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doi:10.1111/jog.14391 Mais informações em www.DeepL.com/pro. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2020

Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) para

câncer ginecológico

Hideaki Tsuyoshi, Daisuke Inoue, Tetsuji Kurokawa e Yoshio Yoshida

Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Universidade de Fukui, Fukui, Japão

Resumo
Objetivo: A quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) é um método de administração direta de
agentes anticâncer durante o aquecimento da cavidade abdominal. O objetivo desta revisão é conhecer a
posição atual da HIPEC no câncer de ovário e no sarcoma uterino e suas perspectivas futuras.
Métodos: Este artigo analisa a literatura atual e as evidências para o ensaio clínico de HIPEC em câncer de
ovário e sarcoma uterino, levando em consideração os casos tratados em nosso departamento.
Resultados: Em janeiro de 2018, van Driel et al. relataram os resultados de seu estudo de fase 3,
randomizado e controlado, e a utilidade da quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia de redução de
volume em intervalos. Com relação a complicações maiores que grau 3, como falha de sutura, perfuração
intestinal, sangramento pós-operatório, problemas na ferida e morte, não houve diferenças significativas
entre o grupo HIPEC e o grupo sem HIPEC. Em uma meta-análise que incluiu dois estudos randomizados e
controlados e 11 estudos observacionais em 2019, a adição de HIPEC à cirurgia citorredutora melhorou
significativamente a sobrevida geral de pacientes com câncer de ovário. Além disso, evidências crescentes da
eficácia da cirurgia citorredutora com HIPEC também foram relatadas no sarcoma uterino com sarcomatose
peritoneal em um estudo multi-institucional. A HIPEC poderia ser uma das novas estratégias terapêuticas
para essas lesões peritoneais disseminadas.
Conclusão: Como o regime de uso e o ajuste de temperatura da HIPEC não são padronizados e sua eficácia e
eventos adversos são muito afetados pelo tempo de administração, é necessário considerar ensaios clínicos
para a otimização e o estabelecimento da HIPEC no Japão no futuro.
Palavras-chave: peritonite carcinomatosa, cirurgia citorredutora, quimioterapia intraperitoneal hipertérmica,
câncer de ovário, sarcomatose uterina.

Introdução relataram os resultados de seu estudo de fase 3,

A quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC)
é um método de administração direta de agentes
anticâncer durante o aquecimento da cavidade
abdominal. Foi demonstrada a utilidade da HIPEC em
combinação com a cirurgia citorredutora para
pseudomixoma peritoneal e câncer gastrointestinal.
Os resultados do primeiro estudo de fase 3,
randomizado e controlado de HIPEC para câncer de
ovário foram relatados por Spiliotis et al. em 2015.1
Em janeiro de 2018, van Driel et al.
randomizado e controlado, e a utilidade da
quimioterapia neoadjuvante (NAC) seguida de
cirurgia de debulking de intervalo (IDS).2 Além disso,
foi demonstrado que a adição de HIPEC resultou em
uma melhora significativa na sobrevida global (OS)
de pacientes com câncer de ovário em uma meta-
análise que incluiu dois estudos de fase 3 e 11 estudos
observacionais em 2019.3 Evidências crescentes da
eficácia da cirurgia citorredutora com HIPEC também
foram relatadas em sarcoma uterino com sarcomatose
peritoneal em um estudo multi-institucional.4
Portanto,

© 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e 1

Ginecologia
 H. Tsuyoshi et al.
Recebido: 28 de fevereiro de 2020.
Aceito: 19 de junho de 2020.
Correspondência: Yoshio Yoshida, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Fukui, 23-3 Matsuoka-Shimoaizuki, Eiheiji-
cho, Yoshida-gun, Fukui 910-1193, Japão.
E-mail: yyoshida@u-fukui.ac.jp

2 © 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e

Ginecologia
doi:10.1111/jog.14391 J. Obstet. Gynaecol. Res. 2020

administração intraperitoneal.6 Em abril de 2018, na

A HIPEC pode ser uma das novas estratégias
conferência de consenso sobre câncer de ovário da
terapêuticas para essas lesões peritoneais
Sociedade Europeia de Oncologia Médica e da
disseminadas. Em nosso departamento, a HIPEC tem
Associação Europeia de Oncologia.
sido usada para lesões de semeadura peritoneal de
câncer de ovário desde 1989. Como é necessário um
controle sistêmico rigoroso após a cirurgia, o
atendimento ao paciente foi um desafio devido aos
longos períodos de unidade de terapia intensiva (UTI)
e hospitalização. Neste estudo, a posição atual da
HIPEC no câncer de ovário e no sarcoma uterino e
suas perspectivas futuras são analisadas levando em
consideração os casos realizados em nosso
departamento.

Câncer de ovário
Utilidade e efeitos adversos da quimioterapia
intraperitoneal
Atualmente, no câncer de ovário, o tratamento padrão
é a cirurgia de redução máxima do tumor, visando à
ausência de tumores residuais nus, seguida de terapia
com paclitaxel e carboplatina (TC). Embora esse
tratamento seja bem-sucedido, mais de 70% dos
cânceres recorrem dentro de 5 anos. Para melhorar o
prognóstico, com foco na forma de progressão do
câncer de ovário, por exemplo, foi estudada a eficácia
da administração intraperitoneal que poderia fornecer
uma alta concentração de agentes anticancerígenos
diretamente às lesões semeadas no peritônio. Em
2006, no estudo do Gynecologic Oncology Group
(GOG)172 , 415 casos com doença em estágio III,
com diâmetro de tumor remanescente inferior a 1 cm,
foram tratados por administração intraperitoneal (ip).
Embora houvesse muitas complicações associadas aos
cateteres e uma baixa taxa de conclusão de 42%, a
taxa de sobrevivência melhorou significativamente,
tanto a sobrevivência livre de progressão (PFS;
controle 18,3 meses vs. ip 23,8 meses) quanto a OS
(controle 49,7 meses vs. ip 65,6 meses).5 No estudo
GOG252, baseado no estudo GOG172, foram
incluídos 1.560 pacientes com doença em estágio
II/III, e os regimes do protocolo foram divididos em
três grupos: paclitaxel iv + carboplatina iv; paclitaxel
iv
+ carboplatina ip; e paclitaxel iv + cisplatina ip
+ paclitaxel ip (esse regime é o mesmo do GOG172,
mas a cisplatina foi reduzida de 100 para 75 mg).
Cada grupo foi combinado com bevacizumabe, e eles
foram comparados. Não houve diferença significativa
na PFS (24,9, 27,4 e 26,2 meses, respectivamente).
Esse estudo não demonstrou a utilidade da

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Ginecologia
H. Tsuyoshi et al.
recidiva após a terapia adicional de TC pós-operatória
Sociedade de Oncologia Ginecológica (ESMO-
foi de 14,2 meses e 10,7 meses nos grupos HIPEC e
ESGO), a administração intraperitoneal não foi
sem HIPEC.
considerada um tratamento padrão.7 Embora os
resultados do estudo JGOG3019 (IPocc) no Japão
estejam sendo aguardados, a eficácia da
administração intraperitoneal ainda não está clara.

Posição atual do HIPEC e perspectivas

futuras
A HIPEC pode promover uma administração de
medicamentos mais eficiente em comparação com a
administração intravenosa, administrando agentes
anticâncer diretamente na cavidade abdominal para
lesões peritoneais, bem como administração
intraperitoneal. ◦O aquecimento da cavidade
abdominal, em especial pela manutenção da
temperatura entre 41 e 43 °C, pode ter um efeito
antitumoral direto e pode aumentar o efeito
antitumoral e a migração tecidual de determinados
agentes anticâncer, como a cisplatina, a mitocina C e
a oxaliplatina. É interessante notar que, embora
sejam dados in vitro, um dos efeitos térmicos foi
causar o acúmulo de cisplatina nas células, mesmo
em células resistentes, levando ao aumento da
formação de adutos cisplatina-DNA.8 Como essa
ação é observada a uma profundidade de 3 a 5 mm, a
HIPEC deve exercer seu efeito máximo em lesões a
uma profundidade de até 5 mm, confirmando que sua
combinação com a cirurgia de redução de volume,
tanto quanto possível, é essencial.
A eficácia da HIPEC foi relatada em uma série de
coortes retrospectivas ou de um único instituto.
Entretanto, o ajuste da temperatura, o tempo de
perfusão, o momento do uso do regime e a
padronização das variações técnicas, como os
métodos de perfusão, não têm sido constantes.
Nessas circunstâncias, começaram a ser realizados
estudos multicêntricos, randomizados e controlados,
e novas evidências estão sendo relatadas. Os estudos
comparativos prospectivos de HIPEC para câncer de
ovário foram resumidos em1,2,9 (Tabela 1).

Utilidade da HIPEC como tratamento primário

Em janeiro de 2018, van Driel et al., na Holanda,
relataram pela primeira vez os resultados de um
estudo em larga escala, fase 3, randomizado e
controlado (estudo OVHIPEC; NCT00426257).2 A
IDS foi realizada após três ciclos de terapia com CT
como NAC para pacientes com câncer de ovário em
estágio III. Um total de 245 pacientes que puderam
se submeter à cirurgia ideal com menos de 10 mm de
lesões residuais foram alocadas no grupo HIPEC
(cisplatina 100 mg/90 min de perfusão a 40◦ C) e no
grupo sem HIPEC. A mediana da sobrevida livre de
2 © 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e
Ginecologia
 Tabela 1 Estudos prospectivos de fase III, randomizados e controlados de HIPEC em câncer de ovário
Ginecologia
© 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e
Procedimento CRS + HIPEC

Complicações,
Tempo Tem braço HIPEC Resultados, HIPEC
Estudo clínico Ponto Intervenção Histologia CC (n) Medicamentos po
Temperatura (◦ C) (minutos) vs de
braço braço vs. braço de
Estágio (n) controle controle
2006-2013, Recorrente IIIC- Braço HIPEC (n = 60) Epitelial ovariano CC-0 (39) 65% CDDP 100 mg/m +2 42.5 60 Não informado OS média (meses):
Grécia, IV CRS + HIPEC ! câncer CC-1 (12) PTX 175 mg/m2 26,7 vs 13,4
Spilitois et al. TC 20% CC-2 (9) para pacientes p<0,006
(2015)1 15% sensíveis ao PT (38) Braço HIPEC sensível
Doxorrubicina 35 a Pt vs. resistente a
mg/m2 +PTX Pt: 26,6 vs. 26,8
100 mg/m2 ou NS Braço de
MMC 15 mg/m2 controle:
para resistentes a 15,2 vs. 10,2
CC-0 (30) 55% Pt (22) P < 0.002
Braço de controle CC-1 (20) Sobrevivência em 3 anos 75%
(n=60) Somente 33% CC-2 (7) vs 18% p<0,01
CRS ! TC 12%
2010-2016, Primário III- Braço HIPEC (n=92) RSC Ovário epitelial Ótimo, <1 cm CDDP 75 mg/m2 41,5 90 Anemia: 67,4% PFS,OS em 5 anos: NS
Coreia, Lim IV + HIPEC ! câncer (92) 100% vs 50%
et al. (2017)9 TC P = 0.025
Ótimo, <1 Elevação da Subgrupo de NACT
Braço de controle cm (92) creatinina PFS de 2 anos:
(n=92) Somente 100% : 15,2% 37% vs 30% OS
CRS ! TC vs de 5 anos: 48% vs
4.3% 28%
P = 0.026
2007-2016, Primário III Braço HIPEC Serosa de alto CC-0 (84) 69% CDDP 100 mg/m2 40 90 Grau III-IV 27% Mediana de RFS
(n=122) grau
Holanda, van NACT (PTX+CDDP (112) Alta qualidade CC-1 (22) vs 25% NS (meses): 14,2
Driel 3 ciclos) ! CRS + endometrióide (1) 18% CC-2 vs10,7 P = 0,03
et al. (2018)2 HIPEC ! TC Mucinoso (1) (13) 11% Mediana de OS
Carcinossarcoma (meses): 45,7 vs
(1) Seroso de baixo 33.9 P = 0.02
grau
(4) Baixo grau
endometrióide (4)

HIPEC para câncer ginecológico

Braço de controle Desconhecido (1) CC-0 (82) 67%
(n=123) NACT Serosa de alto grau CC-1 (24)
(PTX (107) Alta qualidade 20% CC-2
+CDDP 3 ciclos) endometrióide (1) (14) 11%
! Somente CRS ! Mucinoso (2)
TC Carcinossarcoma
(4) Seroso de baixo
grau
(2) Tumor
metastático
(1) Desconhecido (1)

CC, completude da citorredução; CC-0, sem doença residual; CC-1, nódulos residuais <2,5 mm; CC2, nódulos residuais >2,5 mm e <2,5 cm; CC3, nódulos residuais >2.5 cm;
CDDP, cisplatina; CRS, cirurgia citorredutora; CT, quimioterapia; HIPEC, quimioterapia intraoperatória hipertérmica; MMC, mitomicina-C; NACT, quimioterapia neoadjuvante;
3

NS, nenhuma diferença significativa; OS, sobrevida global; PFS, sobrevida livre de progressão; PTX, paclitaxel; RFS, sobrevida livre de recorrência.
4 Tabela 2 Resumo dos estudos sobre HIPEC na sarcomatose uterina

H. Tsuyoshi et al.
peritoneal
Procedimento CRS+HIPEC

Histologia Grau Tratamento Temperatura Temp Complicações OS (meses

Autor (ano) N (n) histológico Ponto de tempo s anteriores CC (n) Medicamentos (n) (◦ C) o (n) ou %)
(n) (n) (n) (min)

Rossi (2004)25 60 ULMS (12) Baixo grau (31) Primário (29) Cirurgia (25) <3 mm (60) CDDP + dexorrubicina (60) 41.0-42.1 90 Grau ≥ II (20) Mediana: 34
GIST (14) Alta qualidade Recorrente Quimioterapia (15) 5 anos: 38
(29)
RPS (34) (31) Radioterapia (6)
Combinação (6)
Não realizado (8)
Kusamura (2004)26 10 ULMS (8) Baixo grau (3) Primário (2) Cirurgia (5) CC-0,1 (9) CDDP + MMC (2) 42.5 60-90 Nenhum 5 anos: 65%
UADS (1) Alta qualidade (4) Recorrente (8) Quimioterapia (5) CC-2 (1) CDDP + doxorrubicina (8)
ESS (1) Não informado (3) Radioterapia (1)
Não realizado (2)
Baratti (2010)27 37 ULMS (11) Baixo grau (19) Primário (10) Cirurgia (37) CC-0 (28) CDDP + MMC ou 42.5 90 Grau III-IV (9) Mediana: 29.5
doxorrubicina
GIST (8) Alto grau (18) Recorrente Quimioterapia (15) CC-1 (3) (37) 5 anos: 24
RPS (13) (27) Radioterapia (4) CC-2,3
Outros (6)
(5)
Jimenez (2014)28 3 ULMS (2) Alta qualidade (3) Primário (1) Cirurgia (2) CC-0 (3) CDDP + doxorrubicina (1) Não informado Grau IV (1) 2 NED (143, 37)
UADS (1) Recorrente (2) Quimioterapia (2) Melfalan (2) 1 AWD (57)
Não realizado (1)
Inoue (2015)29 1 ULMS Alta qualidade Recorrente Cirurgia quimioterapia CC-2 CDDP + MMC + etoposídeo 43.0 30 Grau II (1) Sem local
sobrevivência
2 meses
Padeiro (2016)30 6 ULMS (6) Alta qualidade (5) Primário (6) Cirurgia (6) CC-0 (6) CDDP + doxorrubicina 42.5 90 Grau II (1) 3 NEF (4, 15, 17)
Baixo grau (1) Morcelamento/ + ifosfamida Grau III (1) 2 AWD (20, 14)
fatiamento (infusão intravenosa) (6) 1 DOD (5)
Ginecologia
© 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e

Sardi (2017)4 36 LMS (29) Não informado Primário (1) Cirurgia (35) CC-0,1 (34) CDDP + doxorrubicina (22) Não informado Grau III-V (8) Mediana: 37
ESS (3) Recorrente Quimioterapia (18) CC-2 (2) Melfalan (10) 5 anos: 41
AS (3) (35) Radioterapia (4) CDDP + MMC (2)
Outros (1) Imunoterapia (2) MMC (2)
CCDDP (1)
Sardi (2018)31 7 LMS (4) Alta qualidade (5) Primário (1) Cirurgia (6) CC-0 (7) Melfalan (7) Não informado Grau II (5) Mediana 29
UADS (2) Baixo grau (2) Recorrente (6)Quimioterapia (5) Doxorrubicina/CDDP (1) 5 anos: 57.1
ESS (1) Radioterapia (1)
Karamveri (2019)32 29 LMS (4) Alta qualidade Não informado Não informado CC-0,1 (26) CDDP + doxorrubicina (29) 42.4-43.0 90 Grau II (2) Mediana: 55
(26)
LS (7) Baixo grau (3) CC-2,3 Grau III (2) 5 anos: 43
RS (5) (1) Grau IV (2)
MMO (4)
Padeiro (2019)33 2 ULMS (1) Baixo grau (2) Recorrente (2) Cirurgia (2) CC-0 (2) CDDP + doxorrubicina 41.0-42.5 90 Não informado 2 NED (39, 61)
MS (1) + Ifosfamida
(infusão intravenosa) (2)
Tsuyoshi e 1 ULMS Alta qualidade primário Cirurgia, morcelação CC-0 Melfalan 43.0 20 Grau III NED (31)
Yoshida (2018)39

AS, adenosarcoma; AWD, vivo com doença; CC, completude da citorredução; CC-0, sem doença residual; CC-1, nódulos residuais <2,5 mm; CC2, nódulos residuais >2,5 mm e
<2,5 cm; CC3, nódulos residuais >2.5 cm; CDDP, cisplatina; ESS, sarcoma estromal endometrial; GIST, tumor estromal gastrointestinal; HIPEC, quimioterapia intraoperatória
hipertérmica; LMS, leiomiossarcoma; LS, lipossarcoma; MMO, ovário mulleriano misto; MMC, mitomicina-C; MS, sarcoma mixoide; NED, sem evidência de doença; OS,
sobrevida global; RPS, sarcoma retroperitoneal; RS, rabdomiossarcoma; UADS, adenosarcoma uterino; ULMS, leiomiossarcoma uterino.
 HIPEC para câncer ginecológico

Figura 1 Resultados da HIPEC em nosso hospital (a) Comparação das curvas de sobrevivência entre o grupo HIPEC e o
grupo sem HIPEC (b). Comparação da taxa de sobrevida em 5 anos de cada grupo pelo tempo de administração da
HIPEC.38 A, operação de segundo olhar. B, Cirurgia citorredutora com intervalo. C, Cirurgia ideal.

examinaram 184 pacientes que haviam sido

grupos sem HIPEC (P = 0,003), respectivamente. Os
submetidos a um tratamento otimizado de
valores medianos de OS foram de 45,7 meses e 33,9
meses, respectivamente. Os eventos adversos de grau
3 ou superior não apresentaram diferença (27% e
25%; P = 0,76). O estudo GOG172 mencionado
anteriormente é um caso em que os indivíduos
puderam se submeter à cirurgia primária de redução
de volume ideal e, embora não seja possível fazer
comparações diretas porque o diagnóstico de
recorrência também foi diferente, a SG foi estendida
em cerca de 12 meses com a realização da HIPEC
apenas uma vez no IDS e não houve diferença nos
eventos adversos, sem complicações no cateter. Além
disso, o tempo de operação foi de 2 horas, e esse
relatório, que melhorou o efeito acrescentando apenas
um dia de permanência na UTI, teve um grande
impacto no ensaio clínico real. A utilidade desse
estudo foi apoiada pela avaliação da qualidade de
vida10 e do custo11 para os pacientes. Por outro lado,
as limitações do estudo, como a falta de estratificação
do status do BRCA e as variações nos tipos
histopatológicos, também foram mencionadas.12,13
Além disso, em 2017, Lim et al., na Coreia do Sul,

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Ginecologia
cirurgia para câncer de ovário III/IV com menos de 1
cm seguido de HIPEC (cisplatina 75 mg/m2 , 41,5◦ C)
para determinar a eficácia do HIPEC em um estudo
controlado e randomizado de fase 2/3 (NCT:01091636).
Nesse relatório, a adição de HIPEC não foi útil para
estender a SLP ou a SG. No entanto, em uma análise de
subgrupo, a adição de HIPEC à IDS seguida de NAC
tendeu a melhorar a SLP e a OS.9

Utilidade da HIPEC no tratamento da

recorrência
Em 2015, os resultados de um estudo de fase 1 que
examinou a dose de cisplatina quando a HIPEC foi
realizada em cirurgia de debulking para recorrência
sensível à platina (41-43◦ C, 90 min) foram relatados,
e a concentração adequada para segurança e boa
farmacocinética foi considerada 100 mg/m2 .14 No
mesmo ano, Spiliotis et al. na Grécia relataram os
resultados de seu primeiro estudo de fase 3,
randomizado e controlado.1 Após a recorrência
depois do primeiro tratamento do câncer de ovário
em estágio IIIC-IV, 120 pacientes foram submetidas
à cirurgia de debulking e foram designadas para o
grupo HIPEC e para o grupo sem HIPEC. Nesse
estudo
 HIPEC para câncer ginecológico

H. Tsuyoshi et al.
Tabela 3 Resumo dos casos de HIPEC em nossa
instituição
Procedimento CRS +
HIPEC
Sangu UTI Status/mês
e
Pacien Idad Anterior Temperatura Tempo de per Hospitalização ficar Complicações PFS acompanhamento
te e operação da desde
número (anos) Estágio da doença Ponto de tratamento CC (◦ (min) tempo (mL) (dias) (dias) (≥ grau III) (meses) HIPEC
tempo Medicamentos C) (min)

1 71 PMP IIIC Primário - Ótimo, CDDP 43 19 623 2800 25 8 Supressão da medula óssea 9 NED/9
<1 cm + MMC
+ETP
2 38 OVC IC Primário - CC-0 CDDP + 43 16 241 125 30 5 Supressão da medula óssea 16 NED/16
MMC Alanina
+ ETP aminotransferase
aumentado
3 42 ULMS IIIA Primário Cirurgia, tumor CC-0 Melfalan 43 20 411 1189 23 10 Supressão da medula óssea 31 NED/31
morcelação Alanina aminotransferase
aumentado
4 65 OVC IVB Platina Cirurgia + Ótimo, CDDP + 43 21 283 340 33 11 Supressão da medula óssea 3 AWD/31
resistente quimioterapia <1 cm MMC Alanina aminotransferase
Recorrente + ETP aumentado
5 42 PC IIIC Primário NACT CC-0 CDDP + 43 30 216 345 18 7 Osso 39 NED/39
Ginecologia
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MMC supressão da medula

óssea
+ ETP
6 38 PC IIIC Primário NACT Ideal, CDDP + 43 20 288 350 35 10 Supressão da medula óssea 28 AWD/49
<1 cm MMC Alanina aminotransferase
+ ETP aumento no pós-
operatório
hemorragia
7 65 ULMS IIIB Recorrente Cirurgia + CC-2 CDDP + 43 30 371 8210 25 10 Supressão da medula óssea 3 DOD/4
quimioterapia MMC Alanina aminotransferase
+ ETP aumentado
8 57 PMP IC Primário - CC-0 CDDP + 43 16 253 240 16 5 Alanina aminotransferase 65 NED/65
MMC aumentado
+ ETP

AWD, vivo com doença; CC, completude da citorredução; CC-0, sem doença residual; CC-1, nódulos residuais <2,5 mm; CC2, nódulos residuais >2,5 mm e <2,5 cm; CC3,
nódulos residuais >2.5 cm; CDDP, cisplatina; DOD, morte da doença; ETP, etoposídeo; HIPEC, quimioterapia intraoperatória hipertérmica; MMC, mitomicina-C; NACT,
quimioterapia neoadjuvante; NED, sem evidência de doença; OVC, carcinoma de ovário; PC, carcinoma peritoneal; PFS, sobrevida livre de progressão; PMP, pseudomixoma
peritoneal; ULMS, leiomiossarcoma uterino.
 HIPEC para câncer ginecológico

Figura 2 Procedimento real HIPEC devido à impressão de que a HIPEC está

de HIPEC em nosso associada a muitas complicações, e o tratamento
hospital. subsequente é

que também incluiu casos subótimos com diâmetro

de tumor remanescente de 25 mm, a quimioterapia
sistêmica foi realizada após a cirurgia. No grupo
HIPEC, cisplatina 100 mg/m2 e paclitaxel 175
mg/m2 foram usados para recorrência sensível à
platina, e doxorrubicina 35 mg/m2 e paclitaxel 175
mg/m2 ou mitomicina 15 mg/m2 foram usados para
recorrência resistente à platina; ambos foram
administrados por 60 minutos a 42,5◦ C. A
sobrevida mediana foi de 26,7 e 13,4 meses (P <
0,006), respectivamente, e a sobrevida em 3 anos foi
de 75% e 18% (P < 0,01), respectivamente, nos
grupos HIPEC e não-HIPEC. No grupo HIPEC, não
houve diferença na sobrevida mediana entre o grupo
de recidiva sensível à platina e o grupo de recidiva
resistente à platina (26,6 meses vs. 26,8 meses; P =
0,287). Por outro lado, houve uma diferença
significativa no grupo sem HIPEC, com 15,2 meses e
10,2 meses, respectivamente (P < 0,002).
Considerando que a OS no estudo AURELIA de
2014, que demonstrou a eficácia do bevacizumabe
contra a resistência à platina, foi de 16,6 meses,15 a
cirurgia de debulking combinada com HIPEC pode
melhorar o prognóstico para pacientes submetidos à
cirurgia ideal com menos de 10 mm de lesões
residuais e ser uma nova estratégia terapêutica em
potencial. No entanto, foi apontado que o número
de pacientes incluídos foi pequeno, e é necessário
um estudo comparativo, randomizado e de fase 3
maior.

Efeitos adversos da HIPEC

Tem havido uma tendência de evitar fortemente a
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Ginecologia
 H. Tsuyoshi et al.

complicadas. No entanto, em uma revisão de 14

relatórios de HIPEC para câncer de ovário
(tratamento primário e recorrente, e medicamentos
únicos e múltiplos), complicações de grau 3 ou
superior foram observadas em 0-31,3%, com mortes
em 0-4,2%, quase o mesmo que quando apenas a
cirurgia primária de debulking foi realizada.16 Em
uma meta-análise realizada em 2019, no caso de
complicações acima de grau 3, como falha de
sutura, perfuração intestinal, sangramento pós-
operatório, problemas na ferida e morte, não houve
diferenças entre o grupo HIPEC e o grupo sem
HIPEC (2). Por outro lado, a HIPEC para pacientes
idosos, especialmente aqueles com mais de 70 anos
de idade, pode estar associada a uma taxa mais alta
de complicações de grau 3 ou mais e mortes;
portanto, esses casos exigem atenção especial.17
Quanto à combinação com bevacizumabe, em
2016, em pacientes com HIPEC usando cisplatina
na IDS após NAC, foi realizado um estudo de fase
1 sobre a dose de cisplatina ao usar bevacizumabe
pós-operatório, e os resultados mostraram que 70
mg/m2 era a dose recomendada, porque eventos
adversos de grau 3B ou mais apareceram com 80
mg/m2 .18 Em 2018, para casos de HIPEC usando
cisplatina para debulking primário, em um estudo
de fase 2 sobre a terapia de manutenção com
bevacizumabe pós-operatório, sua viabilidade foi
comprovada, e futuros estudos de fase 3 são
necessários.19

Pesquisa clínica atual

Vários estudos de fase 3 ainda estão em
andamento.20 Na França, foi realizado um estudo
multicêntrico, randomizado e controlado

8 © 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e

Ginecologia
 HIPEC para câncer ginecológico

conduzido para examinar a utilidade da HIPEC sobrevida média para 23 meses, em comparação com 9
(cisplatina 75 mg/m2 , 60 min) para 444 pacientes meses para pacientes com doença irressecável,
com recidiva de câncer de ovário sensível à platina sugerindo que a cirurgia de redução máxima de volume
que puderam se submeter à cirurgia de debulking com poderia melhorar os resultados mesmo para
lesões residuais de menos de 2,5 mm após sarcomatose peritoneal.23 Além disso, a quimioterapia
quimioterapia de segunda linha incluindo platina intraperitoneal, incluindo
(estudo CHIPOR (NCT01376752)). Na Itália, em 158
pacientes com recorrência sensível à platina que
puderam ser submetidos à cirurgia de redução de
volume completa antes da quimioterapia de segunda
linha, a utilidade da HIPEC (cisplatina 75 mg/m2 ,
41,5◦ C, 60 min) está sendo examinada em um estudo
multicêntrico, randomizado e controlado (estudo
HORSE (NCT01539785)). Além disso, na Itália, um
estudo multicêntrico, randomizado e controlado
envolvendo 94 pacientes com câncer de ovário
primário em estágio IIIC, que serão submetidas a três
cursos de terapia com CT como NAC e cirurgia de
redução de volume com lesões remanescentes
menores que
2,5 mm, seguido de HIPEC (cisplatina 100 mg/m2 +
paclitaxel 175 mg/m2 , 42◦ C, 90 min), está sendo
realizado para determinar a eficácia do HIPEC
(NCT01628380). Espera-se que mais e mais evidências
para a HIPEC sejam acumuladas no futuro.

Sarcoma uterino
O sarcoma uterino, que inclui o leiomiossarcoma
(LMS), o sarcomas estromal endometrial (ESS) de
baixo e alto grau e o adenosarcoma, está entre os
sarcomas de tecidos moles mais frequentes em
mulheres adultas, representando aproximadamente
1% das malignidades do trato genital feminino e 3-7%
dos tumores uterinos malignos. De acordo com as
evidências, a ressecção completa é o melhor
tratamento para o sarcoma uterino. Entretanto, ainda
não foi estabelecida a melhor quimioterapia sistêmica
como tratamento adjuvante ou para doença avançada
ou recorrente. Portanto, o prognóstico de pacientes
com sarcoma uterino é ruim, com uma taxa de
sobrevivência geral de 5 anos de 8-12% relatada para
estágios avançados.21,22

Sarcomatose peritoneal e tratamento, incluindo

HIPEC
A sarcomatose peritoneal é definida como a
disseminação do tumor para a superfície peritoneal; é
uma doença agressiva associada a um prognóstico
muito pior, com OS mediana de 7 a 15 meses.
Karakousis et al. relataram inicialmente que a cirurgia
de redução máxima de volume para sarcomatose
peritoneal de sarcomas de tecidos moles melhorou a

© 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e 9

Ginecologia
H. Tsuyoshi et al.

A HIPEC após a cirurgia de redução de volume sarcomatose uterina,36 embora, em todos os casos, a
máxima para sarcomatose peritoneal, bem como para CDDP tenha sido combinada com a doxorrubicina, e o
peritonite cancerosa, também foi realizada para verdadeiro efeito da doxorrubicina isolada para
melhorar o resultado em comparação com a cirurgia HIPEC na sarcomatose uterina ainda não esteja claro.
de redução de volume máxima isolada. No entanto, O agente alquilante melfalan, que causa a formação de
na revisão sistemática de 2011, não foi demonstrado ligações cruzadas de DNA entre as fitas, também foi
que a adição de quimioterapia intraperitoneal, relatado como tendo um aumento acentuado de
incluindo HIPEC, à cirurgia de redução máxima de
volume, melhorasse os resultados obtidos apenas
com a cirurgia de redução máxima de volume. O
possível motivo para esse achado foi que, nessa
revisão, o agente quimioterápico mais comum usado
foi a cisplatina, que tem taxas de resposta de apenas
10% a 20% no tratamento da doença metastática.
Além disso, é interessante notar que, em pacientes
bem selecionados, particularmente com sarcoma
uterino, foram apresentados resultados promissores
em comparação com sarcomas de outras origens.
Considerando a eficácia da cirurgia de debulking
máximo e da HIPEC para o tratamento de outras
malignidades peritoneais, incluindo o pseudomixoma
ou o câncer de ovário, esta revisão também concluiu
que o desenvolvimento de agentes quimioterápicos e
métodos de administração mais eficazes pode levar a
melhores resultados em pacientes bem
selecionados.24

Utilidade da HIPEC no tratamento da

sarcomatose uterina
Os estudos de HIPEC em sarcomatose uterina estão
resumidos na Tabela 2.4,25–33 A cisplatina (CDDP)
tem sido usada em muitos casos, mesmo com
sarcomatose uterina, como agente quimioterápico da
HIPEC, porque a CDDP é um dos agentes
quimioterápicos mais eficazes e comprovados para a
HIPEC para peritonite carcinomatosa, como já
mencionamos. No entanto, para o sarcoma uterino,
especialmente o leiomiossarcoma, foi relatado que a
CDDP intravenosa é ineficaz para a doença avançada
ou recorrente,34 sugerindo que a atividade da CDDP
como agente quimioterápico da HIPEC para o
sarcoma uterino ainda não está clara. Para o
leiomiossarcoma avançado, foi relatada a eficácia de
antraciclinas ou agentes alquilantes. Uma
antraciclina, a doxorrubicina, foi relatada como o
tratamento padrão de primeira linha para pacientes
com sarcoma avançado de tecidos moles, incluindo o
sarcoma uterino.35 Além disso, estudos
farmacocinéticos da doxorrubicina intraperitoneal
hipertérmica também foram bem relatados, sugerindo
que a doxorrubicina pode ser um dos agentes
quimioterápicos mais eficazes da HIPEC para

10 © 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e

Ginecologia
 HIPEC para câncer ginecológico

de atividade com calor e é viável para uso em HIPEC. termostático, e 2 L são despejados lentamente na
A concentração adequada de melfalano para cavidade abdominal, e o restante é instilado com uma
segurança sem morbidade de grau 4 e boa bomba de perfusão. A temperatura de entrada, o fluxo
farmacocinética foi relatada como sendo de 60 mg/m2 de saída
.37 A eficácia do melfalano foi relatada em alguns
estudos,4,28,31 e parece ter eficácia semelhante à da
doxorrubicina. Não há estudos comparativos entre a
doxorrubicina e o melfalan para avaliar sua eficácia e
segurança na sarcomatose uterina devido à raridade da
doença. Portanto, são necessários mais estudos
clínicos multi-institucionais para avaliar a eficácia da
HIPEC usando esses agentes quimioterápicos.

Resultados em nosso hospital

Dos 29 casos de câncer de ovário em estágio III de
1989 a 1997, a HIPEC foi realizada em 10 casos com
consentimento sob a aprovação do Comitê de Revisão
Ética. Os resultados do tratamento foram revisados e
relatados (Figura 1). Embora o número de casos fosse
pequeno, o grupo HIPEC apresentou uma taxa de
sobrevida em 5 anos significativamente melhor, de
50%, em comparação com o grupo sem HIPEC. Além
disso, quando foi realizada uma comparação entre
cada fator (idade, tipo de tecido, grau de diferenciação
e tempo de HIPEC), a diferença na taxa de sobrevida
foi observada somente no momento em que a HIPEC
foi realizada. O grupo com HIPEC durante uma
segunda consulta apresentou um aumento significativo
na taxa de sobrevivência em comparação com o grupo
que foi submetido à IDS ou à cirurgia primária de
debulking. Os eventos adversos de grau 3 ou mais
incluíram um caso de aumento da creatinina sérica e
cinco casos de supressão da medula óssea.38
Em seguida, houve oito casos de HIPEC de 2013 a
2019 (Tabela 3) para câncer de ovário (câncer peritoneal
em quatro casos, pseudomixoma peritoneal primário
de ovário em dois casos e leiomiossarcoma em dois
casos) e, nos casos mais recentes de leiomiossarcoma,
foi administrado melfalano 60 mg com base na
literatura.29 Não foi observada recorrência em quatro
pacientes cujas lesões foram completamente
removidas. Os eventos adversos de grau 3 ou mais
incluíram supressão da medula óssea, e em um caso
foi observado aumento das enzimas hepáticas e
sangramento pós-operatório.
Por fim, descrevemos o método de HIPEC usado
em nosso departamento e as questões futuras. Como
no relatório anterior, é realizada uma cirurgia de
redução de volume sem tumores residuais. Em
seguida, 4 L de solução salina contendo cisplatina 150
mg, mitomicina 20 mg e etoposídeo 200 mg são
aquecidos a aproximadamente 50◦ C em um banho

© 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e 11

Ginecologia
 H. Tsuyoshi et al.

A temperatura do corpo, a temperatura corporal e a

temperatura intraperitoneal sob o diafragma e na Referências
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perfusão. A HIPEC é realizada por 10 a 30 minutos 1570-1575.
por meio de agitação manual para manter a
temperatura intraperitoneal em 43◦ C (Figura 2).
Após a cirurgia, é necessária uma quantidade
suficiente de infusão por causa do aumento da
permeabilidade vascular periférica devido ao
extenso tecido aquecido ou queimado. Em
particular, como estabelecemos uma temperatura
intraperitoneal muito mais alta em comparação
com outras instituições, é possível obter um efeito
térmico elevado em um curto espaço de tempo. No
entanto, a diminuição da resistência vascular
periférica é mantida por mais de 48 horas, e pode
ser necessário um gerenciamento intensivo para
manter o fluxo sanguíneo renal de acordo com o
tratamento de queimaduras extensas, resultando em
longas estadias na UTI. No futuro, será necessário
considerar o método ideal de HIPEC, o regime de
uso e as indicações de tratamento com base em
novas evidências.39

Conclusão
A HIPEC foi realizada em poucas instituições
porque sua eficácia ainda não está clara, e seu
gerenciamento é complicado e difícil devido às
graves complicações pós-operatórias. Em 2018,
van Driel et al. mostraram que a HIPEC pode ser
uma das novas opções de tratamento para o câncer
de ovário avançado em um estudo de fase 3,
randomizado e controlado. Além disso, uma meta-
análise em 2019 mostrou que a adição de HIPEC à
cirurgia citorredutora poderia melhorar
significativamente a OS de pacientes com câncer de
ovário. Por outro lado, o protocolo de HIPEC não é
padronizado, e sua eficácia e eventos adversos são
muito afetados pelo regime de uso, configuração de
temperatura e tempo de administração. Portanto, é
necessário considerar ensaios clínicos para a
otimização e o estabelecimento da HIPEC no Japão
no futuro.

Divulgação
Nenhuma declaração.

12 © 2020 Sociedade Japonesa de Obstetrícia e

Ginecologia

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