema nervoso, pois apareceu cedo na evolução e foi conservada nos animais
superiores, incluindo os humanos. A serotonina está distribuída amplamente no
tronco cerebral. Aqui, estou preocupado com os três maiores núcleos denominados
"rafe". As rafe dorsal (a) e medial (b) projetam-se para uma ampla variedade de
áreas do cérebro. A dorsal (linha pontilhada) procede pelo feixe frontocerebral
mediano, mas antes de fazê-lo inerva os neurônios que contêm dopamina do SNc e
a ATV influenciando, assim, a descarga do sistema dopamina. Ela se dirige para o
estriado (tanto o caudado-putame como o estriado ventral) e todo o córtex. Então,
projeções separadas procedem pela estria terminal e pelo fórnix para chegar ao
corpo amigdalóide e ao hipocampo, respectivamente. A rafe mediana também
projeta-se para o córtex, assim como para o colículo superior e para o cerebelo. Há
entradas de serotonina no hipotálamo, em especial para um subconjunto dessa
área, o núcleo supraquiasmático. Esse núcleo é fundamental na regulação do ritmo
circadiano, como o ciclo de sono-vigília.
Em contraste, é sugerido que as rotas da dopamina sejam parte de um
“sistema de ativação comportamental”projetada para procurar estímulos prazerosos
( ou engajar-se na fuga ativa de estímulos perigosos). O comportamento
adaptativo depende do equilíbrio entre um comportamento inibido, temeroso e
atividades de busca de prazer ativas. A serotonina pode desempenhar um papel
especial na conquista desse equilíbrio. Essa idéia torna-se mais clara nos capítulos
posteriores, nos quais é estudada a sua influência na depressão, na ansiedade e na
agressão.
Peptídeos
Agora, tomo um conjunto muito diferente de neurotransmissores, os
peptídeos. Em vez de pequenas moléculas, os peptídeos são cadeias de
aminoácidos. Os neurotransmissores estudados até aqui são liberados e agem
somente na fenda sináptica do neurônio; eles não se difundem pelo cérebro. São
degradados rapidamente ou recaptados para o neurônio para terminarem a sua
ação. Em contraste, os peptídeos podem ser difundidos e agir no cérebro em sítios
distantes do de liberação, embora, como os neurotransmissores clássicos, tenham
receptores que também são altamente localizados. Às vezes, o peptídeo é liberado
junto com um neurotransmissor convencional. Embora o pequeno neurotransmissor
químico aja de forma rápida, como descrito anteriormente, os efeitos do peptídeo
são mais prolongados. Há diversas classes de peptídeos. O fator liberador de
corticotropina, mencionado anteriormente, é um destes. A colecistoquinina, que foi
encontrada originalmente nos intestinos e está envolvida na digestão, também é
encontrada no cérebro. Ela pode estar envolvida nos ataques de pânico. Voltaremos
a ela no Capítulo 11. Por enquanto, eu enfoco os opiáceos endógenos, a substância
P e a ocitocina. Nos capítulos posteriores, serão apresentados outros.
Fatores de Crescimento
O grupo final de neurotransmissores que considero são os fatores de
crescimento. Eles também são peptídeos e transmitem os seus sinais para o
neurônio via receptor de tirosina quinase (TKS), o qual foi revisado no Capítulo 3.
Eles podem ser produzidos por células de suporte (glia) do sistema nervoso, assim
como pelos próprios neurônios. Como o nome indica, são crxticos no começo do
desenvolvimento para a divisão e o crescimento neuronal, mas continuam a ser
importantes durante toda a vida do animal para a prevenção da morte neuronal.
Estamos particularmente interessados em um subgrupo de fatores de crescimento,
as neurotrofinas, as quais apóiam a diferenciação e a sobrevivência de
subconjuntos específicos de neurônios. Essas neurotrofinas são o fator de
crescimento nervoso (NGF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e as
neurotrofinas 3 (NT3) e 4/5 (NT 4/5). Elas podem ser liberadas de qualquer lugar
no cérebro. Com freqüência o neurônio póssináptico libera uma neurotrofina de
volta para o seu neurônio pré-sináptico. O NGF é necessário para os neurônios
simpáticos desenvolverem-se no período fetal e para serem mantidos durante a
vida. O NGF também é encontrado no córtex e no hipocampo, assim como nos
neurônios colinérgicos frontocerebrais. Os neurônios BDNF apóiam a expansão dos
axônios dos neurônios da dopamina e da acetilcolina. Níveis mais altos de atividade
neuronal estimulam a liberação de BDNE Ratos que não podem produzir o BDNF
morrem em poucas semanas e os animais que estão vivendo em ambientes de alto
estresse produzem níveis mais baixos desse fator; esses animais também mostram
encolhimento dos seus hipocampos. Essas substâncias "estimuladoras do cérebro"
são examinadas mais detalhadamente no Capítulo 11, o qual discute os transtornos
de ansiedade e o estresse.
Resumo
Este capítulo mostrou onde alguns dos principais neurotransmissores estão
localizados. Também vislumbramos como os vários sistemas de neurotransmissores
operam. Nos próximos três capítulos, abordo comportamentos específicos. O
Capítulo 5 examina o comportamento motor e como respondemos aos estímulos de
recompensa. O Capítulo 6 discute a memória e a emoção e o 7 estuda a linguagem,
a atenção e a função executiva. Depois, na Parte II, vemos como essas funções
poderiam ser perturbadas por transtornos mentais.