Artigo Traduzido

Remodelação Óssea
Bone Remodelling

“Este é o primeiro de uma série de artigos
em que profissionais com interesse em pesqui-
sa apresentarão os avanços nas ciências bási-
cas relevantes para a ortodontia clínica. Este
primeiro artigo sobre remodelação óssea escri-
to por Peter Hill, determina um alto padrão
para os próximos a serem editados. Outros ar-
tigos sobre biologia muscular, regulação da
modificação tecidual, desenvolvimento cranio-
facial, sinalização celular e citocinas farão
parte de edições futuras desta revista. Espera-
se que estes artigos sejam de interesse não
apenas aos alunos de pós-graduação, mas tam-
bém aos clínicos em exercício”.
J. Sandy, Sub-Editor
Introdução
A marcante evolução nos estudos em bio-
logia óssea durante as últimas duas décadas
tanto reforçou o nosso entendimento sobre a
regulação da remodelação óssea como nos per-
mitiu definir algumas das principais questões
ainda não respondidas. O osso é um tecido
dinâmico que constantemente sofre remode-
lação, mesmo que o crescimento e a modela-
gem do esqueleto tenham sido finalizados. A
remodelação óssea é um processo de aposição
no qual há remoção localizada do osso velho
(reabsorção) e sua substituição por osso re-
centemente formado. O processo é complexo,
necessita de interação entre diferentes
fenótipos celulares, regulados por vários fato-
res bioquímicos e mecânicos. É provável que a
principal razão para a remodelação seja per-
mitir que os ossos respondam e se adaptem às
forças mecânicas quando estas ocorrem como
um resultado do exercício físico e durante a
aplicação de carga mecânica, como durante a
movimentação dentária ortodôntica. As anor-
malidades na remodelação óssea ocorrem em
algumas das doenças mais comuns que afe-
tam os seres humanos tal como osteoporose,
periodontite, artrite e osteólise induzida por
tumor. Embora estas disfunções sejam comuns
e causem sofrimento considerável, na maioria
dos casos, pouco se sabe sobre os mecanismos
responsáveis pela disfunção da remodela-
ção óssea que os caracteriza. Isto não é no-
vidade, uma vez que, no momento, não
compreendemos os mecanismos responsá-
veis pelo controle da remodelação óssea nor-
mal e nem como ela é tão coordenada e equi-
librada. No entanto, as novas técnicas para
se estudar a função óssea no nível celular
(célula óssea e cultura de órgão), a disponibi-
lidade de moléculas recombinantes e sondas
complementares de DNA, o novo entendimen-
to revelado pelo gene “knockout” e pelos ex-
perimentos transgênicos, bem como as no-
vas técnicas para se estudar a função óssea a
nível clínico, devem esclarecer os mecanis-
mos de controle para as ocorrências celu-

023-98.ART - Bone Remodelling

British Journal of Orthodontics, v.25, n.2, p.101-107, 1998
Tradução: Maria Alexandra Palma Contar Grosso; Revisão Científica: Dra. Luciane Maeda;
Diagramação: Valéria Vieira de Andrade.
Unitermos: Consultoria: Dr. Alberto Consolaro, Dr. Liogi Iwaki Filho.
Remodelação
óssea; Biologia P. A. Hill, B.D. S., F. D. S., M. Orth., B.SC, M.SC., PhD
óssea. Departamento de Ortodontia e Odontopediatria, Unidade de Medicina e Ciências Odontológicas dos
Hospitais Guy e St. Thomas, London Bridge, London SE1 9RT.

Revista Dental Press de Ortodontia e Ortopedia Facial - V.4, Nº 2 - MAR./ABR. - 1999 56

 CICLO DA REMODELAÇÃO ÓSSEA
Células de revestimento e
osteócitos

Ativação dos
osteoclastos

Osteoblastos FASE DE REPOUSO

Osteoclastos

FIGURA 1 - Fotomicrografia óptica do

osso trabecular. Os osteoclastos mul-
tinucleados (setas grandes) estão no
osso mineralizado em reabsorção
numa lacuna de Howship enquanto os Precursores dos
osteoblastos (setas pequenas) se FORMAÇÃO osteoblastos REABSORÇÃO
colocam na matriz sobre a superfície
do osteóide. Os osteócitos (ponta de
seta) são encontrados dentro da ma-
triz mineralizada. (Hematoxilina e
Eosina, 80x, ampliada para 250% na
reprodução).
FASE REVERSA

FIGURA 2 - Estádios da remodelação óssea. Fase de reabsorção: os osteoclas-

lares na remodelação óssea normal e final-
mente levar às recentes informações e me-
didas de tratamento para inibir ou evitar
estas disfunções. Além disso, um entendi-
mento sobre os mecanismos bioquímicos e
moleculares que permitem que a células
ósseas se adaptem às alterações em seu
ambiente mecânico é essencial para a prá-
tos multinucleados ativados derivados dos monócitos da medula óssea reab-
sorvem uma discreta área de matriz óssea mineralizada. Fase reversa: as
células subseqüentemente osteoprogenitoras (precursoras dos osteoblastos)
que podem se proliferar localmente e diferenciar em osteoblastos, migram
para uma lacuna de reabsorção e revelam a atividade osteoclástica anterior.
Fase formadora: os osteoblastos depositam matriz óssea nova, inicialmente
não-mineralizada e chamada de osteóide e, desta maneira, preenchem a la-
cuna de reabsorção. Fase de repouso: uma vez submersa no osteóide, os
osteoblastos amadurecem em osteócito diferenciado terminalmente. Os oste-
oblastos que revestem a superfície do pacote de osso recentemente formado
são células de revestimento quiescentes até serem ativadas.

tica da ortodontia clínica e para o seu de-

senvolvimento futuro como uma discipli-
na acadêmica. Esta revisão apresenta o
entendimento que temos no momento so-
bre a remodelação óssea e sua regulação
bem como uma base para se atender a ques-
tões não respondidas.
Estrutura Óssea e Remodela-
ção
O osso é um tecido conjuntivo especi-
alizado composto por fases minerais e or-
gânicas, perfeitamente organizado para
desempenhar o papel de estrutura de sus-
tentação do corpo. Para cumprir esta ta-
refa, ele é formado por uma combinação
de osso compacto denso e osso esponjoso
(trabecular), reforçado nos pontos de ten-
são. A fase mineral do esqueleto contribui
com cerca de dois terços de seu peso, o
terço restante é matriz orgânica, consti-
tuindo-se principalmente de colágeno do
Tipo I e quantidades pequenas de proteí-
nas não-colagênicas. Dois tipos princi-
pais de células são encontrados no osso,
o osteoclasto e o osteoblasto, os princi-
pais agentes na modificação da matriz
óssea (FIG. 1). O osteoblasto produz a
matriz que se mineraliza de uma manei-
ra bem regulada. Esta matriz minerali-
zada pode ser removida pela atividade
do osteoclasto, quando ativado.
O osso está constantemente sofrendo
remodelação, um processo complexo que
envolve a reabsorção do osso numa super-
fície em particular seguida por uma fase de
formação óssea. Em adultos normais, há
um equilíbrio entre a quantidade de osso
reabsorvido pelos osteoclastos e a quanti-
dade de osso formado pelos osteoblastos
(FROST, 1964). A remodelação óssea ocorre
em pequenos conjuntos de células chama-
dos de unidades multicelulares básicas
(BMUs) que transformam o osso em su-
perfícies ósseas (FROST, 1991); ao mes-
mo tempo, ~20% da superfície óssea es-
ponjosa sofre remodelação. Cada BMU é
geográfica e cronologicamente separada de
outros conjuntos de remodelação. Isto su-
gere que a ativação da seqüência de ocor-
rências celulares responsáveis pelo remo-
delação seja controlada localmente talvez
por fatores autócrinos ou parácrinos gera-
dos no microambiente ósseo. O conceito
atual de remodelação óssea se baseia na
hipótese de que os precursores osteoclásti-
cos se ativam e se diferenciam em osteo-
clastos e iniciam o processo de reabsorção
óssea. Esta etapa é seguida por uma fase
de formação óssea. O número de locais que
entram na fase de formação óssea, cha-
mada de freqüência de ativação, juntamen-
te com os índices individuais dos dois pro-
cessos, determinam o índice de modifica-
ção tecidual (CHARLES et al, 1987;
ERICKSEN et al, 1986).
O sinal que inicia a remodelação ós-
sea não foi identificado, mas evidências
mostram que a força mecânica pode alte-
rar a arquitetura óssea local. A necessida-
de de tensão mecânica na formação de
tubérculos ósseos nos locais de inserções
de tendão é elegantemente demonstrada
em ratos nos quais os genes myf-5 e myo-
D ficam inativados (RUDNICKI et al,
1993). Estes ratos carecem de turbérculos
ósseos, presumivelmente como resultado
do mal desenvolvimento muscular e, por-
tanto, de tensão mecânica reduzida nos

Revista Dental Press de Ortodontia e Ortopedia Facial - V.4, Nº 2 - MAR./ABR. - 1999 57

 REMODELAÇÃO ÓSSEA (APOSIÇÃO) início da formação óssea nas lacunas de
Fatores secretados pelos osteoblastos, por exemplo, as matrizes de metaloproteinase. reabsorção ocorrem através de um meca-
Fatores liberados do osso pelos osteoclastos, por exemplo, TGFβ, BMPs, IGF-I e IGF-II nismo de aposição (PARFITT, 1982). O pro-
cesso de aposição garante que uma quan-
tidade equivalente de osso seja deixada após
Osteoblastos
a fase anterior de reabsorção. A natureza
detalhada da ativação e do mecanismo de
aposição ainda é desconhecida, embora al-
Osteóide Osteoclasto guns fatores de crescimento e proteinases,
tal como o fator de crescimento beta-trans-
formador (TGF)-β, IGFs I e II, e ativadores
Osteócitos Osteoblasto ori- do plasminogênio tenham sido propostos
ginou das meta- (MARTIN e NG, 1994; MUNDY, 1994).
loproteinases
Lacuna de que degradam o Se a ativação dos osteoblastos inicia si-
reabsorção osteóide multaneamente com o recrutamento do
Osso Mineralizado osteoclasto ou em algum estágio poste-
rior durante o desenvolvimento das lacu-
nas, ainda não está estabelecido. Um mo-
FIGURA 3 - Remodelação óssea (aposição). Representação diagramática da delo que ilustra este processo de “aposi-
reabsorção óssea osteoclástica seguida da aposição por formação óssea
osteoblástica. A ocorrência inicial envolve a síntese e liberação das matrizes de ção” é apresentado na FIG. 3. Durante a
metaloproteinase (MMPs) pelos osteoblastos, responsáveis por degradar o reabsorção, os osteoclastos liberam fato-
osteóide, expondo a matriz mineralizada que pode ser quimiotática ao osteo-
clasto. O osteoblasto também estimula diretamente a atividade do osteoclas- res locais do osso que possuem dois efei-
to. Durante o processo de reabsorção, fatores de crescimento são liberados da tos: inibição da função osteoclástica e
matriz que então ativa as células osteoprogenitoras. As células osteoprogenitoras
amadurecem em osteoblastos e finalmente substituem o osso reabsorvido. Os estimulação da atividade osteoblástica.
mecanismos pelos quais os osteoblastos são direcionados para formar osso Além disso, os osteoclastos sozinhos pro-
somente na lacuna de reabsorção podem ser devido à presença de moléculas
tal como o TGF-β e BMPs, deixados para trás durante a atividade osteoclástica.
duzem e liberam fatores que possuem um
Os osteócitos se comunicam um com o outro via processos citoplasmáticos. efeito regulatório negativo sobre sua ati-
vidade e reforçam a função osteoblástica.
Finalmente, quando os osteoclastos com-
locais de inserção do tendão. Na biologia insulina (IGF)-I em resposta às forças pletam o ciclo da reabsorção, eles secretam
esquelética, enquanto as protaglandinas mecânicas (LEAN et al, 1996). Embora proteínas que posteriormente servem
estão envolvidas, o quanto de tensão é o IGF-I possa agir como um fator de apo- como um substrato para a fixação do
sentida pelas células ósseas residentes e sição no ciclo de remodelação óssea, o osteoblasto (MCKEE et al, 1993).
em quanto tais sinais contribuem para o sinal que inicia o ciclo permanece indefi- A remodelação óssea é regulada por
controle celular e molecular da remode- nido. A seqüência de ocorrências no ci- hormônios sistêmicos e por fatores locais
lação óssea, são questões importantes clo da remodelação normal é sempre a que afetam as células da linhagem dos os-
ainda sem solução. Mais recentemente, mesma, reabsorção óssea osteoclástica, teoclastos e osteoblastos e exercem seus
foi demonstrado que a força mecânica uma fase reversa, seguida por formação efeitos sobre (i) a replicação de células não
pode ser sentida pelos osteócitos e que óssea osteoblástica para reparar o defei- diferenciadas, (ii) o recrutamento de célu-
estas células secretam fatores parácrinos, to (FIG. 2). las e (iii) a função diferenciada das células
tal como o fator de crescimento do tipo A finalização da reabsorção óssea e o (veja TAB. 1 e 2; CANALIS, 1983). O pro-

TABELA 1 TABELA 2
Hormônios que regulam a remodelação óssea Fatores de crescimento que regulam a
Hormônios polipeptídeos remodelação óssea
Hormônio da paratiróide Fatores de crescimento insulina-like (IGF) I e II
Calcitonina Superfamília do Fator de crescimento beta-transforma-
Insulina dor (TGFβ) incluindo-se as proteínas osteomorfogenéti-
Hormônio do crescimento cas (BMPs)
Hormônios Esteróides Fatores de crescimento para fibroblasto (FGF)
1,25 dihidroxivitamina D3 Fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF)
Glucocorticóides Citocinas como interleucina (IL), fator de necrose
Esteróides sexuais tumoral (TNF), e famílias de fatores estimuladores da
Hormônios da Tiróide colônia (CSF)

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duto final da remodelação é a manutenção
de uma matriz óssea mineralizada e do
componente orgânico maior desta matriz,
o colágeno do Tipo I. Os fatores locais são
sintetizados por células esqueléticas e in-
cluem fatores de crescimento, citocinas e
prostaglandinas. Os fatores de crescimen-
to são polipeptídeos que regulam a
replicação e função diferenciada das célu-
las. Os fatores de crescimento possuem efei-
tos sobre as células da mesma classe (fato-
res autócrinos) ou sobre as células de ou-
tras classes dentro do tecido (fatores
parácrinos). A presença de fatores locais
não é particularidade do sistema esqueléti-
co porque os tecidos não esqueléticos tam-
bém sintetizam e respondem aos fatores
autócrinos e parácrinos. Os fatores do cres-
cimento também estão presentes na circu-
lação e podem agir como reguladores
sistêmicos do metabolismo esquelético, mas
os fatores produzidos localmente possuem
funções mais diretas e importantes no cres-
cimento celular. Os fatores do crescimento
podem desempenhar um papel fundamen-
tal na aposição da formação óssea com a
reabsorção óssea e, possivelmente, na
patofisiologia das disfunções ósseas.
Reabsorção Óssea
A cascata da reabsorção óssea envol-
ve uma série de etapas direcionadas para
a remoção dos constituintes minerais e
orgânicos da matriz óssea pelos osteoclas-
tos, auxiliados pelos osteoblastos. O pa-
pel do osteoclasto como uma célula de
reabsorção maior e sua estrutura e pro-
priedades bioquímicas foram bem carac-
terizados (ROODMAN, 1996). O primei-
ro estágio envolve o recrutamento e dis-
seminação dos progenitores osteoclásti-
cos para o osso. Os precursores dos osteo-
clastos são claramente de origem
hemopoiética (WALKER, 1973) e relacio-
nados à linhagem monócito-macrófago,
mas o ponto de divergência daquela li-
nhagem não está estabelecido
(HATTERSLEY et al, 1991). As células
progenitoras são recrutadas dos tecidos
hemopoiéticos tal como a medula óssea e
tecidos esplênicos ao osso via corrente
sangüínea circulatória. Elas se proliferam
e se diferenciam em osteoclastos através
de um mecanismo que envolve a interação
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célula-a-célula com células osteoblásticas
estromais (SUDA et al, 1996). É provável
que uma subpopulação de monócitos da
medula e circulação seja, na verdade, pré-
osteoclastos determinados. O próximo
passo envolve a preparação da superfície
óssea pela remoção da camada de osteóide
não-mineralizado pelos osteoblatos de re-
vestimento que produzem várias enzimas
proteolíticas, em particular a matriz das
metaloproteinases (MMPs), colagenase e
gelatinase (MEIKLE et al, 1992). Este pro-
cesso facilita o acesso dos osteoclastos ao
osso mineralizado subjacente. O próximo
passo envolve o reconhecimento das pro-
teínas da matriz óssea extracelular via
membros da superfamília da integrina dos
receptores de adesão, em particular o re-
ceptor vitronectina ανβ3 (LAKKAKORPI
et al, 1991). O receptor vitronectina se
liga às proteínas da matriz extracelular,
tal como a osteopontina, num local de
reconhecimento do ácido arginino-glicino-
aspártico (RGD) e parece essencial para a
indução da polarização osteoclástica. O
último processo envolve a formação de
bordas escovadas e zonas claras, dois dos
aspectos mais característicos dos osteo-
clastos (ROODMAN, 1996; SUDA et al,
1996). A zona clara é uma região livre de
organela do citoplasma rico em filamentos
F-actina (anéis de actina). Estes anéis de
actina juntamente com os receptores
integrina e RGD que contém proteínas
extracelulares formam adesões ou
podossomos focais. As adesões focais são
responsáveis pela forte interação célula-
substrato e o fechamento do espaço ex-
terno abaixo da célula onde a borda on-
dulada se espalha e ocorre a dissolução
da matriz óssea. Este espaço extracelular
é chamado de “compartimento de reab-
sorção” ou “lacuna de reabsorção”. O ter-
ceiro estágio envolve a ativação do osteo-
clasto na superfície do osso mineralizado.
Este provavelmente é iniciado pelos efei-
tos dos fatores locais sobre as células da
linhagem do osteoblasto ao invés da ati-
vação direta dos osteoclastos e seus pre-
cursores (MARTIN e NG, 1994). Além do
conceito clássico de que os osteoblastos
liberam um fator (es) de ativação osteo-
clástica, descobertas recentes propuseram
um novo conceito de que os osteblastos
podem ativar os osteoclastos através de
um mecanismo que envolve o contato
célula-a-célula (FULLER et al, 1991). O
próximo passo envolve o osteoclasto ati-
vado que reabsorve o osso pela produção
de íons de hidrogênio (dissolução do mi-
neral) e enzimas proteolíticas (degrada-
ção da matriz orgânica) no ambiente lo-
calizado (hemi- vacúolo) sob a borda on-
dulada da célula. Os íons de hidrogênio
são gerados dentro da célula pela enzima
anidrase carbônica II (LAITALA e
VAANANEN, 1994) que está localizada
no citoplasma próximo à borda ondulada
(GAY e MULLER, 1974). A principal im-
portância da anidrase carbônica II no os-
teoclasto foi demonstrada em estudos
com pacientes com ausência congênita
dessa enzima e osteopetrose (SLY et al,
1985). Os prótons são extruídos ao lon-
go da borda ondulada em micro-ambien-
te de reabsorção por um próton vacuolar
polarizado (BLAIR et al, 1989). A degra-
dação da matriz orgânica colagenosa se-
gue a dissolução da matriz mineralizada
e envolve duas classes maiores de
enzimas, proteinases cisteína lisossômica
tal como a catepsina B, L e K (HILL et al,
1994a; DRAKE et al, 1996) e MMPs in-
cluindo a colagenase e a gelatinase B (HILL
et al, 1993; 1994b; 1995).
Os osteoclastos finalmente sofrem
apoptose ou morte celular programada,
caracterizada por condensação citoplás-
mica e nuclear e fragmentação do DNA
nuclear em unidades de tamanho nucle-
ossômico. O TGF-β que bloqueia a reab-
sorção óssea pode induzir a apoptose nos
osteoclastos enquanto os fatores osteo-
clásticos estimulatórios, tal como o
hormônio da paratiróide PTH, e a 1,25
dihidroxivitamina D3 inibem a apoptose
in vitro do osteoclasto (ROODMAN,
1996). Estes dados sugerem que a
regulação do tempo de vida do osteoclas-
to desempenha um papel importante no
processo de remodelação óssea normal
seja para reforçar ou inibir a reabsorção
óssea osteoclástica. As citocinas que re-
forçam a atividade osteoclástica o fazem
em parte pelo aumento do tempo de vida
do osteoclasto e os fatores que inibem a
atividade osteoclástica parecem induzir
à apoptose osteoclástica junta-
59
mente com o bloqueio da formação os-
teoclástica e reabsorção óssea. Uma vez
que os osteoclastos têm um tempo de
vida limitado, ~12,5 dias, a progressão
da remodelação óssea requer a adição
contínua dos precursores dos osteoclas-
tos para manutenção de uma população
existente. Os precursores osteoclásticos
mononucleares precisam ser direciona-
dos para o seu destino por um sinal “lo-
cal” específico. Tem sido sugerido que o
sinal dos pré-osteoclastos para o início
da remodelação é dado pelas células de
revestimento sob instrução dos
osteócitos, mas que o sinal para progres-
são é dado pelos osteoclastos. As evidên-
cias sugerem que os osteoclastos podem
liberar fatores parácrinos, em particular
as interleucinas (IL)-1, IL-6 e anexina II
que se preocupam com o recrutamento
dos osteoclastos (ROODMAN, 1996).
Fase Reversa
Depois que a profundidade máxima
erosionada foi alcançada pelos osteoclastos,
há um fase reversa que dura ~9 dias. Os
mecanismos regulatórios que suspendem a
atividade osteoclástica são muito mal en-
tendidos, mas há várias possibilidades. A
primeira é que, desde que os osteoclastos
tenham um tempo de vida limitado, a célula
provavelmente sofre apoptose após um epi-
sódio extenso de atividade de reabsorção. A
segunda é que foi demonstrado que a acu-
mulação de cálcio em altas concentrações
na lacuna de reabsorção controla diretamen-
te a atividade osteoclástica causando retração
celular rápida e, a longo prazo, uma inibição
na liberação de enzima e reabsorção óssea
(ZAIDI et al, 1990). Uma terceira possibili-
dade é que a liberação do TGF-β ou os
peptídeos relacionados da matriz durante o
processo de reabsorção desativa os osteo-
clastos e atrai os osteoblastos
(PFEILSCHIFTER e MUNDY, 1987;
PFEILSCHIFTER et al, 1990 a,b). Durante a
fase reversa, os osteoclastos desaparecem e
as células do tipo macrófago podem ser vis-
tas na superfície óssea. Estas últimas célu-
las poderiam liberar fatores que inibem os
osteoclastos e estimulam os osteoblastos.
Os macrófagos também podem remover a
matriz residual uma vez que elas são mais
ricas em colagenase que os osteoclastos.
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Formação Óssea
A formação óssea resulta de uma com-
plexa cascata de ocorrências que envol-
vem a proliferação de células mesenqui-
mais primitivas, diferenciação em células
precursoras osteoblásticas (osteoprogeni-
tora, pré-osteoblasto), maturação dos os-
teoblastos, formação de matriz e, final-
mente, mineralização. Os osteoblastos
convergem para o fundo da cavidade de
reabsorção e formam os osteóides que
começam a mineralizar após 13 dias num
índice inicial de ~1µm/dia. Os osteoblas-
tos continuam a formar e mineralizar os
osteóides até que a cavidade seja preen-
chida. O tempo para preencher a cavidade
em qualquer ponto sobre a superfície é de
124-168 dias em indivíduos normais
(ERICKSEN et al, 1984).
No fundo da cavidade os osteoblatos
são ricos e vigorosos, possuem núcleo alto
e formam uma camada espessa de osteóide.
As células gradualmente se achatam e se
tornam células de revestimento quiescentes.
Alguns dos osteoblastos diferenciam-se em
osteócitos e ficam submersos na matriz.
A ocorrência inicial deve ser atração
quimiotática dos osteoblastos ou de seus
precursores nos locais do defeito da reabsor-
ção. Isto provavelmente é mediado por fato-
res locais produzidos durante o processo de
reabsorção. Tem sido demonstrado que o
osso em reabsorção produz fatores
quimiotáticos para células com caracte-
rísticas osteoblásticas in vitro (MUNDY
et al, 1982). Um mediador que pode ser
responsável por este efeito é o TGF-β,
uma vez que o TGF-β ativo é liberado
pelas culturas ósseas em reabsorção
(PFEILSCHIFTEReMUNDY,1987)eoTGF-
β é quimiotático para células ósseas
(PFEILSCHIFTER et al, 1990a,b). As proteí-
nas estruturais, tal como o colágeno, tam-
bém poderiam estar envolvidas uma vez que
o colágeno do Tipo I e seus fragmentos cau-
sam o mesmo efeito (MUNDY et al, 1982).
A segunda ocorrência envolvida na fase
de formação do fenômeno de aposição é a
proliferação dos precursores dos osteoblas-
tos. Provavelmente, eles são mediados pe-
los fatores de crescimento liberados dos
osteoblastos e aqueles fatores de crescimen-
to liberados do osso durante o processo de
reabsorção. Há vários fatores que represen-
tam os fatores autócrinos e parácrinos.
Entre eles estão os membros da
superfamília do TGF-β e vários outros fa-
tores de crescimento que são seqüestrados
da matriz óssea e estimulam a prolifera-
ção de osteoblasto, incluindo o IGF-I e II,
fatores de crescimento do fibroblasto
(FGFs) e fator de crescimento derivado de
plaqueta (PDGF). O interessante é que es-
tes fatores de crescimento podem desem-
penhar um papel mais sutil na formação
óssea uma vez que eles recentemente
mostraram que evitam a apoptose
osteoblástica in vitro (HILL et al, 1997).
A terceira ocorrência na fase de forma-
ção é a diferenciação do precursor do
osteoblasto numa célula madura. Vários
dos fatores de crescimento ósseo-derivados
podem causar o surgimento de marcadores
dos fenotipos dos osteoblastos diferencia-
dos incluindo a expressão da atividade
fosfatase alcalina, colágeno do tipo I e os-
teocalcina. Os mais proeminentes destes
fatores são o IGF-I e a proteína morfogené-
tica óssea (BMP)-2, este último, um mem-
bro da superfamília do TGF-β dos polipep-
tídeos. As lacunas de reabsorção geral-
mente são completamente reparadas,
embora não se saiba como isto seja al-
cançado. O interrompimento da ativida-
de osteoclástica pode ser devido à inibição
do feedbak negativo ou à indução da
apoptose do osteoblasto pelo fator de
necrose tumoral (TNF) liberado pelas cé-
lulas medulares vizinhas (HILL et al,
1997).
Regulação local da remodelação
óssea
O osso é uma fonte rica de fatores de
crescimento com ações importantes na
regulação da formação e reabsorção ósse-
as (TAB.1 e 2). Freqüentemente, estes fato-
res locais são sintetizados por células es-
queléticas embora algumas citocinas se-
jam secretadas por células estromais e por
células do sistema imunológico ou
hematopoiético, e como tal, estão presen-
tes no microambiente ósseo (MANALOGAS
e JILKA, 1995). Estes fatores provavelmen-
te são liberados localmente pelo osso quan-
do ele reabsorve ou pelas células ósseas
ativadas como uma conseqüência do pro-
cesso de reabsorção. Elas podem então agir
60
de maneira seqüencial para regular todas
as ocorrências celulares necessárias para
formação do osso.
A superfamília do TGF-β pode ser par-
ticularmente importante na aposição que
liga a formação óssea com a reabsorção
óssea anterior (FIG. 3). Tem sido proposto
que a seguinte seqüência de ocorrências
acontecem durante a remodelação óssea
normal.
A reabsorção óssea leva à liberação do
TGF-β ativo do osso (PFEILSCHIFTER e
MUNDY, 1987) e exposição dos precursores
dos osteoblastos para que o TGF-β ativo cau-
se proliferação. No entanto, esta exposição
ao TGF-β é transitória e, como conseqüên-
cia, as células proliferantes sofrem diferen-
ciação e expressam os BMPs. Estes últimos
são responsáveis por um efeito auto
estimulatório sobre os osteoblastos e a for-
mação de nódulos mineralizados. É óbvio
que é improvável que os membros da
superfamília do TGF-β atuem sozinhos. Ou-
tros fatores de crescimento tal como IGFs,
FGFs e PDGF provavelmente também têm
um efeito sobre a proliferação e diferencia-
ção dos osteoblastos. Estes fatores são to-
dos estimulantes do crescimento ósseo. Há
várias evidências que sugerem que há
interações sinérgicas, bem como inibitórias,
entre os fatores de crescimento que agem
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sobre os osteoblastos. Por exemplo, o TGF-β,
FGFs, PDGF, BMPs, IGF-I e IGF-II podem to-
dos influenciar diretamente os osteoblastos,
mas também podem modular a responsabi-
lidade do osteoblasto a estes outros fatores
do crescimento (MASSAGUE, 1985;
ROBERTS et al, 1985). Estas potenciais
interações entre estes fatores são comple-
xas, mas será essencial elucidá-las para se
entender o controle local da formação ós-
sea.Éprovávelqueascomplicadasinterações
entre estes fatores liberados localmente de
forma ativa, como uma conseqüência do
processo de reabsorção, sejam responsáveis
pela formação cuidadosamente coordenada
do osso novo que ocorre nestes locais.
Uma abordagem nova potencialmente
frutífera ao problema do entendimento do
papel destes fatores de crescimento na re-
modelação do osso é estabelecer modelos
apropriados em ratos transgênicos para se
estudar os muitos fatores parácrinos de
diferenciação e crescimento que, baseados
nos estudos de cultura celular, estavam
envolvidos na remodelação óssea (ver TAB.
1 e 2). O sucesso inicial desta abordagem
pode ser observado com a demonstração
de que a interleucina-4, muito expressiva
em rato transgênico, desenvolve
osteoporose devido à função osteoblástica
desequilibrada (LEWIS et al, 1993).
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Conclusões
A remodelação óssea é um processo
complexo que envolve várias funções celu-
lares direcionadas para a reabsorção coor-
denada e formação de osso novo. A remo-
delação óssea é regulada por hormônios
sistêmicos e por fatores locais. Os hormô-
nios regulam a síntese, ativação e efeito
dos fatores locais que exercem uma ação
direta sobre o metabolismo celular e eles
modificam a replicação e função diferenci-
ada das células da linhagem dos osteoclas-
tos ou osteoblastos. É possível que o papel
dos hormônios seja oferecer especificidade
tecidual para um certo fator de crescimen-
to porque a maioria destes fatores é sinteti-
zada por uma variedade de células esque-
léticas e não-esqueléticas.
O recente conhecimento, rapidamente
acumulado sobre os múltiplos mecanismos
regulatórios possíveis dentro do osso, de-
vem auxiliar o entendimento sobre a re-
modelação óssea fisiológica e também ofe-
recer potenciais explicações para as altera-
ções na modificação óssea observadas em
diversos estados doentios. Este conheci-
mento será importante para se estabelecer
novas estratégias terapêuticas para con-
trole da formação e reabsorção ósseas ba-
seadas nestes novos mecanismos
regulatórios.
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Consultoria
Dr. Alberto Consolaro
- Consultor Científico da
Revista Dental Press
- Graduação em Odontolo-
gia pela Faculdade de
Odontologia de
Araçatuba.
- Mestre em Biologia e Patologia Buco-
Dentária pela UNICAMP – Piracicaba.
- Doutor em Diagnóstico Oral pela Faculda-
de de Odontologia de Bauru – USP
- Professor Titular de Patologia pela FOB.
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Consultoria
Dr. Liogi Y. Filho
- Colaborador Científico da
Revista Dental Press
- Graduação em Ortodontia
pela Faculdade de Odon-
tologia de Bauru – USP
1.988.
- Residência em Cirurgia Oral pelo Hospital
de Reabilitação de Bauru (Centrinho) –
USP 1.990
- Professor de Cirurgia do Curso de
Odontologia da UEM – 1.991.
- Mestre em Diagnóstico Bucal pela FOB-
USP – 1.994.
- Doutorando em Diagnóstico Bucal pela
FOB-USP.
- Coordenador do Curso de Cirurgia Oral do
IPEO.
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