MINISTRIO DA SADE SECRETARIA DE ATENO SADE DEPARTAMENTO DE ATENO ESPECIALIZADA COORDENAO-GERAL DA MDIA E ALTA COMPLEXIDADE

DATA: 06 de dezembro de 2012

TRASTUZUMABE NA TERAPIA DO CNCER DE MAMA

O medicamento antineoplsico trastuzumabe (Herceptin), registrado na ANVISA sob o nmero 101000552, uma protena que contm regies de estrutura humana e regies que determinam a complementaridade provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER-2 (ou cerbB2), que se liga ao receptor HER2 na superfcie celular. A superexpresso do receptor HER2 observada em 25%-30% dos tumores malignos de mama, e tal expresso, em grau de ++ (duas cruzes) ou +++ (trs cruzes) ao exame de imuno-histoqumica e comprovada por tcnica de hibridizao in situ fluorescente (FISH), cromognica (CISH) ou melhorada pela prata (SISH) condio sine qua non para que exista expectativa de efeito teraputico com o uso do trastuzumabe. O HER (Human Epidermal Growth Factor) pertence a uma famlia de receptores celulares transmembrnicos com domnios de tirosinoquinase. A famlia HER composta de quatro receptores: HER-1, 2, 3 e 4 (tambm conhecidos como Erb-1, 2, 3 e 4). A expresso do HER-2 no caracterstica especfica do cncer de mama, expressando-se em vrios outros tipos de tumores. A proliferao celular dependente do HER-2 foi inicialmente associada a modelo experimental de tumor embrionrio conhecido por neuroblastoma (tumor da infncia). A correlao entre os diferentes mtodos de deteco da hiperexpresso ou amplificao do HER-2 so imperfeitas quanto ao prognstico e predio de resposta ao trastuzumabe (Hudis C e cols, The New Englad Journal of Medicine N Engl J Med - 2007; 357:39-51). Uma relevante fonte de variao consiste no tipo de anticorpo utilizado no mtodo imunohistoqumico. A tcnica amplamente difundida entre a classe mdica e sugerida pelo laboratrio produtor do medicamento, denominada HercepTest, emprega um anticorpo com menor especificidade para o receptor HER-2 (anticorpo policlonal A0485), resultando em taxas de falso-positivo da ordem de 35,7% a 45,7%. O uso de anticorpos monoclonais (CB11 ou TAB250) e tcnicas convencionais de imuno-histoqumica (sistema biotina-estreptavidina) produzem resultados mais confiveis, com taxas de falso-positivo entre 8,3% e 19,4%. Por isso, a confirmao de um exame imuno-histoqumico inicial positivo por outro mtodo diagnstico mais especfico, como a hibridizao in situ, torna-se condio essencial na seleo de doentes para quimioterapia com trastuzumabe. A principal dificuldade na adoo da tcnica tcnica FISH na rotina diagnstica clnica consiste no aparato instrumental necessrio, indisponvel rotineiramente em laboratrios de anatomia patolgica: microscpios para epifluorescncia, com objetivas de imerso 360x e 3.100x, filtros de fluorescncia multibanda e cmara digital especfica. Como forma de superar estas limitaes prticas, a deteco de amplificao gnica HER-2 pode tambm ser feita por hibridizao in situ cromognica (acrnimo em ingls: CISH), tcnica que no emprega equipamentos diferentes dos usados rotineiramente em imuno-histoqumica, e hibridizao in situ melhorada pela prata (acrnimo em ingls: SISH), tcnica que permite avaliao automatizada do nmero de cpias do gene HER-2. Os resultados obtidos com a CISH e a SISH so superiores aos obtidos com imuno-histoqumica convencional e equivalentes em capacidade

discriminatria aos obtidos com FISH (cf: Tanner M, et al. American Journal of Pathology, 2000; 157:1467-1472). No que se refere impreciso do mtodo imuno-histoqumico para o diagnstico desta condio, estudos primrios sobre o tema destacam a variao da sensibilidade dos anticorpos em uso diagnstico comercial. Na meta-anlise canadense (Can. Med. Assoc. J., 2007 176:1429-1434), a concluso dos autores recomenda a realizao de exames moleculares confirmatrios mesmo nos caso de expresso +++ imunohistoqumica (grifos nossos): In conclusion, we have shown that the strategy with the lowest cost-effectiveness ratio for HER2 testing, compared with current practice, is to screen all breast cancer patients with immunohistochemistry and to confirm 2+ and 3+ scores with fluorescence in situ hybridization. In addition to improving specificity, this approach could lead to major cost savings in treatment with trastuzumab. O diagnstico, o estadiamento e o tratamento do cncer so das reas mdicas mais padronizadas mundialmente, e todos os pases seguem consensos internacionais, inclusive as diretrizes da Unio Internacional Contra o Cncer, no que diz respeito ao estadiamento (ver em www.inca.gov.br a publicao TNM Classificao de Tumores Malignos, ou em American Joint Committee on Cncer. AJCC Cancer Staging Manual. AJCC Cancer Staging Handbook .), bem como sua codificao pela Classificao Estatstica Internacional de Doenas e Problemas Relacionados Sade (CID). H de se esclarecer que a extenso do tumor ao diagnstico (estdio clnico) imutvel, no se mudando, por exemplo, para IV o estdio de um caso recidivado com metstase(s) aps ter sido tratado em estdio 0, I, II ou III. As modalidades teraputicas disponveis atualmente para o tratamento do cncer de mama so a cirurgia e a radioterapia - para o tratamento locorregional - e a hormonioterapia e a quimioterapia - para o tratamento sistmico -, todos disponveis no Sistema nico de Sade. O cncer, inclusive o de mama, tratado conforme o estgio em que se encontra: se localizado e restrito ao rgo de origem (estdio 0, I ou II sem invaso linftica); se j extensivo s cadeias de drenagem linftica (estdios II com invaso linftica ou III) ou se disseminado (estdio IV) ou recidivado. Dependendo do tipo histopatolgico e do estdio tumoral, estabelecem-se o objetivo e os meios teraputicos (cirrgico, radioterpico ou quimioterpico, ou cuidados paliativos). Alerta-se para que muitos so os esquemas quimioterpicos aplicveis ao carcinoma de mama, e os medicamentos que integram a quimioterapia do cncer so genericamente chamados quimioterpicos, sejam eles de que classe farmacolgica forem, inclusive hormonioterpicos, bioterpicos (entre os quais se encontram os anticorpos monoclonais, como o trastuzumabe), imunoterpicos, alvoterpicos (como os inibidores de tirosinoquinase) ou antiangiognicos. Porm, o trastuzumabe no condio sine qua non para a quimioterapia do cncer de mama, mesmo em mulheres com hiperexpresso tumoral do receptor HER-2. As suas indicaes pesquisadas so na quimioterapia paliativa, isolado ou associado a outros antineoplsicos, e na quimioterapia adjuvante, de forma associada - situaes para as quais existem vrias alternativas possveis. Foi discutido se, na finalidade adjuvante, a durao necessria da quimioterapia com trastuzumabe seria de 09, 10, 26, 52 ou 104 semanas, da o interesse o grande interesse da sociedade na divulgao dos resultados do estudo ECOG 1298 (10 semanas no grupo experimental) e de estudos conduzidos na Europa (26 semana no grupo experimental; NCT00615602 e NCT00381901). Resultados preliminares de seis estudos com trastuzumabe com finalidade adjuvante esto disponveis na literatura mdica, cinco usando-o por um ou dois anos, totalizando 17 ou 34 ciclos, aplicados a cada trs semanas, com dose inicial de 8mg/kg e 6mg/kg de manuteno, combinadamente quimioterapia com diversos esquemas quimioterpicos: NSABP B31; NCCTGN-9831; HERA; BCIRG 006 e PACS 004, e um com uso abreviado (nove semanas) do trastuzumabe (FinHER).

O estudo FinHer (N Engl J Med 354:809, 2006) usa a estratgia de quimioterapia concomitante com Trastuzumabe, por 09 semanas seguidas, com dose inicial de 4 mg/kg e a seguir de 2 mg/kg (a dose total de Trastuzumabe no tratamento ao modelo FinHer equivale a 20mg/kg). Esta modalidade de tratamento resulta em uma reduo de risco de recidiva em 5 anos da ordem de 43% (HR 0,57; IC 0,33-0,99; P = 0,047) e provvel reduo do risco de morte por cncer de mama de 45% na anlise interina do seguimento daqueles pacientes (J Clin Oncol, 2009; v. 27, n. 34, p:5685-92). Ainda que os resultados da anlise de sobrevida devam ser considerados preliminares, dado o baixo nmero de desfechos clnicos (mortes por cncer) nos pacientes em estudo, ressalta-se que o poder estatstico para se demonstrar uma diferena significativa, ao nvel de confiana de 95%, na avaliao inicial em 2006 foi de to somente 39% e, em 2009, foi de apenas 35%. Se admite-se como definitiva uma anlise com poder de 80%, a um nvel de confiana de 95%, dados 115 pacientes por grupo e HR de 0,55, tal anlise s seria possvel com pelo menos 39% de eventos no grupo controle (na publicao de 2009 esta taxa foi de 18,1%). Nos demais estudos, inclusive o PACS 004, a dose total de trastuzumabe no brao designado a receber um ano de tratamento equivale a 110mg/kg, ou seja, no mnimo cinco vezes a dose usada no estudo FinHer, que declara os mesmos benefcios que os demais, exceo do PACS 004, que no logrou xito em demonstrar qualquer benefcio do uso de quimioterapia com trastuzumabe versus quimioterapia sem trastuzumabe. No estudo HERA ( N Engl J Med 353:1659, 2005), o grupo que fez uso do trastuzumabe passou a ter muito mais eventos (recidiva tumoral, por exemplo), sugerindo um efeito transitrio da medicao na estratgia sequencial (esta mesma observao encontra-se tambm na publicao dos estudos NCCTG N9831 e NSABP B-31, no N Engl J Med 353:1673, 2005). Tanto no estudo HERA como no estudo FinHer, os autores declaram haver conflito de interesses com a empresa farmacutica que detm a patente do trastuzumabe. Porm, a crtica ao FinHer baseada no tamanho do estudo infundada, pois mesmo o limite inferior do Intervalo de Confiana (IC) de 95% para o efeito do tratamento equivalente ao desfecho principal observado nos estudos maiores. Na verdade, o que no se comenta que: 1) a magnitude do benefcio observado com o FinHer foi to maior que pode ser detectada do ponto de vista estatstico com o tratamento de quase 10 vezes menos casos do que foi includo no HERA; e 2) com um nmero suficiente de pacientes, a comparao entre dois grupos quaisquer de tratamentos resultar em diferena estatisticamente significativa, ainda que nfima (se bem o que nfimo hoje em dia, quando se alardeia na imprensa a cura do cncer e se registram medicamentos com base em ganhos "estatisticamente significativos" de 2 semanas em tempo para progresso?). [Na primeira publicao sobre o HERA ( N Engl J Med 353:1659-1672, 2005, Piccart-Gebhrart e cols.), anlise por subgrupos de estratificao dos estgios tumorais traz uma curiosidade: quando ela feita por tipo do esquema quimioterpico adjuvante utilizado, nas mulheres que no receberam antraciclinas, o hazard ratio (HR) admite a hiptese nula, ou seja, sem significncia estatstica. O mesmo ocorre para antraciclinas e taxanos: o HR tambm admite a hiptese nula. Parece, que nesta anlise, o vis imposto pela quimioterapia no permite avaliar o real papel do trastuzumabe. Na anlise das que receberam antraciclinas, sem taxanos, a diferena com relao a adio do trastuzumabe foi estatisticamente significante. Outro ponto digno de nota no HERA: nas doentes das Amricas Central e do Sul, o nmero de eventos com ou sem trastuzumabe no foi estatisticamente significante; o que se coloca o fato de que so necessrios estudos srios, na populao prpria dessas regies geogrficas, a fim de que se possa realmente detectar se h um real ganho de sobrevida livre de doena nas que recebem o melhor tratamento quimioterpico, adequado ao risco de recidiva. E no mesmo estudo HERA, nesta publicao atualizada no Annals of Oncology 19; 1090-1096, 2008, j no resumo, os autores informam que "Patients with the best prognosis (those with node-negative disease and tumors 1.12.0 cm) had benefit similar to the overall cohort " e, logo a seguir, registram um " DFS (DFS = disease free survival, ou seja, sobrevida livre de doena) improvement +4.6%, 95% CI -4.0% to 13.2%". Ou seja, o intervalo de confiana no permite afastar um efeito nocivo do trastuzumabe da magnitude de 4%, mas os autores declaram como significativo um benefcio honestamente inexistente do ponto de vista estatstico. Outro ponto de particular interesse revelado nesta publicao o fato do trastuzumabe no adicionar qualquer tipo de benefcio s pacientes com positividade

expresso de receptores hormonais, independentemente da extenso do acometimento linfonodal. Os estudos que apresentam resultados negativos no so divulgados. Por exemplo, o PACS 004, que foi apresentado no Congresso Internacional de San Antonio, em 2007. Incluram-se 3.010 pacientes, 528 HER-2 positivas e randomizadas para receber ou no Trastuzumabe. A estratgia usada foi tambm a sequencial: FEC (fluoro-uracila + epirrubicina + ciclofosfamida) ou ED (epirrubicina + docetaxel) seguido de trastuzumabe. Com 48 meses de seguimento (perodo este maior do que os do HERA e FinHER), no se observou aumento do ILD (intervalo livre de doena) nem da SG (sobrevida global). A anlise exploratria mostrou HR (hazard ratio) de 0,57 nos primeiros 18 meses e de 1,04 entre 18 e 48 meses, sugerindo um efeito transitrio na estratgia sequencial. Corroborando com a inabilidade em declarar os estudos negativos, tem-se o brao sequencial do NCCTG N-9831, adotado moda do estudo HERA (continuidade da quimioterapia adjuvante com o trastuzumabe), em apenas breve relato no Congresso da American Society of Clinical Oncology - ASCO 2005, que no foi associado com qualquer natureza ou tipo de benefcio. O estudo (HERA) recrutou 5.081 pacientes, randomizadas em trs grupos, sendo 1.693 a receber quimioterapia padro (ressalte-se que o chamado padro variou expressivamente); 1.694 a receber mais um ano de quimioterapia com trastuzumabe e 1.694 a receber mais dois anos de quimioterapia com trastuzumabe, a cada trs semanas aps o trmino da quimioterapia padro. Os autores jamais fizeram qualquer meno sobre os efeitos do trastuzumabe administrado por dois anos, mesmo na ltima publicao do grupo (Annals of Oncology 19; 1090, 2008), quando o tempo mdio de seguimento j havia atingido trs anos. O grupo que recebeu dois anos de tratamento tem seus dados omitidos de qualquer anlise, alm dos questionamentos ticos que se tm levantado quanto s pesquisas. E, com os dados disponveis na primeira publicao do HERA, N Engl J Med 353:1659, 2005, o grupo chamado observao ou como tendo recebido tratamento padro para cncer de mama apresentou sobrevida livre de eventos de 74% versus 81% no grupo designado a receber trastuzumabe. Porm, a anlise global no leva em conta dados dos subgrupos, que j, precocemente, mostrou ser nula a hiptese nas mulheres com receptores hormonais positivos (ou ainda positivos para apenas um dos receptores). O nmero de mulheres com receptores hormonais positivos representava 53% do total de mulheres no estudo, e este dado no comentado na literatura mdica. H preocupao adicional com a incidncia de metstases cerebrais nas doentes tratadas com trastuzumabe. Trs dos estudos (HERA, N9831, NSABP-31), com uma populao de 6.738 pacientes, mostraram uma alta incidncia de metstase cerebral nas pacientes que receberam o trastuzumabe adjuvante. A chance de apresentar metstases no sistema nervoso central foi 1,82 vezes maior (95% CI 1,61 2,85) no grupo de pacientes que recebeu o trastuzumabe do que no das que no o receberam. Uma hiptese para essa tendncia sugere que a superexpresso para o receptor HER-2, que estimula as clulas tumorais mais agressivas para locais como o pulmo, pode, igualmente, aumentar a propenso para metstases para o crebro. A segunda hiptese que, com o uso trastuzumabe resulta em maior sobrevida da paciente, o que permitiria o desenvolvimento de micrometstases cerebrais, assintomticas, para metstases sintomticas. Uma terceira hiptese que, embora eficaz (informao sem resultados avaliados, conforme j apontado) contra metstases sistmicas, seria ineficaz contra as metstases cerebrais, devido a sua baixa penetrao na barreira hemoenceflica. H quem apresente discordncia com o apresentado acima sobre a propriedade da estimativa de poder estatstico do estudo FinHER, oferecendo-se clculo substancialmente diferente do apresentado, explicando que(...) na primeira anlise do estudo (2006) o poder do teste se encontrava em nveis prximos do recomendado (80%). J em 2009, este valor desce a patamares onde no h recomendao de concluso final estatstica, o que no permite a interpretao do HR sobrevida livre de doena (...). A divergncia se d por dois aspectos distintos: desateno ao contexto do texto e equvoco do contestante na seleo do mtodo para clculo do poder estatstico. Quanto ao primeiro ponto, a estimativa de poder estatstico do texto se refere probabilidade cumulativa de bito (sobrevida global) e no de recidiva da doena (sobrevida livre de doena). Quanto ao segundo ponto, o contestante usou mtodo de clculo do

poder estatstico aplicvel a testes de comparao entre propores, quando o correto seria usar mtodo aplicvel a testes de comparao entre probabilidades cumulativas de eventos. Lembrase que o registro de eventos cuja ocorrncia guarda relao com o tempo de observao, como soam ser os dados de sobrevida global (evento = morte) ou sobrevida livre de doena (evento = recidiva) no podem ser tratados estatisticamente por mtodos simples de comparao entre propores (qui-quadrado ou teste exato de Fisher), requerendo aplicao de mtodos estatsticos de anlise de sobrevida (teste logrank, estimativa de mxima de verossimilhana). Por sua vez, a aproximao Normal, adequada para estimativa de poder estatstico do teste de qui-quadrado, no se aplica ao teste logrank ou razo de mxima de verossimilhana. Tambm, que em, estudos cujo desfecho um evento de observao tempo-dependente, quanto maior o tempo de observao, maior o nmero de eventos e menor a probabilidade de erro tipo II. Maiores informaes podem ser obtidas em Klein JP & Moeschberger ML, Survival analysis: techniques for censored and truncated data. Springer:New York, 2003 . Enfatizam-se os resultados do estudo HERA como paradigma do tratamento adjuvante prolongado com Trastuzumabe, pois se trata do esquema teraputico mais comumente prescrito, em contraposio alternativa de tratamento abreviado (FinHER, trastuzumabe por 9 semanas). Neste sentido, nota-se a ausncia de comentrio quanto ltima anlise interina do estudo HERA. Com efeito, os resultados definitivos so desconhecidos, e as anlises interinas contraditrias para a monoterapia com trastuzumabe por 1 ano aps quimioterapia adjuvante convencional. Em 2005, foram apresentados em congresso cientfico nos Estado Unidos e logo a seguir publicado em peridico mdico os resultados da primeira anlise interina do Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study1, dando conta de possvel benefcio para o tratamento (grifos nossos): The unadjusted hazard ratio for an event in the trastuzumab group, as compared with the observation group, was 0.54 (95 percent confidence interval, 0.43 to 0.67; P<0.0001 by the log-rank test, crossing the interim analysis boundary), representing an absolute benefit in terms of disease-free survival at two years of 8.4 percentage points . Overall survival in the two groups was not significantly different (29 deaths with trastuzumab vs. 37 with observation). Severe cardiotoxicity developed in 0.5 percent of the women who were treated with trastuzumab. Ou seja, at ento o tratamento havia promovido uma reduo absoluta de 8,4% no risco de recidiva da doena, sem demonstrao de reduo significativa na mortalidade. Em 2007, foi divulgada uma segunda anlise interina deste estudo 2, com dois anos de tempo mediano de observao, em que foi registrada reduo do risco de morte com o tratamento: The unadjusted hazard ratio (HR) for the risk of death with trastuzumab compared with observation alone was 0.66 (95% CI 0.47-0.91; p=0.0115). 218 disease-free survival events were reported with trastuzumab compared with 321 in the control group. The unadjusted HR for the risk of an event with trastuzumab compared with observation alone was 0.64 (0.540.76; p<0.0001). Em 2011, em anlise interina deste estudo 3, com maior tempo de observao, no se registrou diferena significativa na taxa de sobrevida das doentes tratadas frente ao grupo controle: Intention-to-treat analysis of overall survival showed no significant difference in the risk of death (4-year overall survival 893% vs 877%, respectively; HR 085; 95% CI 070104; p=011).
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Piccart-Gebhart MJ, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005, 353(16):1659-72.
2

Smith I, et al . 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 2007, 369(9555):29-36.
3

Gianni L, et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2011, 12(3):236-244.

A literatura especializada reconhece que anlises de subgrupo devam ser vistas com cautela devido intrnseca reduo do poder estatstico, e nunca deveriam ser realizadas quando na comparao principal no houve diferena no desfecho de interesse entre os grupos experimentais. Assim, luz do conhecimento atual, no possvel afirmar que o tratamento adjuvante com Trastuzumabe por 1 ano, para doentes com o perfil de risco recrutado no estudo HERA, possa reduzir o risco de morte e aumentar a chance de cura frente a estratgia de oferecer tratamento contendo Trastuzumabe apenas aos doentes que apresentarem recidiva da doena. O papel do Trastuzumabe no tratamento do cncer de mama continua a ser objeto de pesquisa, visando a encontrar a forma mais segura e eficaz para seu emprego. Em particular, acredita-se que os resultados dos estudos NCT00615602 (Hellenic Oncology Research Group), NCT00381901 (PHARE), ISRCTN52968807 (Persephone), NCT00629278 (Short-HER) e NCT00593697 (SOLD) oferecero contribuio relevante prtica mdica. O estudo de fase 3 PHARE conduzido na Frana avalia se o tratamento adjuvante com trastuzumabe por 6 meses no-inferior ao tratamento por 12 meses e resultados preliminares foram apresentados em outubro de 2012 no congresso europeu de oncologia clnica (ESMO 2012), em Viena. No estudo foram includas 3.384 pacientes e com um tempo mdio de seguimento de 42,5 meses, no momento da anlise havia 395 eventos notificados de recidiva de doena. A taxa de sobrevida livre de doena foi de 87,8% no grupo de 12 meses vs 84,9% no grupo de 6 meses (p=0,29); a taxa de sobrevida global foi de 95,0% e 93,1%, respectivamente. De acordo com o planejamento deste estudo, que admitia uma margem de relao de noinferioridade de risco corespondente a uma razo de risco (HR) para recidiva de 1,15, o grupo de 6 meses de trastuzumabe (brao B) no foi demonstrado ser significativamente inferior a 12 meses trastuzumabe (brao A), uma vez que o intervalo de confiana incluia a margem de noinferioridade: HR = 1,28; IC 95%: 1,04 a 1,56, p = 0,29 (cf.: Pivot X, et al: PHARE trial results comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer. 2012 ESMO Congress. Abstract LBA5. Apresentado em 1/10/2012). Quanto aos resultados de estudos econmicos, eles so sensveis s estruturas de custo particulares da poca e pas no qual foram conduzidos, no tendo aplicao prtica fora do contexto original. Do mesmo modo, a incorporao de novas tecnologias em sade se d segundo as circunstncias prprias de cada sistema de sade, baseadas em custo-efetividade (Reino Unido, onde o preo do trastuzumabe dos menores no mundo) e em decises de cunho poltico-eleitoral (Nova Zelndia, onde o governou instou a Pharmaceutical Management Agency a ampliar de 9 semanas para 12 meses o perodo de cobertura para uso do trastuzumabe, a revelia de manifestao tcnica em contrrio, em cumprimento a promessa de campanha eleitoral). A alegao de que o regime FinHER seja experimental, sem registro nas agncias sanitrias, e por isso no deva ser considerado na incorporao ao SUS, carece de embasamento e no contribui s discusses sobre o tema. Sabe-se que o registro de uma indicao teraputica nas agncias regulatrias sanitrias opo do detentor da patente do produto, no se constituindo em barreira para seu uso. Apenas para citar trs exemplos: a. A experincia acumulada entre 2006 e 2009 na Turquia pelo programa pblico de acesso ao trastuzumabe demonstra, em condies reais de tratamento, que a eficcia do regime FinHER comparvel ao tratamento por 52 semanas (Disease-free survival at 2 years was 85.6% and 85.4% in 9 weeks and >9 weeks groups respectively. Analysis with adjusted cox regression gave a HR of 0.727 (95 % CI:0.408-1.295; p=0.28. J Clin Oncol 29: 2011 abstr 629); b. Consenso de especialistas no tratamento do cncer de mama reunidos em St Gallen (Sua) este ano considerou aceitvel a modalidade abreviada de tratamento se h limitao de recursos (Breast Care, 2011; 6:136-41); c. A verso mais atual (2/2011) das recomendaes da National Comprehensive Cancer Network (EUA) preconiza que Trastuzumab should be given for one year, with the exception of the docetaxel + trastuzumab followed by FEC regimen in which trastuzumab is given for 9 weeks.

Considerando a finalidade paliativa, aplicvel doena incurvel (metasttica ou recidivada), a razo pela qual o trastuzumabe foi aprovado para uso no mercado se deve a um nico trabalho de fase III para pacientes em primeira linha de tratamento [N Engl J Med 344:783, 2001], que usou trastuzumabe (2mg/kg/semana) associado ao paclitaxel para aquelas que haviam recebido antraciclinas na adjuvncia; ou trastuzumabe, antraciclinas e ciclofosfamida, para as que no receberam antraciclinas na adjuvncia. O brao controle do estudo usou somente os dois esquemas quimioterpicos acima descritos. Alerta-se que no grupo que recebeu trastuzumabe, antraciclinas e ciclofosfamida o ndice de cardiotoxicidade chegou a 27%, sendo que 16% possuam limitao de acordo com NYHA ( New York Heart Association) classe III ou IV, a classe III significando pronunciada limitao cardaca, sentindo confortvel apenas em repouso e a classe IV, limitao ao leito, impossibilidade de realizar qualquer atividade. Estes dados levam reflexo sobre a qualidade de vida das pacientes tratadas com este esquema teraputico. A cardiotoxicidade uma complicao previsvel quando se usa o trastuzumabe, mesmo com o vis de seleo de pacientes ocorrido neste estudo, que recrutou pacientes com capacidade funcional pela escala de Karnofsky (KPS) acima de 60%, sendo que a esmagadora maioria (70% das pacientes) possua excelente desempenho: KPS de 90% a 100% (ou seja, pacientes capazes de realizar todas as atividades rotineiras sem ajuda). O estudo excluiu todas as pacientes com tumor bilateral, derrame pleural ou ascite, metstases sseas, metstases cerebrais no tratadas, e aquelas com histria de gestao ou exposio a qualquer tipo de teste teraputico nos ltimos 30 dias. O estudo no comparou demais esquemas quimioterpicos, que poderiam ser de melhor administrao, com perfil de toxicidade bem conhecido, uma vez que nestes casos a finalidade paliativa, e com desfecho invariavelmente fatal. Outra questo que na prtica mdica cotidiana, as condies clnicas das pacientes esto longe de serem comparveis s pacientes recrutadas para o estudo, e, portanto a reprodutibilidade dos resultados no ser possvel. Inmeros esquemas de tratamento so possveis e inclusive capazes de proporcionar maior qualidade de vida doente sem perspectiva de cura. A infuso do trastuzumabe esteve relacionada a febre e calafrios em 25% das pacientes. Requer neste esquema ida ao hospital, ao menos uma vez por semana, para a infuso do trastuzumabe. Ademais, no grupo que recebeu quimioterapia com trastuzumabe, o ndice de infeces foi de 47% (entre estas, 72% das infeces foram graves ou moderadas, ou seja, necessitando de hospitalizao) e no grupo que recebeu quimioterapia sem trastuzumabe este ndice foi de 29%. O estudo recrutou 469 pacientes entre junho de 1995 e maro de 1997. At outubro de 1999, 314 pacientes haviam morrido (149 no grupo que recebeu quimioterapia com trastuzumabe e 165 no grupo que recebeu quimioterapia sem trastuzumabe); 95% dos bitos foram atribudos a progresso da doena. Nos casos de tratamento de segunda ou terceira linha, os resultados so avaliados apenas em termos de eficcia: resposta teraputica e tempo para a progresso tumoral. Do ponto de vista da prtica diria, a indicao e a suspenso de mltiplas linhas da quimioterapia inclusive hormonioterapia - paliativa so decises que devem ser judiciosamente pesadas e incluir as vrias alternativas quimioterpicas, inclusive em termos de efetividade, custo/efetividade, custo/benefcio e custo/utilidade. Assim, at o momento, h limitada evidncia cientfica de que a adio do trastuzumabe seria superior em termos de retardar a progresso da doena (diferena mediana de trs meses), e retardar a morte (diferena mediana de quatro meses). O tratamento enseja risco de toxicidade cardaca, representada principalmente por insuficincia cardaca, que demanda monitoramento adicional durante todo o perodo de tratamento. Aqui, vale enfocar os resultados que baseiam a prescrio de terapia do cncer. Note-se, em primeiro lugar, que no se pode quantificar o benefcio, sem o comparador e a quais tipos de medida (dias, semanas, meses, anos, taxas, doentes) e valores, absolutos ou relativos, esses percentuais se aplicam, para que se possa aferir a que correspondem, em termos de resultados reais, pois alterar-se, o que seja, de 100 para 50 e de 100 para 70 ou de 1 para 0,5 e de 1 para 0,7 tem a mesma expresso percentual, respectivamente, de 50% ou de 30%. Em segundo lugar, muitas publicaes sumarizam os resultados das experimentaes clnicas em termos de odds

ratios (OR) e hazard ratios (HR), medidas estimativas do efeito teraputico, obtidas por modelos matemticos de regresso usados para a anlise de dados. Porm, essas medidas so muitas vezes mal interpretadas (como se fossem fenmenos reais e no probabilidades), vez que no so familiares maioria dos leitores, inclusive os mdicos. Alm do mais, um equvoco muito cometido tomar os OR e HR como riscos relativos (RR), o pode levar a uma interpretao incorreta do impacto de um tratamento sobre a resposta tumoral e a sobrevida global dos doentes. Em terceiro lugar, um estudo randomizado que compare duas curvas de sobrevida de doentes incurveis pode ser corretamente relatado como que, por exemplo, o risco de morrer foi reduzido em 20%, porm muitos mdicos e os leigos vo interpretar, erroneamente, como morrero menos 20% dos doentes (ao contrrio, todos morrero) e que esses doentes foram curados, quando, na realidade, significa que, em um dado momento do experimento, o RR de morrer foi reduzido, em mdia, em 20% no brao do tratamento experimental (mesmo assim, esse percentual s ter significncia estatstica se o estudo foi bem desenhado, com critrios de incluso bem definidos, hiptese estabelecida sem vieses metodolgicos, (inclusive quanto ao comparador) e nmeros de doentes estatisticamente adequados nos dois ou mais braos comparados. (Fontes: Case LD et al. Interpreting Measures of Treatment Effect in Cancer Clinical Trials. The Oncologist. 2002;7:181-187 e Saltz LB. Progress in Cancer Care: The Hope, the Hype, and the Gap Between Reality and Perception, Journal of Clinical Oncology. November 1, 2008; 26(31): 5020-5021 e Elihu Estey. Do commonly used clinical trial designs reflect clinical reality? haematologica 2009; 94(10); 1345-49). H ainda de se ressaltar a inconsistncias no processo de inferncia estatstica a partir de estudos fase III, que sequer so lembrados por autoridades reguladoras ou pela comunidade cientfica", como, por exemplo, na aceitao da taxa de erro tipo I (alfa) definida para um estudo em particular como um valor absoluto, vlido para repeties (extrapolao) do mesmo experimento. Recorde-se que, com um nmero suficiente de pacientes, a comparao entre dois grupos quaisquer de tratamentos resultar em diferena estatisticamente significativa, ainda que nfima. E que muitos estudos mais servem para relembrar que a atividade antitumoral observada em estudos pr-clnicos e em estudos clnicos de mtodos pouco rigorosos pode no se comprovar. Resumindo, relativamente quimioterapia do cncer de mama com Trastuzumanbe: Quimioterapia prvia (neoadjuvante ou pr-operatria) - Meta-anlise de estudos comparativos entre quimioterapia neoadjuvante contendo trastuzumabe e quimioterapia convencional (cinco estudos, 515 pacientes) identificou maior taxa de resposta patolgica completa nos doentes tratados com trastuzumabe: 38% versus 21% (p<0,001). Nestes estudos no foram apresentados dados sobre taxa de recorrncia ou mortalidade, em virtude do curto perodo de seguimento (Valachis A, et al. Breast, 2011; 20(6):485-90). Quimioterapia adjuvante (profiltica ou ps-operatria) - Apesar das limitaes dos estudos, seus resultados demonstram eficcia do trastuzumabe em termos de sobrevida livre de doena quando em comparao com a observao em mulheres com cncer de mama inicial HER-2 positivo (6,4% de diferena entre os dois grupos, como resultado da reduo do risco de recidiva em at 52%). As taxas estimadas de sobrevida livre de doena em cinco anos foram iguais a 84% entre pacientes que receberam quimioterapia adjuvante com trastuzumabe, contra 75% entre os pacientes que no receberam o trastuzumabe. Entretanto, as limitaes dos estudos no permitem concluir que este benefcio seja mantido no seguimento de quatro a cinco anos ou mais. Alguns estudos com seguimento entre quatro e cinco anos no demonstraram vantagens em termos de sobrevida livre de doena ou sobrevida global com a adio do trastuzumabe aps a quimioterapia adjuvante. Os estudos com uso prolongado do trastuzumabe (52 semanas) destacam o risco aumentado de toxicidade cardaca, manifesta por insuficincia cardaca desencadeada pelo medicamento. Quimioterapia paliativa - O trastuzumabe tem efeito modesto na quimioterapia paliativa do cncer de mama avanado (metasttico ou recidivado) seja para a obteno de resposta

completa seja no aumento da sobrevida, alm de apresentar risco muito aumentado de desenvolvimento de insuficincia cardaca, havendo vrios esquemas quimioterpicos disponveis para essa finalidade teraputica. Segurana - Os dados de segurana cardaca para o uso do trastuzumabe observados nos ensaios clnicos e nos registros de farmacovigilncia so condizentes com as advertncias contidas na bula do produto. So os riscos mais associados ao uso do trastuzumabe: a) Risco cardaco - Meta-anlise de 10 estudos clnicos ( Cancer Treat Rev, 2011; 37:312-20), que incluram 11.882 pacientes, registrou diminuio da frao de ejeo cardaca em 7,5% e insuficincia cardaca em 1,9% dos pacientes que receberam trastuzumabe. Um risco aumentado de insuficincia cardaca foi observado em pacientes com cncer de mama inicial (Risco Relativo = 4.05; IC 95% 2,49-6,58; p < 0.00001) e nos pacientes com doena metasttica (Risco Relativo = 4,75; IC 95% 1,93-11,71; p = 0.0007). b) Metstase cerebral - Duas meta-anlises de cinco estudos clnicos sobre uso do trastuzumabe na quimioterapia adjuvante evidenciaram maior nmero de eventos de metstase cerebral nos pacientes tratados com este medicamento ( BMC Cancer, 2007;7:153 e Breast Cancer Res Treat, 2008; 109:231-9). Posologias - O trastuzumabe na quimioterapia do cncer de mama tem suas doses, intervalos e durao varivel com o esquema e finalidade utilizados: a) Quimioterapia prvia Quatro a seis meses de tratamento, com esquemas teraputicos com intensidade de dose de trastuzumabe de 2 mg/kg/semana, aps uma dose inicial de ataque (4 mg/kg). O tratamento pode ser administrado tambm a cada trs semanas (dose inicial de 8mg/kg e doses subsequentes de 6mg/kg). b) Quimioterapia adjuvante Nove, 26 ou 52 semanas de tratamento, com esquemas teraputicos com intensidade de dose de 2 mg/kg/semana aps uma dose inicial de ataque (4 mg/kg). O tratamento pode ser administrado tambm a cada trs semanas (dose inicial de 8mg/kg e doses subsequentes de 6mg/kg). Aprovao pela CONITEC - A Comisso Nacional de incorporao de Tecnologias no Sistema nico de Sade CONITEC, criada pela Lei no. 12.401/2011 e regulamentada pelo Decreto 7.646/2011, aprovou a incorporao do medicamento trastuzumabe no Sistema nico de Sade SUS pela Portaria SCTIE/MS n 18, que incorpora este medicamento para a quimioterapia de cncer de mama localmente avanado, e a Portaria SCTIE/MS n 19, que incorpora o trastuzumabe para tratamento de cncer inicial, publicadas dia 25 de julho de 2012, mas no foi aprovado para a quimioterapia do cncer de mama metasttico (quimioterapia paliativa de casos de cncer de mama em estgio IV ou recidivado). De acordo com os marcos legais, em at 180 dias da deliberao da CONITEC o Ministrio da Sade dever prover acesso ao medicamento para usurios de todos os hospitais habilitados para atendimento em oncologia pelo SUS, condicionada reduo do preo; exigncia de exame por biologia molecular (FISH ou CISH) para a confirmao do status HER 2 em tumores com expresso imunohistoqumica com resultado de 2 a 3 cruzes; disponibilizao, por parte do fabricante, de apresentaes de 60mg e de 150mg do medicamento; ao monitoramento dos resultados clnicos da utilizao do medicamento nos hospitais integrantes do SUS habilitados na alta complexidade em oncologia; e s diretrizes diagnsticas e teraputicas estabelecidas pelo Ministrio da Sade (relatrio da CONITEC disponvel em:

http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/Trastuzumabe_cainicial_final.pdf e http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/Relatorio_Trastuzumabe_ca_avancado.pdf .

Ou seja, CONITEC aprovou o uso do trastuzumabe para a quimioterapia adjuvante do cncer de mama inicial (estgios I e II) e cncer de mama localmente avanado (estgio III) e para a quimioterapia prvia do cncer localmente avanado (estgio III), estando em andamento os trmites necessrios para a sua efetiva disponibilizao no SUS, prevista para janeiro de 2013, que ser feita pela compra centralizada pelo Ministrio da Sade e fornecimento pelas secretarias estaduais de sade aos hospitais habilitados em oncologia no SUS, conforme protocolo de uso estabelecido em portaria.

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