Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Microbiologia
26 Aula Terica Fungos emergentes. Micotoxicoses.
Prof. Dr. Accio Gonalves Rodrigues 27/09/07

As micoses sistmicas podem ser divididas em: micoses oportunistas; micoses endmicas.

Os fungos emergentes, ubquos na natureza, provocam doenas, at h pouco tempo, raras. Algumas ainda so raras mas esto a aumentar de uma forma crescente sendo de extrema gravidade e de difcil tratamento porque so causadas por agentes resistentes aos antifungcos padro (por exemplo: as aspergiloses), sendo portanto um grande desafio. Genericamente, falaremos de Fusarioses, que so obviamente causadas por fungos do gnero Fusarium dos quais existem vrias espcies. A espcie que considerada mais importante o Fusarium solani
(mas uma verdade que no verdade. Ento verdade ou no ?!).

Este

um fungo emergente e no de admirar que daqui a uns anos j nem se chame Fusarium solani. medida que determinado gnero ou mesmo, dentro de um gnero, vrias espcies comeam a mostrar uma importncia clnica crescente, tambm passam a ser estudadas em mltiplas vertentes, nomeadamente sobre a sua caracterizao genmica, chegando-se concluso, muitas vezes, que estes fungos tm provavelmente outro nome. Os fungos do gnero Fusarium, tal como outros fungos que j falmos, produzem dois tipos de esporos: Macrondios tm uma forma encurvada e que, primeira vista podia ser confundido com um macrondeo de um dermatfito (mas no !!! Fusarium.) Microndios so pequenos e incaractersticos (wow
por esta aula para saber isso!) micro = pequenos! Tive que esperar

J so conhecidas desde h muitos anos algumas leses cutneas por Fusarium. Em pessoas debilitadas e enfraquecidas geralmente em fase terminal. O que caracterstico para quase todos os Fusarium, nomeadamente o Fusarium solani, o aparecimento de uma leso papular avermelhada, que depois fica nodular e com necrose central. Rapidamente se alastra, quer por contiguidade a nvel cutneo quer na profundidade. caracterstica destes fungos serem muito angio-invasivos, disseminando-se por via sangunea.

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

No diagnstico de uma situao destas no vale a pena fazer raspados. O essencial obter uma biopsia do bordo da leso e observar a presena de hifas no septadas, caracterstica de determinados grupos de fungos, nomeadamente os Fusarium que tm esse tipo de hifas. As infeces pelos fungos do gnero Fusarium rapidamente se tornam sistmicas, existindo envolvimento multi-orgnico. Curiosamente, e ao contrrio das aspergiloses, as hemoculturas so muitas vezes positivas, o que uma vantagem. No vulgar nas micoses sistmicas disseminadas por fungos filamentosos as hemoculturas serem positivas, mas este dos raros fungos que cresce numa percentagem muito elevada (o que no quer dizer que cresa em 100% dos casos de infeces sistmicas), ao contrrio das aspergiloses que no crescem. Chave de Zygomycetes!1

Zygomycetes
Entophthorales Mucorales

Ancylistaceae Canidobelus Basidiobelacea Basidiobobis

Mucoraceas Absdia Mucos Rhizomucor Rhizopus

Cunninghamellaceae Lunninghamella Mortiereliaceae Mortierella Sakasenaceae Syncephalaceae Syncephalastrum Thamidaceae Coleomyces

Os gneros Rhizopus, Absdia e Mucor so dos fungos mais ubquos que se conhecem. Contactmos com eles durante a noite, enquanto respirmos, ao pequeno-almoo, etc. So os fungos com valores contaminantes mais vulgares que existem. As doenas causadas por estes fungos, que pertencem famlia das Mucorceas, eram designadas por mucormicoses. Mais recentemente, estas doenas comearam a chamar-se por zigomicoses, uma vez que comearam a ser descritos casos de doenas invasivas por fungos pertencentes a outras famlias ou at mesmo ordem dos Entophthorales. Zigomicoses uma designao mais abrangente que mucormicoses mas a verdade que os gneros Rhizopus, Absdia e Mucor so os agentes mais frequentes de patologia dentro
1

No

temos bem a certeza dos termos correctos e no encontramos o organograma em nenhum livro mas fizemos o

que pudemos! :P

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

desta classe. Estes caracterizam-se por ter hifas cenocticas, hifas no septadas. Aqui no se falam em condios. Os esporos so assexuados pois formam-se dentro de uma estrutura chamada esporngio portanto, seria esporangiforo.

Imagem 1 Rhizopus. Desenvolvimento do esporngio, esporangiforo e rizides.

Consideremos, por ordem de importncia, sobretudo trs tipos de manifestaes clnicas: Zigomicose rinocerebral. o quadro mais dramtico, mas tambm o mais raro. Geralmente comea por manifestaes ao nvel dos seios perinasais, uma vez que a porta de entrada a via inalatria dos esporos que andam em suspenso no ar. Sobretudo em doentes diabticos (no sendo tanto em imunodeprimidos, doentes com HIV ou transplantados de medula) comea a partir dos seios perinasais onde se forma uma leso numa cavidade relativamente fechada. H m drenagem dos seios perinasais e forma-se uma massa fngica que invade directamente o osso (as partes moles e as partes sseas) e tambm os vasos sanguneos, com invaso cerebral directa e que destri completamente o palato e a base do crebro. Infeces GI, do pulmo, subcutneas em doentes imunodeprimidos. Tambm muito frequentes. Caracterstica destes fungos, tal como para os fungos do gnero Fusarium, a angio-invasividade. Colonizao de queimaduras; invaso de vasos sanguneos disseminao. So tambm bastante importantes. Estes fungos e tambm os do gnero Fusarium (principalmente estes ltimos) so bastante resistentes anfotericina B, que um antifngico extremamente potente e geralmente reservado como ltima escolha para micoses sistmicas. Estes fungos assumem uma grande importncia clnica, ao serem agentes frequentes de infeces sistmicas, pois so resistentes anfotericina B. Perante o quadro clnico, instituda a anfotericina B, ainda antes da confirmao laboratorial. O fungo vai ser resistente e portanto o doente morre

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

rapidamente. Estas micoses tm, de modo geral, uma mortalidade ainda mais elevada do que tm as candidoses sistmicas ou as aspergiloses sistmicas. Muito importante para o diagnstico fazer o exame microscpico dos tecidos, nomeadamente ver a presena de hifas, que so no septadas. O que nos leva logo partida a pensar em zigomicoses. A cultura, muitas vezes, relativamente pouco sensvel. H cerca de 30% a 40% de casos em que se observam hifas no septadas nas amostras, nas bipsias dos tecidos e depois a cultura vai ser negativa. um conjunto de fungos para os quais no est ainda disponvel nenhum mtodo de biologia molecular, nenhum mtodo de pesquisa de antignios, nenhum mtodo de diagnstico indirecto (este ltimo faria pouco sentido, uma vez que estes fungos so ubquos e todos ns contactmos com eles h bastante tempo). Em termos de tratamento, alm dos antifungcos sistmicos aos quais eles, curiosamente, so sensveis. O tratamento das doenas fngicas invasivas tem que passar forosamente por desbridamento cirrgico, a administrao rpida de anfotericina B e o controlo da doena subjacente. Enquanto as massas necrosadas e os tecidos no forem removidos, o fungo no atingido localmente pelos antifungcos sistmicos e, portanto, serve como ponto de disseminao para formas distintas. Imagem Slide 8 Se conseguirem efectuar uma cultura fngica, uma cultura em lmina, vm uma estrutura que no so esporos mas sim esporangiforos (estrutura membranar que est fechada e l dentro que esto os esporos assexuados). 2

imagem de cima. imagem da direita

Nos tecidos, ter ateno s hifas no septadas

e podem-se utilizar

coloraes como o branco de Taucocluor , que d uma certa fluorescncia. Vamos passar para um fungo diferente, mais concretamente para uma levedura. H vrios tipos de Sacharomyces. um gnero que tambm tem muitas espcies, muito utilizado na produo de alimentos (cerveja, po, etc.). Alguns de vocs j tomaram algumas cpsulas de estirpes pr-biticas de Sacharomyces boulardii, numa tentativa de recolonizar o intestino para recompor a populao microbiana normal, sobretudo a seguir a um ciclo antibioterpico de largo espectro. Existem vrios casos de infeces extremamente graves causadas por Sacharomyces cervisiae, que no afecta apenas doentes terminais, neoplsicos ou imunodeprimidos. Por exemplo: A diarreia por Sacharomyces cervisiae num doente imunocompetente mas que tinha colite ulcerosa; Transmisso nosocomial do Sacharomyces cervisiae em transplantados de medula ssea;
2

No sei se mesmo assim mas foi o que deu para perceber Se algum souber o que que nos informe sff =)

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

Um caso de uma infeco de um excerto artico fatal por Sacharomyces cervisiae; Spsis por Sacharomyces cervisiae num prematuro de 35 semanas.

Neste momento, o Sacharomyces cervisiae considerado um agente emergente, com importncia crescente, da infeco nosocomial (infeco relacionada com a prestao de cuidados de sade). Para a espcie de Sacharomyces pr-bitica, esto descritos 7 casos de fungmia por Sacharomyces boulardii, em doentes crticos (doentes nos Cuidados Intensivos). Distribuio de espcies fngicas isoladas no 1 episdio de fungmia. A Candida albicans pensa-se ser responsvel por mais de 50% de infeces. O Sacharomyces cervisiae (a laranja), responsvel por 0,87% das fungmias. Agora vamos voltar aos fungos filamentosos. Trata-se de um agente que j ouviram falar a propsito das micoses subcutneas: Scedosporium apiospermum ou Pseudaallescheria boydii. Imagem do slide 11

o aspecto que este tem nos tecidos, caracteristicamente com a

formao de hifas septadas e o aparecimento de condios com a forma de raquetes de pinguepongue. Dentro deste gnero, Scedosporium apiospermum (conhecido h muitos anos), fala-se essencialmente de duas espcies, este Scedosporium apiospermum e prolificans(?). Provavelmente, daqui a algum tempo haver mais porque, neste momento, um gnero que est a ser alvo de um estudo bastante exaustivo por parte da comunidade micolgica que tem a ateno virada para este fungo. J h muitos anos que se conhecia que este fungo estava implicado no micetoma clssico (leso subcutnea, muitas vezes drenada externamente para a pele). Mas o micetoma moderno ocorre sobretudo em doentes transplantados (principalmente em transplantados de rim e medula). Observa-se o aparecimento de infeces sistmicas, de vrias leses subcutneas, leses vasculares e outras grandes leses (por exemplo, a nvel sseo ou a nvel de outros rgos internos), por disseminao. De um modo geral, no tm um curso to rapidamente fatal ou to invasivo como tm, por exemplo, as fusarioses ou aspergiloses sistmicas, mas acaba por, neste tipo de doentes, ser muitas vezes causa de morte. O Peniccillium marneffei um fungo dimrfico. Dentro do gnero Peniccillium,

classicamente, todos so fungos filamentosos, excepto este que um fungo dimrfico. Produz esporos, que so inalados e, portanto, a via de entrada destes Peniccillium a via inalatria. No corpo humano eles vo crescer como leveduras, invadindo rgos internos e causando uma leso disseminada. Este fungo j conhecido h vrios anos mas tornou-se no terror da comunidade mdica com o aparecimento da infeco por HIV. Comeou-se a reparar que, sobretudo nos pases onde foi mais difcil a conteno da disseminao inicial da infeco por HIV, havia um fungo extremamente fatal e que causava doenas de evoluo extremamente rpida em indivduos
Fungos emergentes. Micotoxicoses. 5

infectados pelo vrus HIV. Inicialmente pensava-se ser um fungo filamentoso mas era um fungo dimrfico. Isso surgiu sobretudo no sudoeste asitico, mas comearam a aparecer vrios casos at na Europa e nos EUA. Apesar de ainda continuarem a existir casos na Europa e EUA e deste fungo estar presente no ambiente, ainda est por provar se os casos que aparecem na Europa e EUA (ou outras partes do mundo que no a rea do sudoeste asitico) estaro ou no relacionados com viagens num passado mais ou menos recente ao sudoeste asitico. H determinados autores que consideram esta micose um exemplo tpico de uma micose oportunista mas endmica, ou seja, uma micose sistmica mas oportunista porque quem for imunocompetente e for ao sudoeste asitico no lhe acontece nada mas o mesmo no ocorre se estiver infectado pelo vrus HIV. Alis, em muitos pases do sudoeste asitico, esta micose funcionou como uma espcie de pr-marcador da infeco por HIV. Ainda no se sabe porque que este fungo ainda no se instalou no ambiente fora daquela zona geogrfica. H, contudo, quem considere que isto porque ainda no existiram casos suficientes, uma germinao de esporos em quantidade suficiente para que tal acontea. Em relao a estes fungos (sobretudo os relacionados com micoses sistmicas), chamaria a ateno para alguns aspectos, sobretudo os relacionados com as variaes epidemiolgicas e com aspectos relacionados com o diagnstico. Verificou-se, nos ltimos anos, e est-se a verificar sobretudo nesta dcada, um aumento marcadssimo da incidncia de infeces por fungos filamentosos e sobretudo de fungos de tratamento difcil, os tais fungos emergentes: Zigomicetos, Fusarium e Scedosporium. Estes so de tratamento difcil porque so normalmente resistentes quilo que o padro para tratar as infeces sistmicas por fungos filamentosos. Em termos de diagnstico: Ficou bem latente a importncia crescente da identificao e caracterizao do agente, do patogneo fngico. Os progressos no diagnstico da aspergilose invasiva so insuficientes e, portanto, precisamos de bons marcadores de biologia molecular ou de um bom marcador, de uma boa substncia que o fungo produza (escassos no momento). Por exemplo, como vimos atrs no diagnstico dos Zigomicetos, uma cultura clssica, com a caracterizao macro e micro morfolgica, que leva bastante tempo e que tem uma sensibilidade reduzida comparativamente a outro tipo de fungos, por exemplo, leveduras). Opes diagnsticas em micoses por outros fungos filamentosos so ainda muito limitadas. Pergunta:

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

Como que os fungos se disseminam na corrente sangunea no sendo dimrficos, por exemplo um Aspergillus fumigatus ou um Aspergillus flavus? O que entra um esporo, que uma clula quiescente sendo mais facilmente destrudo pelos pneumcitos tipo II, pelos neutrfilos que existem no sangue do que uma hifa. Portanto tem que germinar rapidamente, tem que emitir um tubo germinativo mas no sangue ele no tem condies para emitir uma hifa muito comprida. O crescimento desta no se faz mesma velocidade e da mesma maneira que se faz quando ele est a crescer numa placa de petri ou numa cavidade natural. Assim, muitas vezes, ainda que esta hifa possa ter j um ou dois septos, provavelmente, em determinadas circunstncias, ela vai fracturar e parte das suas clulas morre. Mas existindo um nico segmento intercalar entre dois septos, o fungo passa a ter reproduo vegetativa sendo capazes de disseminar at atingirem um local onde lhes permitido invadir e formar hifas maiores. evidente que, em muitas circunstncias, ele no est a formar os conidiforos. Ele s consegue form-los numa cavidade natural, o aspergiloma, e no no tecido porque no tem as condies necessrias para tal. Este polimorfismo que os fungos tm capacidade de apresentar um ptimo mecanismo de escape vigilncia do sistema imunolgico, sendo um mecanismo de patogenicidade3. Mortalidade de micoses invasivas Candidemia Aspergilose Pulmonar Cerebral Zigomicose Fusariose 50 70% 85 90% 70% 70% 35 40% Estes so valores mdios.

Nunca a comunidade mdica vai conseguir baixar estes valores se no conseguir resolver estes trs problemas: Hospedeiro: imunodepresso grave. Muitas vezes estes doentes tm que ser mantido imunodeprimido (por exemplo, se parar com a imunodepresso um doente pode rejeitar o rgo). Diagnstico: em tempo til!!! Por exemplo, no caso da aspergilose invasiva, a mortalidade sobe muito quando a teraputica instituda mais de 10 dias aps o incio da infeco. Contudo, no vamos instituir uma teraputica sem ter uma confirmao minimamente fidedigna de que o doente tem uma invaso fngica. Tratamento: eficcia farmacolgica. Instituir uma teraputica que atinja o fungo onde ele est e para o qual ele no tenha mecanismos de resistncia, o que extremamente complicado.

No trocar as designaes: pleomorfismo, polimorfismo e dimorfismo! Upa upa

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

Chamo a ateno que a teraputica antifngica uma teraputica extremamente mais txica para a sade que a antibacteriana. Independentemente dos custos directos econmicos eu no posso chegar junto a um doente e trat-lo com protomicina B ou com p.ole(?) porque ele pode ter um Aspergillus, uma coisa parecida com Zygomycetos, ou at Fusarium que resistente protomicina B. Portanto o uso destes frmacos implica provavelmente uma insuficincia heptica e uma insuficincia renal. Isto o dia a dia dos nossos doentes, que mais tarde se candidatam a uma transplantao e toda uma cascata que se segue

Actinomyces H um caso muito curioso de um doente que viveu vrios anos a seguinte histria: ele tinha HTA, nefropatia hipertensiva, mais tarde verificou-se que tinha DM e insuficincia renal, que o levou a um transplante renal. Esse doente, passados 2/3 anos comeou a manifestar uns ndulos subcutneos ao nvel da bolsa do olecrneo. Ele era uma pessoa que se dedicava bastante agricultura e jardinagem e portanto algum achou que os ndulos foram provocados por inoculao directa e ele ento foi fazer uma biopsia subcutna. Pensou-se num daqueles fungos de Hemaciaceas(?), Alternarias(?) ou Corelrias(?) ou qualquer coisa assim do gnero. No, o que ele tinha era um Scedosporium apiospermum. Foi um caso dramtico porque o fungo era sensvel a um antifngico que se fosse administrado ao doente lhe causava toxicidade renal marcada. Tambm se sabia que ele recebia corticoterapia como forma de imunosupresso. Se suspendssemos a corticoterapia provavelmente aquelas leses eram capazes de regredir mas o doente provavelmente ia rejeitar o rim. Entretanto o doente desenvolveu um processo de rejeio do transplante e foi transplantado uma segunda vez. Mais tarde recidivou aquelas leses cutneas no outro cotovelo. Teve uma bursite no ombro e um atingimento cutneo dos joelhos. Foi feita uma sinovectomia ( sempre um caso dramtico). Foi tratado com antifngicos alternativos, ou seja, frmacos que no esto descritos como antifngicos mas que tm uma potente aco antifngica. Era um caso tpico de disseminao sistmica de um destes fungos que em ltima anlise no era tratado. Depois a comunidade cientfica produziu um antifngico que era activo por via sistmica e que no era nefrotxico mas era hepatotxico. Parou-se ento com a nefrotoxicidade e comeou-se com a hepatotoxicidade. Este doente morreu no ano passado sabem com qu?... ridculo. Com uma pneumonia por Streptococcus beta hemoltico do grupo A sensvel penicilina G. Milhares, milhes de euros que se gastaram com este doente estes anos todos Estava permanentemente infectado por um fungo. Ns conseguimos manter a infeco relativamente limitada e quiescente e logo que houvesse um qualquer desequilbrio entre as defesas e a imunossupresso o fungo voltava a aparecer. Ora bom, isto foi uma conversa relativamente rpida sobre a avaliao de teraputica/actividade antifngica.

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

O fungo uma clula complexa, o que poderia ser bom, porque nos d vrias hipteses para o local onde pode actuar o antifngico: Por exemplo, podemos no ncleo inibir a sntese dos cidos nucleicos. A flucitosina inibe a sntese dos cidos nucleicos. Quase todos os fungos desenvolveram resistncia flucitosina e ela ter um papel quando associada aos antifngicos, mas isoladamente no. A gresiofulvina foi um dos primeiros antifngicos e a ser descrito e no tem qualquer interesse hoje em dia; uma inibidora da mitose. Depois outra possibilidade actuar ao nvel de agentes intracelulares, inibir a sntese proteica com as Sardarinas ou Azarsardinas, que so um grupo que ainda est em fase de ensaios e no parecem ser muito promissores. Tambm tero alguma toxicidade sobre as clulas eucariotas do corpo humano porque a sntese proteica no exactamente igual mas muito parecida com a nossa. Depois outra possibilidade actuar sobre a membrana celular, de duas maneiras: quer por leso directa, so chamados Polienos, e dentro dos Polienos temos um dos maiores processos da teraputica antimicrobiana que esta leso directa da membrana com a Anfotericina B. Este frmaco foi descrito na dcada de 50 e mantm ainda actividade considervel sobre os que so considerados os grandes fungos patognicos, como padro da teraputica antifngica e que deve ser reservado para situaes de infeces graves, porque extremamente nefrotxico (para diminuir esta toxicidade administrada de forma lipossmica, o que encarece o seu preo 5 ou 6 vezes). Como vocs j viram, os tais fungos emergentes, p. e., as espcies no albicans da Candida (que esto a aumentar em termos de importncia), como a Candida lusitaniae, j so resistentes anfotericina B (50% da Candida lusitaniae). Por isso estou convencido que este fenmeno vai alastrar. Dentro do gnero Candida a Anfotericina B para uma candidose sistmica efectivamente a melhor escolha. Dentro deste tipo de mecanismo de actuao de leso directa da membrana a nica que temos. Depois podemos inibir a sntese de membrana, nomeadamente inibir a sntese do ergosterol, para isto temos um grupo muito importante que so os Azis (e j vamos neste momento na 4 gerao de azis!). Ns no temos ergosterol nas nossas membranas celulares, temos colesterol mas h alguns passos intermedirios da sntese desses esterides que so semelhantes e portanto muita da toxicidade directa da vinda destes antifngicos (nomeadamente toxicidade heptica) tem a ver com isto. Neste momento existe uma 4 gerao de azis aos quais alguns dos fungos emergentes so sensveis (sendo que so sensveis anfotericina B).
Fungos emergentes. Micotoxicoses. 9

Mas muitas das espcies que at eram sensveis aos azis de 1, 2 e 3 geraes (p.e. Candida albicans e muitas espcies de Candida) desenvolvem com extrema facilidade resistncia a este tipo de antifngicos por mecanismos relacionados com o efluxo activo desses frmacos. O frmaco entra nos fungos, estes tm bombas de efluxo que rapidamente o pem c fora em milsimos de segundo. Portanto, muito embora exista um alvo de actuao para o frmaco, ele no fica l dentro; a nica forma de o fazer actuar bloquear estas bombas de efluxo. Isto anlogo ao que acontece com a teraputica citosttica, alis a ideia veio da. H muitos tumores que so teoricamente sensveis a uma determinada substncia mas o frmaco tem de ficar l dentro. Se as clulas tiverem efluxo activo desse frmaco ele vem parar c fora. Uma nova linha que parece ser bastante promissora tem a ver com a actuao ao nvel ao nvel da parede com inibio; por um lado inibio da sntese dos glucanos com Equinocandinas que so frmacos dos mais promissores; ou inibir a sntese de quitina, nomeadamente com Nikkomicina.

Aco Inibio da sntese de cidos nucleicos Inibio da sntese proteica Desorganizao dos microtbulos e inibio da mitose Leso directa da membrana celular Inibidores da sntese de ergosterol (membrana celular) Inibidores da sntese de glucano (membrana celular) Inibidores da sntese de quitina (membrana celular)

Antifngico Flucitosina Sardarinas, Azarsardinas Gresiofulvina Polienos Azis, Alilaminas Equinocandinas Nikomicina

Isto implica que premente que a teraputica antifngica seja avaliada com rigor. H muito poucos laboratrios que o faam por rotina e quando fazem muitas vezes fazem-no mal. Sobretudo os que recorrem (mais uma vez) p.e., ao mtodo de difuso em agar. E isto no tem qualquer tipo de validade em termos da avaliao da actividade antifngica, qualquer que seja o frmaco. Tem uma ou duas excepes mas que no devem ter qualquer interesse em termos de rotina. O padro o mtodo de diluio, concretamente a microdiluio, o que implica que extremamente artesanal e extremamente trabalhoso e portanto torna isto geralmente incompatvel com a rotina diria de muitos laboratrios clnicos (mas este que o nico mtodo vlido).
Fungos emergentes. Micotoxicoses. 10

Em alternativa para alguns antifngicos, nomeadamente para os azis e para os tais azis de 4 gerao esto a ser desenvolvidas E-tests. Neste momento esto a ser validadas este tipo de metodologia para a avaliao da actividade antifngica, o que torna isto extremamente mais cmodo em relao quilo que o mtodo de microdiluio. O problema, meus caros, tem sempre a ver com o que se passa in vivo e o que se passa in vitro. Aqui o inculo inicial de esporos, que so clulas quiescentes que tm de germinar, e s depois se v se crescem ou no crescem na presena de um dado antifngico. Quando um doente est a ser infectado o que est a chegar ao S.N.C., p.e. no so esporos, so hifas. Hifas microscpicas o que as torna mais difcil de valorizar. Mas neste momento a primeira forma prtica que ns temos e vale a pena que os laboratrios comecem a usar estes E-tests. Fazendo a sntese das snteses em relao aos fungosao contrrio das bactrias os fungos raramente possuem um nico mecanismo de patogenicidade ao qual possa ser imputado a sua virulncia. A virulncia o que resulta da interaco entre o microrganismo e o hospedeiro. bvio que, enquanto no formar miclio, o fungo no capaz de invadir; o esporo no faz nada a no ser reaces alrgicas. Alguns fungos podem produzir proteinases mas essas proteinases no so propriamente capazes de digerir paredes de vasos. Alguns produtos e fosfolpidos podem sofrer variao fenotpica. Tm tambm a capacidade de modular a resposta imunolgica do hopedeiro (a nvel sistmico ou local). Algumas substncias que os Aspergillus produzem, p.e., a Candida albicans produz miclio que depois de produzido aumenta fortemente a sua capacidade de adeso. Conhecem-se tambm algumas proteinases, conhecem-se algumas fosfolipases mas preciso tudo isto mais a variao fenotpica para que seja possvel invadir e causar uma micose sistmica. Portanto tenham noo que os fungos aproveitam sobretudo muito a juno de vrios pequenos factores e a condio do hospedeiro!

Mecanismos de patogenicidade: Formao de tubo germinativo>>>miclio Adeso Proteinases Fosfolipases Variao fenotpica Cpsula Modulao da imunidade do hospedeiro

E agora vamos, para terminar, falar de um aspecto que teoricamente at ter uma importncia crescente nos tempos que vm a que so a micotoxicoses. Quando falo de micotoxicoses no estou, mais uma vez, a falar da intoxicao e insuficincia heptica macia de quem come cogumelos! Estou a falar de substncias que so produzidas por uma grande
Fungos emergentes. Micotoxicoses. 11

quantidade de fungos que entram em contacto com o corpo humano, com o meio interno ou por via inalatria, ou por via alimentar, ou por contacto drmico que geralmente so produtos de fungos que existem no ambiente. A manifestao desta toxicidade que se pode fazer em vrios locais e a vrios nveis. Umas so hepatotxicas, outras txicas sobre a medula ssea, outras tm toxicidade gastrointestinal. Isto tem a ver com um problema de controlo e segurana alimentar; j existe uma poltica minimamente eficaz de controlo destas substncias. Outro aspecto tem a ver com o controlo do ambiente. Isto verifica-se sobretudo para aquelas espcies Stachybotrys que esto nas luzes da ribalta. Todos j ouviram falar daquele sndrome do edifcio doente, muita dessa sintomatologia tem a ver com contaminao fngica com neuro ou nefrotoxicidade. Aspergillus spp Fusarium spp Claviceps spp Penicillium spp Stachtbotys spp Contaminated grain or other food stuff: Neurotoxicidade Toxicidade pulmonar, alergias, hemorragia pulmonar, tumor Toxicidade na medula ssea Hepatoxicidade: hepatite Toxicidade para o sistema imune

No ambiente

Conhecem-se mais de 100 fungos toxignicos e mais de 300 micotoxinas porque nisto pesa a susceptibilidade individual de cada um. Em humanos a maioria dos casos consequncia de uma ingesto alimentar, sendo que a via inalatria uma via de contaminao e contgio crescente. De um modo geral no existe um tratamento especfico para estas doenas e no ser retirar a exposio micotoxina. Haver aqui um aspecto muito curioso, p.e. o Aspergillus fumigatus produz vrias toxinas. Ser que a doena grave por isso? At agora ningum foi capaz de provar isto O fungo para crescer no meio interno tem que aguentar pelo menos 37. Na maior parte dos casos a produo destas toxinas d-se a 10-20 (portanto ter boas condies para a produzir). A maior parte destas toxinas demora algum tempo a produzir-se e tem de ter, digamos assim, um reservatrio para se acumular (o doente no tipo placa de petri, coberto de fungos!!). Existem vrias doenas causadas por vrias toxinas. Um dos pouco casos em que h uma associao marcada entre micotoxina e doena humana tem a ver com a aflotoxina produzida pelo Aspergillus. Mas h muitas situaes que j ouviram falar, p.e., o ergotismo produzido por fungos derivados da cravagem do centeio (agora j no h entre ns porque os cereais so tratados), convulses ou a forma vasoconstritora com necrose das extremidades. Isto acontece quando h grandes massas de deslocados, convulses sociaisqueria chamar a ateno para a nefropatia endmica dos Balcs (por vrias espcies de Aspergillus penicillium).

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

12

Tambm queria falar da toxicose por Stachybotrys. A apresentao clnica caracteriza-se por perda de viso, dermonecrose, hemorragia gastrointestinal, inflamao nasal, dermatite, dor de cabea, fadiga e tambm uma coisa curiosa e interrogada: hemorragia pulmonar idioptica das crianas (recm-nascidos, lactentes e crianas at 1 ano de idade). Todos ns em nossa casa, na faculdade j vimos estas manchas no tecto, uns fungos pretos (Aspergillus niger) mas h um particular que est associado a infiltraes de gua (humidade), portanto no Aspergillus mas um Stachybotry chartarum. A histeria nos EUA em torno deste fungo tem a ver com aquela hemorragia pulmonar idioptica, que algum se lembrou de associar presena no ambiente de casas contaminadas com este fungo (uma micotoxicose). Neste momento ningum compra uma casa nos EUA sem ter a certeza que est isenta de Stachybotry charatarum, com processos em tribunal e empresas de limpeza especializadas. Um prdio com isto considerado perigosoembora no haja evidncia cientfica que o fungo produza a tal hemorragia!

Mould is gold!!!:p

Rejubilem! Est aqui mais uma espectacular (ou no) aula de micro! =) Fizemos o nosso melhor para tentar colocar a informao o mais perceptvel possvel mas sem a ajuda dos slides da aula foi complicado; so muitos nomes por isso no estranhem se encontrarem alguns erros (nesse caso, contactem-nos ou informem o resto do curso @ frum/blog da CC). Boa sorte para os exames! Com aulas desta qualidade certamente vo correr maravilhosamente bem (cof cof cofeu no confiava!) Queramos agradecer nossa magnfica turma: Joaninha, Johny, Filipa, Mary, Marta, Panike, Tixa Amaral, Benji, Poli e Baio. To tooooodos c dentro!!! =) Nilza Pinto Patrcia Fernandes Turma 16!!!

Fungos emergentes. Micotoxicoses.

13