Caderno de Farmcia, v. 15, n. 1, p. 7-14, 1999.

ALFA-HIDROXICIDOS: APLICAES COSMTICAS E DERMATOLGICAS

NARDIN, P.; GUTERRES, S. S.
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Disciplina de Farmacotcnica e Cosmetologia, Departamento de Produo e Controle de Medicamentos, Faculdade de Farmcia, UFRGS

RESUMO: Nos ltimos anos, formulaes cosmticas contendo alfa-hidroxicidos tm sido amplamente utilizadas. Estes produtos, se adequadamente preparados, so utilizados no controle da pele seca, ictiose, acne e outras condies caracterizadas por hiperqueratose. Aplicados de vrias maneiras, os alfa-hidroxicidos reduzem significativamente os sintomas da pele fotoenvelhecida. Esta reviso discute aspectos qumicos, mecanismos de ao, indicaes teraputicas, eficcia e efeitos adversos dos alfa-hidroxicidos. UNITERMOS: alfa-hidroxicidos, dermatologia, cosmtica, cido gliclico ABSTRACT: ALPHA-HYDROXYACIDS: COSMETIC AND DERMATOLOGIC APPLICATIONS: Cosmetics containing alphahydroxyacids have been widely used in recent times. Appropriate formulations can be used by patients to control dry skin, ichthyosis, acne and other conditions characterized by hyperkeratosis. Applied to different ways, alphahydroxyacids can significantly reduce skin wrinkling. This article reviews the chemistry, mechanisms of action, indications, efficacy and side effects of alpha-hydroxyacids. KEYWORDS: alfa-hydroxyacids; formulations; acne; ichthyosis; keratosis; fotoageing; glycolic acid. INTRODUO A preocupao das pessoas em geral e, em particular, dos mdicos em relao ao cuidado esttico do corpo est crescendo rapidamente. A idia de discutir a qualidade esttica da pele tornou-se amplamente aceita e praticada. Uma gama de produtos tm sido anunciados como fontes de rejuvenescimento, mas poucos deles apresentaram evidncias cientficas de eficcia comprovada. O conhecimento mais amplo e aprofundado sobre a estrutura e funo da pele permitiu o desenvolvimento de produtos para o seu cuidado, apresentando apreciveis efeitos 19 benficos sobre a mesma. Tais avanos, conduziram ao desenvolvimento de produtos cada vez melhores, porm, poucos ou nenhum deles representaram uma revoluo na cosmetologia. Nos ltimos anos, as substncias mais discutidas so os alfa-hidroxicidos (AHA). O emprego dos AHA foi introduzido em 1974 no tratamento tpico de ictiose. Atualmente, muitos produtos tpicos no mercado contm um ou mais 26 AHA como componentes principais das formulas. H um interesse freqente dos pacientes por informaes mais precisas sobre os AHA, assim como um grande marketing para estes produtos. Os AHA ocorrem naturalmente em frutas, 6,10 cana-de-acar e iogurte e incluem o cido gliclico, o cido lctico, o cido mlico, o cido tartrico e o cido ctrico. Existem outros AHA como cido glicrico (cido di-hidrxi-propinico), cido tartrnico (cido hidrxi-propanodiico), cido ascrbico, cido glucnico, cido mandlico e cido benzlico. Destes, os mais freqentemente utilizados em cosmticos so o cido gliclico e o 10 cido lctico. Estas substncias tm sido utilizadas em dermatologia h mais de quarenta anos, principalmente como agentes de descamao (peeling) e emolientes da pele. Apesar de sua capacidade de esfoliar e lubrificar a pele, s recentemente a indstria cosmtica comeou a perceber que a eficcia destes 19,20 produtos pode ser mais do que superficial. H mais de vinte anos, VAN SCOTT & 23 YU descreveram a eficcia do uso tpico de AHA no tratamento de dermatoses ictisiformes. Subseqentemente, os usos propostos de AHA incluem o tratamento da xerose, acne, queratoses seborrica e actnica, verrugas, preveno do envelhecimento intrnseco e extrnseco da pele e atrofia causada pelo uso tpico de 22 glicocorticosterides. Este artigo rev aspectos fsico-qumicos, mecanismos de ao, indicaes e eficcia, efeitos adversos e complicaes, e, ainda, veculos mais adequados para formulaes dos AHA mais empregados na cosmetologia. ESTRUTURA E PROPRIEDADES QUMICAS DOS AHA FSICO-

Os AHA apresentam um grupo carboxila terminal com um ou dois grupamentos hidroxila na posio alfa e uma cadeia carbnica de 3,8,10 comprimento varivel (fig. 1).

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H R C OH C C OH

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facilmente a pele intacta e, a penetrao destas, proporcional rea de superfcie de aplicao e 26 sua solubilidade em lipdeos. Em um interessante artigo, YU & VAN 26 SCOTT , descreveram a relao entre o pH da formulao, o valor de pKa e a frao disponvel do AHA para permeao atravs do estrato crneo. A quantidade de AHA disponvel para penetrao cutnea em uma formulao tpica constituda pela frao presente de cido livre na formulao, ou seja, pela frao de cido no dissociado. Desta forma, os AHA na forma de cidos livres encontram-se disponveis, enquanto que a capacidade de permear o estrato crneo dos sais de AHA bem menor. Neste sentido, foi demonstrado que solues de cido gliclico ou lctico (10 %) no neutralizadas [AH] so terapeuticamente eficazes no tratamento tpico de ictiose, enquanto que 10% de glicolato ou lactato de sdio [A ] so menos eficazes. A disponibilidade do cido gliclico temperatura ambiente (25 C) pode ser calculada a partir da equao de Henderson-Hassel Balch:

Figura 1. Estrutura geral de AHA, onde R representa uma cadeia carbnica de comprimento varivel. O cido gliclico apresenta dois carbonos e o cido lctico, trs carbonos. Este ltimo, pode converter-se em sua forma cetnica que o cido pirvico. O cido mlico e o cido tartrico apresentam quatro carbonos, enquanto que, o cido ctrico e o cido glucnico consistem em seis carbonos. O cido mandlico e o cido 11,25 benzlico so derivados do cido gliclico. Um grupamento hidroxila, na posio alfa, encontrado nos cidos gliclico e lctico, enquanto que, dois grupamentos hidroxila so encontrados 3 nos cidos mlico e trtarico. As interaes dos AHA com materiais biolgicos como a pele, podem ocorrer atravs de seus grupos funcionais (cido carboxlico e 10 hidroxila alcolica). O valor de pKa do cido gliclico 3,83 e 3,26 do cido lctico 3,86 a 25 C. A concentrao dos cidos no produzem efeitos lineares nos valores de pH: uma soluo de cido gliclico a 70 % apresenta pH de 0,6 e 3 uma soluo de cido gliclico a 5 %, pH de 1,7. Estes valores de pH so demasiadamente cidos para aplicao cutnea. Desta forma, deve-se neutralizar ou tamponar as formulaes, o que pode ser realizado atravs do emprego de lcalis orgnicos ou inorgnicos, elevando os valores de pH para uma faixa entre 3 e 5, com o objetivo de aproxim-los do pH da superfcie da pele (4,2 a 3,26 5,6). Outra forma de reduzir a acidez dos AHA esterificar o grupo carboxila atravs da reao 3 com um lcool. Muitos AHA so solveis em gua, entre os quais, o cido gliclico, cido lctico, cido mlico e o cido ctrico. Por outro lado, certos AHA so lipossolveis, entre esses encontram-se o 26 cido mandlico e o cido benzlico. RELAO ENTRE A QUANTIDADE DE AHA PRESENTE NA FORMULAO E A QUANTIDADE CAPAZ DE PERMEAR O ESTRATO CRNEO Na pele humana intacta, o estrato crneo consiste de 14 a 30 camadas de cornecitos, os quais produzem uma barreira eficiente contra a penetrao de molculas maiores (peso molecular acima de 800 a 1000) e de eletrlitos sendo, 15,26 portanto, desprezvel a penetrao de sais. Poucas substncias conseguem penetrar

pH = pKa + log
-

[ A ] [ AH]

onde [A ] representa a concentrao de on glicolato e [AH] a do cido gliclico. Atravs desta equao fcil demonstrar que para 1 unidade de pH abaixo do valor de pKa (3,83), cerca de 90 % do cido gliclico est no dissociado.

2,83 3,83 = log

[A ] = 1 [ AH]

[A ] portanto, = 0,1 [ AH]

Calculando-se com 1 unidade de pH acima do pKa, o cido gliclico est em sua forma dissociada. Da mesma forma, calculando-se com um intervalo de 2 unidades de pH chegam-se aos valores de 100 % de cido no dissociado e dissociado, respectivamente. Por exemplo, numa formulao tpica contendo 1,0 M (7,6 %) de cido gliclico em gua a 25 C, com pH 3,4, 0,27 M (2,1 %) de cido gliclico dissociariam em on glicolato (0,27 M) e 0,73 M em cido gliclico no dissociado. A concentrao inicial de 1,0 M pode ser obtida pela soma das concentraes de cido gliclico no dissociado (0,73 M) e de on glicolato (0,27 M). Da mesma maneira que para o cido gliclico, pode-se calcular a disponibilidade do cido lctico, ou demais AHA. Uma formulao tpica contendo cido gliclico em gua, a pH 3,83 (valor de seu pKa)

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sulfato eletronegativos para a camada externa de cornecitos resultando assim, na diminuio das 1,3,4,7,10,11,18,19,24,25 foras de coeso. Os AHA facilitam a descamao ou esfoliao o que resulta no aumento da sntese e do metabolismo 19 do DNA basal , diminuindo a espessura do estrato crneo, pois ocorre um desprendimento dos cornecitos nas camadas inferiores e em formao do estrato crneo, imediatamente acima 11,24,25 do estrato granuloso. No h efeitos sobre as clulas de outras camadas. A localizao deste efeito sugere que a ao dos AHA envolve um processo dinmico sobre a cornificao que pode ser devido a modificao da ligao inica, como 11,25 foi proposto anteriormente. Ainda em baixas concentraes, os AHA possuem um efeito plastificante sobre o estrato crneo agindo por adsoro aos grupamentos de cadeias queratnicas, sem aumentar o contedo 15 de gua. Um segundo mecanismo possvel o aumento da hidratao do estrato crneo atravs 18 das propriedades umectantes dos AHA. Paralelamente a pele torna-se mais flexvel e menos vulnervel a rachaduras superficiais da camada crnea, fragilidade cutnea e descamao por uma verdadeira melhora na elasticidade do estrato crneo. Este fato parece ocorrer por intermdio de um mecanismo diferente 3 do que apenas a hidratao. Uma diferenciao mais ordenada na epiderme com baixas concentraes de AHA foi demonstrada histologicamente, entretanto, o 3 mecanismo no est esclarecido. Foi verificado que concentraes elevadas de AHA apresentam maior penetrao, mas talvez 11,25 menos efeitos especficos, causando 1,11,24,25 epidermlise, separao de queratincitos 3 e, tambm, efeitos na derme. Dados experimentais sugerem que uma perturbao prolongada da integridade da barreira do estrato 20 crneo pode causar os efeitos na derme dentre os quais destacam-se o aumento da biossntese de glicosaminoglicanos e de outras substncias fundamentais, de colgeno e possivelmente, de 4,7,10,20,22 fibras elsticas. Foi demonstrado que o cido ascrbico parece promover a sntese de colgeno na pele humana. Visto que, o cido ascrbico quimicamente derivado de um AHA uma forma lactnica do cido 2,4,5,6- tetra-hidrxi3-cetohexanico - poder-se-ia inferir que os AHA tambm poderiam promover a sntese de 24 19, colgeno. De acordo com SMITH altas concentraes de AHA podem alterar diretamente a fisiologia da pele onde, a ao de enzimas com funes crticas, associadas proliferao da pele, diferenciao ou reaes inflamatrias, pode ser diretamente manipulada atravs de mudanas 19 no pH.

deve conter quantidades iguais de cido gliclico livre e on glicolato. A partir da, a disponibilidade decresce rapidamente medida que o pH da 26 formulao ultrapassa o valor do pKa. A concentrao total disponvel de cido gliclico num produto tpico, em determinado pH, obtida pela multiplicao da disponibilidade pela concentrao de cido gliclico utilizada. Em pH inferior a 2,0, a concentrao disponvel de cido gliclico est prxima concentrao inicial utilizada, como aparece nas formulaes de 4 %, 8 %, 12 %, 20 %, 35 %, 50 % e 70 %. Uma formulao contendo 70 % de cido gliclico apresenta pH 0,6 e concentrao disponvel de 70 %. Quando esta mesma formulao parcialmente neutralizada at pH 3,83, a concentrao disponvel de apenas 35 %, e sua eficcia tpica muito inferior. interessante observar que um produto tpico contendo 4 % ou 8 % de cido gliclico, a pH 4,8, apresenta uma concentrao disponvel menor do que 1 % em 26 cido gliclico. Desta forma, os dados sugerem que necessrio ajustar o pH das formulaes para valores baixos a fim de obter atividade mxima dos AHA, observando-se pouca atividade (se houver) se os cidos forem totalmente 19 neutralizados. MECANISMO DE AO DOS AHA O mecanismo de ao dos AHA ainda no 7 totalmente conhecido , mas sabe-se que improvvel que um receptor especfico dos AHA 19 esteja presente nas clulas da pele. Estes cidos constituem uma classe de compostos que, quando so aplicados topicamente, produzem efeitos especficos sobre o estrato crneo, a epiderme, a papila drmica e 11,25 sobre os folculos pilosebceos. Teorias atuais sugerem que baixas concentraes de AHA agem somente sobre a epiderme causando descamao, plastificao e promoo de diferenciao na epiderme normal e que, concentraes elevadas de AHA agem na 1,3,24 epiderme, e tambm na derme. Foi demonstrado que baixas concentraes de AHA reduzem a coeso dos cornecitos do estrato crneo ou por interferir com a ligao inica intercelular visto que as molculas apresentando grupamento hidroxila tm tendncia a formar associaes por pontes de hidrognio, ou pela suposio de que o pH cido induzido nas camadas externas do estrato crneo, pelo tratamento com AHA durante vrias horas, possa romper estruturas que mantm as clulas epidrmicas unidas ou, ainda, por inibio enzimtica, induzida pelos AHA, de reaes da sulfato transferase, fosfotransferase e quinases, levando pouqussimos grupamentos fosfato e

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INDICAES E EFICCIA DOS AHA Os AHA em concentraes altas e baixas, em solues, loes, cremes e gis constituem uma nova opo teraputica para uma variedade de condies cutneas incluindo acne, xerose, ictiose, verrugas, melasma, queratoses seborreica, facial e actnica, manchas senis e pele 11,18,22,24,25 envelhecida. ACNE Embora a acne resulte de fatores mltiplos, acredita-se que um padro anormal de queratinizao seja um dos fatores mais 3 importantes no seu desenvolvimento. AHA so utilizados no tratamento da 2,11,25 acne devido capacidade dos mesmos em diminuir a coeso dos cornecitos em baixas concentraes e provocar separao dos queratincitos e epidermlise em concentraes mais elevadas, o que fornece a razo fundamental 3,11,24,25 para o seu uso em formulaes tpicas. Os AHA efetivos no tratamento da acne incluem, em ordem de eficcia, cido gliclico, cido lctico, cido mandlico, cido benzlico e 11,24 cido mlico. Peelings qumicos superficiais utilizando altas concentraes de cido gliclico, por exemplo, causam, geralmente dentro de trs a cinco minutos, o branqueamento das ppulas, 24 pstulas e comedes. Ocorre tambm epidermlise subcorneal que pode conduzir ao descamamento espontneo de pstulas com desprendimento dos queratincitos, revestimento do epitlio folicular e descida ao ducto da glndula sebcea devido a mais rpida penetrao do cido atravs da fina epiderme e do estrato crneo 3,24 sobre a pstula. A populao de Propionibacterium acnes, o microorganismo que produz inflamao na 9 acne , pode ser reduzida com o uso concomitante de cido gliclico 5 a 15 % em um veculo composto de gua/etanol/propilenoglicol em proporo de 4:4:2 e antibiticos tpicos ou sistmicos, perxido de benzola ou cido 3,11,25 retinico. Em alguns trabalhos foi preconizado o uso de concentraes mais elevadas, principalmente de cido gliclico 40 % a 70 % em soluo aquosa ou hidroalcolica com o uso restrito sobre a leso acneica. Em leses do tronco utiliza-se o cido gliclico a 70 % aplicandoo com um algodo embebido na soluo. Em 3 a 5 minutos observa-se a apario de zonas de branqueamento perilesional que obrigam a neutralizao com gua ou bicarbonato de sdio a 11,24 1 % uma vez por semana. Uma regresso da acne observada, aproximadamente aps trs a quatro semanas de aplicao diria de AHA, embora o estado da pele

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possa realmente piorar nas duas semanas iniciais 3,24 de tratamento. XEROSE, ICTIOSE E CONDIES ANLOGAS Fatores genticos podem causar problemas de pele seca (xerose), marcada por secura incomum, textura spera e extrema descamao, que no podem, geralmente, ser controladas atravs dos umectantes 12 convencionais. Condies de pele seca desenvolvem-se devido a vrios distrbios patolgicos, incluindo perturbao no processo de queratinizao hiperqueratose (espessamento excessivo do estrato crneo, que libera agregados de cornecitos ao invs de clulas mortas dificilmente visveis) e prejuzo nas propriedades de ligao da 10,11,12,25 gua da pele. Distrbios hereditrios da pele levam aparncia de pele seca como ictiose vulgar, ictiose lamelar, ictiose ligada ao cromosomo X. Xerose ou pele seca comum pode decorrer de fatores, como aumento da idade cronolgica e desidratao ou da exposio 12 ambiental e fotodanificao da pele. Os AHA demonstraram normalizar o processo de queratinizao levando a um estrato crneo mais normal, mais fino e compacto por penetrar no mesmo e diminuir a coeso dos cornecitos com uma reduo nos sintomas da pele seca. Apesar disto, os sintomas de pele seca incluindo xerose e ictiose, ainda no so 10,12,21 suficientemente controlados. As concentraes efetivas de AHA estendem-se at 12 %. Os AHA que podem ser utilizados para estas condies so, em ordem de 11,24,25 preferncia, cido lctico e cido gliclico ea preparao sugerida consiste de cido DL-lctico (mistura racmica) (5 ml), gua destilada (40 ml), 11 etanol (35 ml) e propilenoglicol (20 ml). Esta preparao pode ser utilizada em superfcies extensas e aplicada com esponja de celulose e, no couro cabeludo, com um frasco aplicador com 11,25 esponja na sua ponta. Formulaes com AHA so capazes de reduzir os sintomas e melhorar a aparncia cosmtica da pele seca com algumas semanas de uso. Estes efeitos so mais pronunciados para condies exibindo os sintomas mais severos de secura , especificamente ictiose lamelar e formas 12 mais severas de ictiose vulgar. VERRUGAS VULGARES Verrugas vulgares correspondem ao tipo mais comum de verruga que apresenta uma superfcie rugosa spera e localiza-se, mais 16 comumente, sobre o dorso da mo. Os AHA podem ser utilizados no 10,24 tratamento de verrugas. So geralmente

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sangramento superficial deve-se realizar a hemostasia com soluo de Monsel. Esta tcnica til para eliminar em uma s sesso, no consultrio mdico, numerosas queratoses 11,24,25 seborreicas do tronco. A maioria das leses da face que so comumente referidas como manchas senis, embora paream ser lentigos, so queratoses com ou sem grau de hipermelanizao. Embora elas paream ser induzidas actinicamente, no apresentam sinais aparentes de serem prmalignas, porm, s vezes, coexistem com queratoses actnicas. A remoo de manchas senis com o uso tpico de AHA pode fornecer 24 resultados cosmticos satisfatrios. Utiliza-se o cido pirvico a 100 % por menos de 1 minuto realizando-se a curetagem suavemente. Tambm deve-se enxaguar com gua ou bicarbonato de sdio para evitar os efeitos do cido em nvel drmico. Este um tratamento que deve ser realizado no consultrio mdico. Pode-se tambm utilizar solues de 25 % a 40 % de cido pirvico, duas a trs vezes por dia durante 7 dias em casa, mas com os mesmos cuidados citados 11,24,25 anteriormente. ENVELHECIMENTO CUTNEO Todos os organismos chegam a uma fase regressiva de seu ciclo vital, que se manifesta por modificaes anatmicas e fisiolgicas; a qual 5 conhecida como envelhecimento. A pele, sendo um rgo de superfcie, sofre as agresses do meio ambiente e, particularmente, das radiaes solares as quais tm um papel relevante no envelhecimento cutneo. O processo de envelhecimento altera a estrutura e a funo dos rgos e, no caso da pele, que um rgo externo, modifica tambm seu aspecto. Os sinais clnicos e fisiolgicos do envelhecimento cutneo 14 so numerosos e variados. O envelhecimento cutneo pode ser dividido em componentes intrnsecos (cronolgicos) e extrnsecos. Os primeiros provavelmente resultam de um declnio programado geneticamente nas funes e capacidades fisiolgicas. Clinicamente, o envelhecimento intrnseco atrfico e resulta na perda progressiva da elasticidade, na atrofia da pele, e no aumento das linhas de expresso. Os sinais fisiolgicos do envelhecimento intrnseco incluem a atrofia epidrmica, o achatamento da juno dermo-epidrmica, atividade metablica mais lenta e o aumento do tamanho dos cornecitos com a idade. Especificamente, o estrato crneo permanece relativamente inalterado, mas a epiderme afina-se com um achatamento da juno dermo-epidrmica que refletida por um aumento da fragilidade da pele. H considervel diminuio na espessura da derme e na vascularizao, assim como, uma

utilizadas concentraes elevadas de cido gliclico (70 %) ou de cido pirvico (95 % a 99 %). Deve ser realizada primeiro a remoo do estrato crneo hiperquerattico no consultrio mdico. Depois disto, o paciente utiliza o cido pirvico ou o cido gliclico aplicando somente no centro da leso trs a seis vezes por dia at sentir dor ou observar o branqueamento da leso ou a apario de eritema. Depois, deve-se realizar a curetagem da leso at elimin-la 11,24,25 totalmente. A erradicao de verrugas comuns com AHA de uso tpico depende da separao dos queratincitos e da 11,24,25 epidermlise. Para estas verrugas comuns nas mos, dedos, palmas das mos e plantas dos ps, as aplicaes devem ser feitas somente nas leses (verrugas) e no na pele circundante o que 24 promoveria efeitos adversos. MELASMA Melasma uma hiperpigmentao facial, mais comumente na proeminncia malar e na testa, tipicamente observada em estados hiperestrognicos, como na gravidez e em mulheres que utilizam plulas anticoncepcionais. Apresenta-se como manchas irregulares e mal definidas, sendo que a luz solar acentua a 3,16 pigmentao. Os AHA esto sendo utilizados na prtica 2 para o tratamento da hiperpigmentao. Muitas estratgias de tratamento tm sido sugeridas para o tratamento do melasma e incluem a terapia associada. A combinao de cido gliclico 10 % e hidroquinona 2 % mais eficiente do que hidroquinona 2 % isoladamente. Segundo MURAD o uso de peeling de cido gliclico 50 % no tratamento habitual da hiperpigmentao com AHA e hidroquinona alcana excelentes resultados 3,25 e complicaes mnimas. QUERATOSES SEBORREICA, ACTNICA E MANCHAS SENIS FACIAL E

AHA so utilizados no tratamento de queratoses seborreica, facial e actnica e mancha 2,10 senis (queratoses e lentigos). O tratamento destas queratoses depende da epidermlise que realizada pelo uso de concentraes mais elevadas de AHA aplicadas s leses somente, pois o contato com a pele normal circundante promoveria epidermlise na mesma. Concentraes elevadas provocam epidermlise rapidamente, dentro de minutos. Concentraes de 95 % a 99 % de cido pirvico so utilizadas nas queratoses. A aplicao deve ser realizada com um pincel fino de plo de camelo. Aps 3 a 4 minutos de aplicao da soluo deve ser feita a curetagem da leso na sua totalidade. Cada leso tratada deve ser imediatamente enxaguada com gua ou bicarbonato de sdio a 1 % para prevenir a ao profunda do AHA. Se existir algum

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reduo no nmero e capacidade biossinttica de fibroblastos. Finas fibras elsticas drmicas espessam com a idade e, ento, 7,14,22 desaparecem. O termo envelhecimento extrnseco e fotoenvelhecimento so freqentemente utilizados como sinnimos embora, outros fatores extrnsecos, diferentes da radiao solar, possam afetar a pele. As mudanas clnicas visveis no fotoenvelhecimento causado pelos efeitos acumulativos da exposio solar freqente e prolongada, especificamente radiao UV, superposta ao envelhecimento intrnseco podem abranger: enrugamento, aspereza ao toque, lividez, manchas hiperpigmentadas irregulares, telangiectasia e em alguns casos, queratose actnica e neoplasma cutneo. Em adio s mudanas clnicas, o fotoenvelhecimento altera a estrutura e a funo da epiderme e da derme. A espessura da epiderme pode aumentar ou diminuir correspondendo a reas de hiperplasia ou atrofia severa, respectivamente. Na pele severamente fotodanificada, h perda da polaridade epidrmica (maturao ordenada) e os queratincitos podem apresentar atipia especialmente nas camadas mais inferiores da epiderme. Outras mudanas profundas ocorrem na derme, como degenerao do colgeno, deposio de material elstico anormal refletindo em rugas, sulcos e colorao amarelada da pele e, ainda, reduo dos glicosaminoglicanos. Na pele severamente fotodanificada, h um espessamento, uma aglomerao e uma degradao de fibras elsticas. As fibrilas de colgeno substituem microfilamentos elsticos com degenerao final em uma massa amorfa. A microcirculao tambm afetada pela exposio solar, os vasos sangneos tornam-se dilatados, tortuosos e muito 7,14,18,22 escassos. AHA esto sendo amplamente utilizados para a pele fotoenvelhecida. Baixas concentraes de AHA (5 % a 10 %) parecem ser relativamente efetivas na reduo de sintomas da pele envelhecida resultantes da exposio solar e de outros fatores ambientais e podem ser aplicadas 11,13,24,25 em casa enquanto que, concentraes mais elevadas (70 %) devem ser aplicadas no consultrio mdico em associao a um fator de 11,24,25 proteo solar 15. A aplicao tpica de AHA pode causar melhoras significativas nos componentes drmicos e epidrmicos. Os AHA diminuem a espessura do estrato crneo hiperquerattico por reduzir a coeso dos cornecitos, induzem sntese de mucopolissacardeos e colgeno na pele fotodanificada, impedem, parcialmente, a atrofia epidrmica, mudanas citolgicas e diminuio na sntese de glicosaminoglicanos. De uma maneira geral, os AHA melhoram o aspecto da pele envelhecida como rugas, aspereza ao toque, 4,7,18,22 manchas hiperpigmentadas e lividez.

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Embora os benefcios na melhoria da aparncia da pele com o tratamento com AHA sejam reconhecidos, a longo prazo o seu efeito antienvelhecimento sobre a pele no est claramente definido, pois a pele tem uma conhecida capacidade de adaptar-se a tratamentos, com uma reao de acomodao. Os AHA aumentam, perceptivelmente, a renovao celular quando comeam a ser utilizados, mas o uso contnuo resulta em aumentos menos 19 eficazes. EFEITOS ADVERSOS E COMPLICAES Produtos contendo AHA so bem 22 tolerados , mas formulaes tpicas contendo AHA, quando aplicadas a peles sensveis, podem provocar sensao de formigamento e ardncia, e at mesmo irritao. Essas reaes podem ser devidas ao baixo valor de pH das formulaes, ao prprio AHA, e/ou ao lcali orgnico ou inorgnico 26 utilizado na neutralizao parcial. Muitos produtos com AHA, apesar de terem o pH ajustado entre 3,0 e 5,0 para serem compatveis com o pH da pele (4,2 a 5,6), so irritantes pele sensvel ou atpica. As formulaes de cido gliclico ou cido lctico so mais irritantes pele sensvel ou atpica quando se utiliza hidrxido de amnio em substituio s 26 aminas orgnicas para neutralizao. As reaes adversas causadas pelos AHA incluem eritema severo, inchao (especialmente na regio dos olhos), queimao, formao de bolhas, sangramento, erupes, coceira e 17 descolorao da pele. As complicaes dos AHA so mnimas sendo o eritema prolongado a seqela mais comum. O uso de concentraes mais elevadas proporciona um risco mais alto de complicaes e os danos teoricamente podem progredir a uma profundidade mdia da derme. Vrias caractersticas da pele podem contribuir s complicaes, como mnima fotodanificao da pele, pele jovem e fina, exposio solar antes e depois de peelings, uso concomitante de cido 3 retinico e medicaes fotossensibilizantes. Produtos contendo AHA podem tornar usurios mais sensveis luz do sol e, principalmente, radiao ultravioleta. Desse modo, importante evitar ao mximo a luz solar e, se no for possvel, utilizar um protetor ou 6 bloqueador solar. VECULOS PARA FORMULAES DE AHA O veculo de formulaes tpicas possui um papel muito importante na eficcia de um AHA, tanto para uso cosmtico como para indicaes dermatolgicas. Tendo em vista que muitos AHA so solveis em gua, cremes ou loes

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trazem efeitos benficos para diversas finalidades cosmticas e indicaes dermatolgicas. No tratamento da acne, os AHA podem ser empregados com eficcia em baixas concentraes (5 a 15 %) ou em concentraes mais elevadas (40 a 70 %). Em casos de xeroses e condies anlogas, so utilizados em concentraes de at 12 %. Concentrao elevada (70 %) pode ser usada no tratamento de verrugas, aplicando-se o produto diretamente na leso. Nesta mesma concentrao, os AHA tambm encontram aplicao no tratamento de queratose seborrica e manchas senis. Em associao com hidroquinona, o cido gliclico pode ser utilizado em casos de hiperpigmentao facial. Atualmente produtos contendo AHA so amplamente utilizados para o tratamento antienvelhecimento cutneo. Neste sentido, concentraes relativamente baixas destas substncias em produtos tpicos (5 a 10 %) e produtos contendo 70 % de AHA (aplicados em consultrio mdico) tm se mostrado efetivos na melhoria do aspecto de peles fotoenvelhecidas. O mecanismo de ao dos AHA ainda no totalmente conhecido. Entretanto, teorias atuais sugerem que baixas concentraes de AHA possuem efeito plastificante sobre o estrato crneo atravs de sua adsoro queratina. Em concentraes elevadas, estas substncias apresentam maior penetrao cutnea, causando epidermlise e tambm efeitos drmicos. Em geral produtos contendo AHA so bem tolerados, porm sensao de formigamento, ardncia e irritao podem ocorrer, principalmente com o uso de concentraes elevadas. Estes efeitos adversos so atribudos aos AHA propriamente ditos e tambm aos baixos valores de pH das formulaes. Em relao ao veculo adequado para administrao tpica dos AHA, os preferenciais so os cremes e loes (emulses 0/A). No entanto, a indicao dermatolgica especfica para a formulao desempenha papel importante na seleo do veculo, podendo conduzir indicao de vrios outros tipos de veculos. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1BERARDESCA, E. et al. Alpha hydroxyacids modulate stratum corneum barrier function. Br. J. Dermatol., v. 137, p. 934-938, 1997. 2- BRODY, H. et al. Round table discussion of alpha hydroxy acids. Dermatol. Surg., v. 22, p. 475477, 1996. 3- CLARK, C. P. Alpha hydroxy acids in skin care. Clin. Plast. Surg., v. 23, p. 49-56, 1996. 4- DITRE, C. M. Effects of - hydroxy acids on photoaged skin: A pilot clinical, histologic, and

(emulses leo-em-gua) so preferencialmente 26 escolhidos para veiculao destas substncias. Quando uma emulso do tipo leo/gua contendo um AHA hidrossolvel aplicada topicamente pele, a maior parte desse AHA estar presente na fase aquosa da emulso e, como a gua constitui a fase externa desta emulso, a maior parte do AHA estar em contato 26 direto com o estrato crneo. Por outro lado, certos AHA so mais solveis em lipdios e, nesses casos, a escolha recai preferencialmente 26 sobre um ungento ou uma emulso gua/leo. A utilizao especfica para fins cosmticos ou indicaes dermatolgicas pretendida para o produto, tambm pode desempenhar um papel na escolha do veculo. Nos casos de pele extremamente ressecada, com escamao severa, o veculo preferido uma emulso leo/gua contendo um AHA solvel em gua. Foi observado que, aps alguns dias de aplicaes tpicas, a escamao da pele seriamente ressecada facilmente eliminada durante o banho de imerso ou de chuveiro. Os efeitos tpicos so prejudicados quando o AHA hidrossolvel formulado em emulso de gua/leo: alm do que, a escamao resultante da pele muito ressecada no consegue ser 26 facilmente removida com a limpeza da pele. Para o caso de pele eczematosa, o veculo preferido um ungento ou uma emulso gua-em-leo contendo um AHA suave e no26 irritativa para a pele sensvel ou inflamada. No caso de certas patologias da pele, tais como psorase, utilizam-se, preferencialmente, veculos oclusivos, a exemplo de vaselina slida e leo mineral, com a finalidade de garantir o mximo 26 efeito possvel. Alguns componentes dos veculos podem interferir nos efeitos tpicos de um AHA. A glicerina, umectante utilizado, comumente, em muitos produtos cosmticos, parece apresentar forte afinidade por AHA solveis em gua aps aplicao na superfcie da pele. Considerando que glicerina no penetra substancialmente no estrato crneo, esse composto afeta a permeao das molculas de AHA, comprometendo assim os efeitos tpicos dos AHA, com exceo do efeito umectante. Alguns veculos mostram efeito potencializador da ao tpica de AHA, por exemplo, o propilenoglicol, que aumenta a penetrao de AHA por alterao da 26 permeabilidade do estrato crneo. CONCLUSES Nos ltimos anos, ocorreu um aumento significativo na utilizao dos AHA em preparaes cosmticas e dermatolgicas. Quando formulados apropriadamente, os AHA

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Endereo para correspondncia:

Prof. Dr. Slvia S. Guterres Faculdade de Farmcia/UFRGS Av. Ipiranga, 2753 Cx. P. 1945 9610-000 - Porto Alegre/RS e-mail: nanoc@farmacia.ufrgs.br Recebido em: 6.4.1999 Aceito em: 21.6.1999

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