HANSENASE

1. Definio Doena infecciosa crnica granulomatosa, de notificao compulsria e investigao obrigatria, causada pelo Mycobacterium leprae (bacilo de Hansen), capaz de infectar grande nmero de indivduos (alta infectividade), adoecer pouco (baixa patogenicidade), embora com considervel poder incapacitante (mdia virulncia). Ao longo da histria esteve relacionada a manifestaes de preconceito e discriminao, em decorrncia das mutilaes ocasionadas pela doena na era pr-quimioterapia. A instituio do tratamento poliquimioterpico (PQT/OMS) permitiu uma completa mudana desse panorama, tornando-a curvel, com impacto imediato na transmissibilidade, j a partir das primeiras doses da medicao, quando os bacilos se tornam inviveis. 2. Epidemiologia Costuma acometer ambos os sexos, com predominncia do masculino. Embora ainda existam lacunas de conhecimento quanto a todos os provveis fatores de risco implicados na transmissibilidade, o domiclio continua sendo um dos mais importantes espaos para a propagao da infeco. Assim, o maior risco observado entre contatos intradomiciliares, definidos como indivduos que residem ou tenham residido com o doente nos ltimos cinco anos. Ressalte-se que o perodo de incubao da doena pode variar de 7 meses a 10 anos / (2 anos a 5 anos). A meta de eliminao da hansenase, com base no coeficiente de prevalncia pontual, foi substituda pelo coeficiente de deteco de casos novos (coeficiente de incidncia), que mede a fora e magnitude da endemia. Este mesmo indicador, calculado para a populao de 0 a 14 anos, indica a presena de focos ativos da infeco e transmisso recente, em geral envolvendo focos domiciliares de reas com alta endemicidade, pelo que sua reduo tornou-se prioritria para a atual poltica de controle da doena no pas. Os coeficientes de deteco tendem a uma estabilizao em todo o pas, embora em patamares ainda muito altos nas regies Norte, Centro-Oeste e Nordeste (principalmente MA), (Estado ES no Sudeste). 3. Agente Etiolgico / Transmisso O Mycobacterium leprae um bacilo BAAR (bacilo lcool-cido resistente), cora-se em vermelho pela fucsina e no se descora pela ao de lcool/cidos. Este bacilo sobrevive em temperaturas mdias de 32 a 34 graus, da sua disseminao em reas corpreas mais frias como pele, trato respiratrio superior, olhos, testculos e nervos perifricos. O M. leprae possui replicao lenta (12 a 21 dias) quando comparado a outras bactrias e sua localizao intracelular obrigatria no sistema macrofgico imprimem a caracterstica de doena crnica a hansenase. A parede celular complexa d bactria contm grandes quantidades de um glicolipdeo fenlico (PGL-1) , especfico do M.leprae, que detectado em testes sorolgicos. O trissacardeo liga-se a lmina basal das cels de Schuwann, esta interao provavelmente relevante para o fato do bacilo ser a ncia bactria a invadir nervos perifricos. A eliminao/transmisso se faz principalmente pelas vias areas superiores de doentes multibacilares, havendo em grande parte dos casos uma eficiente resposta do sistema imunolgico na eliminao do bacilo, sendo que em uma parcela minoritria de indivduos infectados ocorre a propagao do bacilo para nervos perifricos e pele onde fagocitado por cels Schwann e macrfagos. Este perodo de incubao de em mdia de 2 a 5 anos.

4. Fisiopatologia Aps o contgio por M. leprae, a eliminao do bacilo ou as vrias manifestaes clnicas da hansenase dependero da resistncia especfica do indivduo contra o bacilo, o que foi demonstrado por Rotberg como uma resistncia natural e denominada de fator N (FN), provavelmente gentico. O FN de Rotberg confere capacidade de reagir ao bacilo, vivel ou no, em graus variados; esse fator revelado pela positividade ao teste de Mitsuda. Portanto, reao positiva ao teste de Mitsuda demonstra imunidade celular especfica para o M. Leprae.

Em indivduos que o sistema linfcito-macrofgico for competente sob o ponto de vista imunolgico, a pessoa infectada no adoece, ou seja, estabelece-se uma infeco subclnica , culminando com a eliminao do bacilo. Entretanto, se essas defesas forem parcialmente deficientes, surge a forma Indeterminada da doena, assim pode permanecer por meses ou anos, at que sofra uma definio imunopatolgica, no sentido de cura ou de evoluo para as formas clnicas da hansenase, tendo nos plos as formas Tuberculide e a Virchowiana. Estudos demonstram que a resposta do linfcito T auxiliar (regulada por duas subpopulaes Th1 e Th2) ao M leprae determina o direcionamento para os plos que a hansenase ter como evoluo, caso no contida. 4.1 Hansenase Indeterminada (HI) manchas hipocrmicas com alterao de sensibilidade ou, simplesmente, reas de hipoestesia na pele. Paucibacilar, com at 5 leses localizadas em qualquer rea do tegumento. Frequentemente, cursa apenas com alterao da sensibilidade trmica, sem outras alteraes sensitivas. Acomete ramificaes nervosas cutneas, sem comprometimento de troncos nervosos. 4.2 Hansenase Tuberculide (HT): corresponde ao plo de resistncia ao bacilo, onde h uma vigorosa resposta celular, poucos bacilos e leses limitadas. O teste Mitsuda positivo. Nesta forma clnica da doena ocorre predominncia de uma resposta tipo Th1, com produo principalmente de IL2 e IFN-y, ampliando a imunidade mediada por clulas (resposta tipo 1). O IFN-y estimula os macrfagos a produzirem formas intermedirias reativas d oxigenio e nitrogenio, estimulando-os a destruir ou restringir a proliferao das micobactrias ou outros patgenos intracelulares. O IFN-y tambm aumenta expresso de HLA-DR (antgeno leucocitrio humano de classe II) e molcula de adeso intercelular (ICAM-1) que facilitam a interao celula acessria-celula T.

A IL-2 contribui na defesa por induzir a expanso clonal de cels T imune ativadas (antgeno especficas) e aumentar a produo de IFN-y. A produo de TNF- alfa pelo macrfago em nvel local, favore a manter o macrfago ativado e formar o granuloma imune. A IL-12 tem um papel regulador, atuando como potente fator de crescimento para cels T e dirigir a resposta das cels T para um padro de citocinas tipo 1. A IL-12 estimula as cels natural killer (NK) a liberar IFN-y, o qual predispe as cels T em direo ao padro Th1 (imunidade celular). Na forma tuberculide tb so produzidas as citocinas IL-15 ( fator de crescimento de cels T) e IL-18 (indutor de IFN-y) pelos macrfagos e tem papel crucial na expresso de imunidade mediada por cels. Concluindo, o macrfago ativado na forma tuberculide produz IL-12, que estimula a subpopulao Th1 a produzir grande quantidade de IFN-y, que atua como principal ativador de radicais microbicidas (derivados de oxigenio e nitrogenio) no macrfago. Esse macrfago ativado secreta de forma autcrina TNF-alfa que o mantenedor do granuloma. Sinais e sintomas da Hanseniase Tuberculide: leses bem delimitadas, em placas ou anulares, com bordas infiltradas ou escamativas e reas eritematosas ou hipocrmicas, anestsicas. Tambm

paucibacilar, com at 5 leses) distribudas assimetricamente, com crescimento centrfugo lento, levando atrofia no interior da leso. 4.3 Hansenase Indeterminada (HI) manchas hipocrmicas com alterao de sensibilidade ou, simplesmente, reas de hipoestesia na pele. Paucibacilar, com at 5 leses localizadas em qualquer rea do tegumento. Frequentemente, cursa apenas com alterao da sensibilidade trmica, sem outras alteraes sensitivas. Acomete ramificaes nervosas cutneas, sem comprometimento de troncos nervosos.

4.4 Hansenase Virchowiana: o teste de Mitsuda negativo nesta forma clnica de hansenase, plo de extrema suscetibilidade ao M.leprae, no qual a proliferao disseminada do bacilo (indivduos multibacilares) resulta em leses de pele difusamente distribudas e est associada a uma potente resposta humoral (anticorpos anti-M.leprae) onde se observa a uma maior produo das citocinas pelas cels Th2: IL-4, IL-5 e IL-10. IL-4 e IL-10 estimulam cels B e inibem a ativao de macrfago, resultando em infeco progressiva. A IL-4 estimula a produo de IgE e tem um papel imunoregulatrio negativo sobre a imunidade mediada por celula, que pode levar a um aumento da proliferao do bacilo (indivduo multibacilar) pois: - bloqueia a proliferao dependente de IL-2 de cels T por inibir receptores de IL-2; - bloqueia a ativao de moncitos mediada pelo IFN-y; - inibe a expresso de TNF-alfa; - bloqueia a gerao de oxido nitrico (NO), necessrio para destruio de patgenos intracelulares. A IL-10 uma citocina que pode inibir a produo de citocinas por cels CD4+ na relativa ausencia de IFN e IL-2. Dados indicam que o M leprae induz a produo de IL-10, o qual inibe a proliferao de cels T e liberao de citocinas com propriedades anti-bacterianas. A presena de TGF-beta1 (fator transformador do crescimento-beta1) com produao induzida pelo bacilo, sendo um dos mais potentes imunospressores endgenos, foi revelado em leses de hansenase em infiltrados do tipo virchowiano. O TGF-b tem ao supressora sobre macrfagos contrapondo os efeitos do IFN-y na ativao da atividade antimicrobiana mediada pelo oxido nitrico e inibindo a produo de TNF-alfa, contribuindo para a evoluo da doena. Postula-se que a induo precoce de TGF-beta1 seria essencial para estabelecer o curso da infeco hansenica na ausencia de de IFN-y, determinando a proliferao bacilar dentro do macrfago e esta proliferao descontrolada promoveria o desenvolvimento do padro de resposta Th2 que observada na forma virchowiana, com inibio da resposta Th1. Sinais e sintomas hanseniase virchowiana: Multibacilar, com mais de 5 leses na pele, que se apresenta com aspecto brilhante, xertico, apergaminhado e com tonalidade semelhante ao cobre. As leses so papulares, nodulares e maculares. Caracteriza-se por infiltrao progressiva e difusa da pele (mais acentuada em face, membros e pavilhes auriculares), mucosas das vias areas superiores, olhos, testculos, nervos, podendo afetar linfonodos, fgado e bao. Cursa com rarefao de pelos nas reas afetadas, inclusive com perda de clios e superclios (madarose). O comprometimento mucoso resulta, precocemente, em rinite posterior e, mais tardiamente, em destruio das abas e/ou do septo nasal.

5. Estados reacionais: Tratam-se de alteraes imunolgicas exteriorizadas como processos inflamatrios agudos e subagudos, que podem ocorrer antes, durante ou depois do tratamento poliquimioterpico-PQT, tanto em casos paucibacilares, como multibacilares. A ocorrncia dessas reaes no contraindica o incio da PQT, no implica sua interrupo e no indica reincio aps alta. So fatores desencadeantes: infeces intercorrentes, anemia, crie e doena periodontal, vacinao, terapias e alteraes hormonais (gravidez, menstruao, puerprio); medicamentos iodados, estresse fsico e emocional. As reaes hansenicas so as principais causas de leses neurais que levam a incapacidade. As reaes so de dois tipos:

5.1 - Reao tipo 1 (reao reversa) Pode ocorrer antes de iniciar o tratamento ou, mais frequentemente, nos seis primeiros meses de poliquimoterapia, geralmente nos casos paucibalares, podendo ocorrer tb em multibacilares. Em alguns casos surgem aps a concluso do tratamento, porm raramente aps 5 anos da alta. um processo de hiper-reatividade imunolgica celular. Cursa com reagudizao de leses antigas que se tornam eritematosas e edematosas, neurites com dor espontnea e aumento de reas hipo e anestsicas. Podem ocorrer edema de maos e ps, com aparecimento sbito de mo em garra ou p cado como sequela da neurite. As neurites podem ser silenciosas, mas geralmente so dolorosas, com espessamento dos troncos nervosos. Os nervos mais frequentemente acometidos so os ulnares e medianos nos membros superiores; o fibular e o tibial posterior nos membros inferiores; e o facial e auricular na regio ceflica. Tende a regredir em um perodo de 3 a 6 meses, podendo durar 1 ano ou mais em indivduos multibacilferos . Se no tratada, pode resultar em danos permanentes para a funo neural.

5.2 - Reao tipo 2 (eritema nodoso hansnico) Observada nas formas virchowiana e dimorfa, geralmente durante os trs primeiros anos aps o incio da poliquimioterapia, embora tambm possa ocorrer antes do seu incio ou at cinco anos aps seu trmino. A leso tpica o eritema nodoso, caracterizado por leses eritematosas, dolorosas, de tamanhos variados, incluindo ppulas e ndulos, localizadas em qualquer regio da pele. Em alguns casos, o quadro reacional evolui com neurite, orquite, irite, iridociclite, artrite, mo e p reacionais, linfadenite, proteinria e dano heptico, geralmente acompanhados por febre e mal estar. Os ndulos podem sofrer ulcerao e necrose. O comprometimento sistmico frequente. 6.0 Diagnstico / exames O diagnstico de Hansenase essencialmente clnico e epidemiolgico. O diagnstico clnico se baseia nos exames dermatolgico e neurolgico perifrico, pesquisa de nervos perifricos a procura de espessamentos, seguidos das provas de sensibilidade superficial ( trmica, dolorosa e ttil), da histamina e da pilocarpina. O diagnstico se baseia-se na observao de um ou mais dos trs sinais fundamentais: - leso cutnea com diminuio ou ausncia de sensibilidade superficial; - espessamento de nervos; - baciloscopia positiva para o M. leprae;

6.1 - Diagnstico Laboratorial Exame baciloscpico embora o diagnstico de Hansenase seja essencialmente clnico e epidemiolgico, a baciloscopia de pele (esfregao intradrmico), quando disponvel, pode ser utilizada para a classificao dos casos como pauci ou multibacilares. Quando negativa, no exclui o diagnstico de hansenase, mas, quando positiva, permite classificar o caso como multibacilar, independente do nmero de leses presentes. Exame histopatolgico indicado como suporte para a elucidao diagnstica e tambm em pesquisas. Os bacilos de Hansen so vistos isoladamente ou em aglomerados chamados globias no citoplasma dos macrfagos (clulas de Virchow). A formao de globias exclusiva da hansenase virchowiana. 7. Tratamento O tratamento eminentemente ambulatorial. Nos servios bsicos de sade, administra-se uma associao de medicamentos, a poliquimioterapia (PQT/OMS). A PQT/OMS mata o bacilo e evita a evoluo da doena, prevenindo as incapacidades e deformidades por ela causadas, levando cura. O bacilo morto incapaz de infectar outras pessoas, rompendo a cadeia epidemiolgica da doena. Assim sendo, logo no incio do tratamento a transmisso da doena interrompida e, se realizado de forma completa e correta, garante a cura da doena. A PQT/OMS constituda pelo conjunto dos seguintes medicamentos: rifampicina, dapsona e clofazimina, com administrao associada. Essa associao

evita a resistncia medicamentosa do bacilo que ocorre, com frequncia, quando se utiliza apenas um medicamento, impossibilitando a cura da doena. administrada atravs de esquema padro, e acordo com a classificao operacional do doente em paucibacilar e multibacilar. A informao sobre a classificao do doente fundamental para se selecionar o esquema de tratamento adequado ao seu caso. Para crianas com hansenase, a dose dos medicamentos do esquema padro ajustada de acordo com a idade e peso. J no caso de pessoas com intolerncia a um dos medicamentos do esquema padro, so indicados esquemas alternativos. A alta por cura dada aps a administrao do nmero de doses preconizado pelo esquema teraputico, dentro do prazo recomendado. O tratamento da hansenase ambulatorial, utilizando os esquemas teraputicos padronizados.

8. Mecanismo de ao frmacos DAPSONA A dapsona o frmaco de maior utilidade clnica da classe das sulfonas. Mecanismo de ao: antagonista competitivo do PABA, impedindo sua metabolizao pelas bactrias na sntese do cido flico. A dapsona possui ao bacteriosttica, mas no bactericida, para o agente patolgico da hansenase Mycobacterium leprae . -Efeitos colaterais: hemlise, (deficincia de G6PD), leucopenia (G6PD), metahemoblobinemia, sndrome sulfona (RARA), cefalia, insnia, viso turva, neuropatia perifrica reversvel, anorexia, nuseas, vmitos, erupo cutnea, psicoses. RIFAMPICINA: Mecanismo de ao: Inibio do RNA polimerase, DNA dependente de micobactrias, resultando na inibio da sntese de RNA. Bactericida. -Efeitos colaterais: exantema, febre, nuseas, vmitos, hepatites, ictercia, IRA, Sndrome Pseudogripal, colorao alaranjada das excretas. -Interaes medicamentosas: em doses dirias diminue o efeito de hipoglicemiantes orais e contraceptivos orais. Em doses mensais esses efeitos no foram observados, assim como no interferem nos inibidores de protease. Em caso do paciente ter MH e TB, a dose de rifampicina deve ser a necessria para tratar Tuberculose. CLOFAZIMINA: -Origem: corante iminofenaznico. -Mecanismo de ao: inibe a funo de molde do DNA ao ligar-se a ele, efeito antiinflamatrio e imunossupressor. Bacteriosttico. CIM: Droga de depsito, de difcil avaliao. -Efeitos colaterais: pigmentao avermelhada da pele, urina, fezes, saliva e suor. Ressecamento da pele(ictiose), enterite eosinoflica.