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Oncologia Ginecológica 160 (2021) 364-368
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Oncologia ginecológica
h o m e p a g e d a r e vi sta : w w w . e l s e v i e r . c om/locate/ygyno
Estado da ciência
Estado da ciência: O papel da HIPEC no tratamento do câncer de ovário
1. Introdução
O interesse em terapias intraperitoneais (IP) para o câncer de ovário
epitelial (EOC) cresceu na última década. No entanto, apesar das
várias vantagens teóricas e clínicas, a terapia IP não foi amplamente
adotada nos EUA. Recentemente, o apoio à quimioterapia
intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) aumentou. Houve vários estudos
retrospectivos e meta-análises que apoiam o uso da HIPEC no câncer
de ovário [1-5]. Otimismo adicional para a HIPEC foi baseado nos
resultados recentes de um estudo de fase III [5-9], mas críticas
significativas foram observadas sobre o uso da HIPEC [10-13]. Ainda
há dúvidas sobre a seleção ideal de pacientes, a escolha do medicamento
e o momento da HIPEC no COE. Revisamos os dados atuais da HIPEC
no tratamento do CEC.
2. Fundamentação científica
Os mecanismos propostos pelos quais a HIPEC atua são mostrados
na Fig. 1 [14-23]. A lógica do uso da HIPEC para tratar o CEC avançado
é combinar a atividade farmacológica da quimioterapia IP com a
vantagem da hipertermia intraoperatória para aumentar a
citotoxicidade após a cirurgia citorredutora (CRS).
3. Indicações para utilizar a HIPEC
3.1. Cirurgia de redução de volume inicial
Não há estudos prospectivos concluídos de HIPEC para EOC no cenário
de debulking inicial. Um estudo coreano de fase III não publicado
[24], que avaliou a HIPEC nos cenários inicial e de intervalo,
relatou 56 pacientes que tiveram CRS e HIPEC no cenário inicial. Não
houve diferença na sobrevida livre de progressão (PFS) ou na sobrevida
global (OS) entre os braços HIPEC e controle. Embora isso sugira
que não há benefício para a HIPEC no cenário inicial, o pequeno
número de pacientes avaliados, a coorte heterogênea de pacientes e o
status não publicado desse estudo limitam seu impacto. O estudo
internacional OVHIPEC-2 está avaliando a HIPEC com cisplatina no
debulking inicial e planeja inscrever 538 pacientes (Tabela 1) [25].
As pacientes com câncer de ovário no estágio III serão randomizadas
imediatamente após a CRS ideal (≤ 2,5 mm residual) para HIPEC versus
nenhuma HIPEC. As participantes receberão então carboplatina e
paclitaxel intravenosos (IV) por 6 ciclos, e o uso de bevacizumabe é
opcional. Os resultados estão previstos para 2025. O relatório do
estudo coreano de fase III, juntamente com a obtenção de resultados
de outros estudos de fase III (Tabela 1), ajudará a determinar se a
HIPEC pode ser utilizada para tratar pacientes com EOC no cenário
inicial.
3.2. HIPEC no intervalo da cirurgia de debulking (IDS)
O estudo mais informativo demonstrou benefícios significativos de
sobrevida para pacientes com EOC submetidos a CRS e HIPEC em um
estudo de Fase III, no qual 245 pacientes com EOC em estágio III recém-
diagnosticados foram randomizados após quimioterapia neoadjuvante
(NAC) para CRS com intervalo mais/ menos HIPEC [6]. A PFS mediana
foi de 10,7 meses no grupo da CRS, versus
14,2 meses no grupo CRS + HIPEC (P = 0,003). A mediana da OS foi
mais longa no grupo CRS + HIPEC em quase um ano; 45,7 versus 33,9
meses (P = 0,02). Não houve diferenças nos eventos adversos de grau
3 e 4 entre os dois braços.
Apesar dos resultados animadores, houve críticas significativas a
esse estudo que questionaram o uso da HIPEC. Algumas das
críticas significativas incluem: 1) longo tempo de acúmulo (9 anos),
com o estudo sendo realizado na era da terapia antiangiogênica e
dos inibidores da polimerase poli (adenosina difosfato ribose); 2)
falta de estratificação (por exemplo, status BRCA, histologia); 3)
pequeno tamanho do estudo, levando a uma diferença de 15 mortes
entre os grupos; e 4) uso da sobrevida livre de recorrência como
desfecho primário, enquanto a OS foi um desfecho secundário [11-
13]. Na revisão das diretrizes atuais, a National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) reconhece a HIPEC como uma opção durante a IDS
[26]. No entanto, o apoio ao uso de HIPEC de outras agências
internacionais tem sido misto [27-30]. Em conclusão, as evidências
atuais sugerem que há um papel para a RSC com HIPEC, mas são
necessários mais estudos randomizados de fase III para apoiar os
achados de van Driel et al.
[6] e identificar as subpopulações que se beneficiariam da HIPEC,
continuando a otimizar a administração da HIPEC e a redução das
toxicidades.
3.3. HIPEC em câncer de ovário recorrente
Poucos estudos prospectivos avaliaram a função da HIPEC no
cenário de estágio para COE recorrente. Em um estudo randomizado
de Fase II [31], 98 pacientes sensíveis à platina em sua primeira
recorrência foram randomizados para CRS secundária mais/menos
HIPEC, seguida de quimioterapia adjuvante. A PFS em pacientes com
HIPEC foi de 12,3 meses em comparação com 15,4 meses em
pacientes sem HIPEC. A OS em pacientes com HIPEC foi de 53,1 meses
em comparação com 69,2 meses em pacientes sem HIPEC. Em
contraste com a maioria dos outros estudos prospectivos de HIPEC,
este estudo utilizou carboplatina em vez de cisplatina, que,
teoricamente, não possui o mecanismo sinérgico da hipertermia. Além
disso, este estudo usou HIPEC em uma configuração "inicial" em vez
de em uma configuração de intervalo (após a NAC); ainda não se sabe
se o tempo de HIPEC em relação à quimioterapia IV é significativo.
 Outro estudo prospectivo e randomizado de Fase III em COE Esse estudo randomizou
recorrente foi duramente criticado por seu desenho de estudo [32].

https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2020.12.029
0090-8258/© 2020 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.
T.H. Dellinger e E.S. Han Gynecologic Oncology 160 (2021) 364-368

Fig. 1. Mecanismo de ação do HIPEC. Acredita-se que o HIPEC funcione por morte celular imunogênica por meio da ativação de células dendríticas, células T citotóxicas e células
assassinas naturais e por sinergia com a cisplatina por meio do aumento da captação celular e da melhoria da ligação cruzada ao DNA.

selecionados submetidos à HIPEC não demonstraram maior risco de

120 mulheres com COE recorrente para CRS secundária mais/menos
desenvolver doenças.
HIPEC. Foi relatado um benefício significativo de OS no braço
HIPEC (26,7 vs. 13,4 meses), mas o estudo não relatou PFS, taxa de
complicações pós-operatórias ou quimioterapias adjuvantes. É
interessante notar que não houve diferença na sobrevida entre
pacientes sensíveis e resistentes à platina.
Há estudos prospectivos em andamento de HIPEC no cenário de
COE recorrente. Espera-se que o estudo CHIPOR (Tabela 1) conclua o
acúmulo de mais de 400 pacientes em 2021, avaliando a HIPEC em
pacientes sensíveis à platina após a primeira recidiva após NAC versus
NAC com debulking cirúrgico isolado. Vários estudos clínicos em
andamento que examinam a HIPEC em pacientes com COE
recorrentes nos informarão nos próximos anos sobre o valor da
HIPEC no cenário recorrente (Tabela 1).

4. Segurança e qualidade de vida da HIPEC

Existe a preocupação de que a HIPEC possa aumentar a morbidade

e a mortalidade dos pacientes submetidos à HIPEC. Com base em uma
revisão da literatura de 2008 a 2014, acredita-se que a morbidade e a
mortalidade da HIPEC sejam maiores do que as da RSC isolada [10].
A morbidade cirúrgica de grau 3-4 com HIPEC foi observada em 19%
na remoção primária e 25% na remoção recorrente. A mortalidade foi
de 0-7% em ambos os cenários. Os maiores dados retrospectivos sobre
566 pacientes com CCEO submetidos à HIPEC relataram uma
morbidade geral de 31% e mortalidade de 0,8% [4]. No estudo
randomizado de fase III conduzido por Van Driel [6], os perfis de
toxicidade em ambos os braços foram semelhantes, com 25% versus
27% de eventos adversos de grau 3 ou 4 no grupo CRS versus CRS +
HIPEC, respectivamente. Em outro estudo recente, pacientes bem
 constatou que a HRQoL foi s e m e l h a n t e no grupo RSC + HIPEC
complicações perioperatórias ou maior tempo para o início da
e no grupo RSC usando o questionário EORTC QLQ-30 [36]. A QVRS
quimioterapia em comparação com a IDS sem HIPEC [33]. No cenário
semelhante foi observada ao longo do tempo, desde logo após a
de debulking primário com HIPEC, a morbidade de grau 3-4 foi de 34%
cirurgia até um ano após a cirurgia, exceto pela perda de apetite, que
(IC 95% 20-52) e a morte pós-operatória em 30 dias foi de 0 (IC 95%
foi estatisticamente significativa, mas não clinicamente significativa no
0-5) com base em uma meta-análise recente [34].
braço HIPEC.
A insuficiência renal aguda tem sido uma toxicidade comum em
pacientes submetidos à HIPEC com cisplatina. A toxicidade renal
5. Custo e entrega do HIPEC
relacionada à cisplatina parece ser evitável pela administração de
tiossulfato de sódio para proteger a função renal, embora sejam
Vários estudos relataram que a HIPEC está associada a custos mais
necessários estudos maiores para determinar a dose ideal de
altos. Usando dados sobre custos/complicações hospitalares, Behbakht
cisplatina e a seleção e dosagem de nefroprotetores e outros
et al. descobriram que a NAC + HIPEC teve o custo mais alto (US$
agentes de suporte [35].
34.313) em comparação com a NAC (US$ 10.185) [37]. No entanto,
Outra preocupação da HIPEC inclui a possibilidade de diminuição
supondo que NAC + HIPEC fosse a estratégia mais eficaz com base
da qualidade de vida. O estudo OVHIPEC incluiu a qualidade de vida
na OS de 5 anos da fase
relacionada à saúde (HRQoL) como um desfecho secundário. O estudo

365
 T.H. Dellinger e E.S. Han
Tabela 1
Estudos clínicos randomizados de Fase III em andamento que avaliam a HIPEC no câncer de ovário.

Número do NCT Acrônimo do Título do estudo Fase Indicação Descrição do estudo Medicamento HIPEC n Resultado País Duração do Status
estudo primário estudo

NCT03842982 CHIPPI Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica III COE primário Braço 1: 1'CRS ou IDS com HIPEC Cisplatina 432 DFS França 4/2019-6/2024 Recrutament
(HIPEC) no câncer de ovário Braço 2: 1'CRS ou IDS sem HIPEC 100 mg/m2 x o
90 min
NCT02681432 HIPEC-OVA Intraperitoneal hipertérmica III COE primário Braço HIPEC: 1'CRS com HIPEC Paclitaxel 60 SO Espanha 1/2012-12/2019 Recrutament
Quimioterapia com paclitaxel em casos avançados Sem braço HIPEC: 1'CRS sem 175 mg/m2 x o
Câncer de ovário HIPEC 60 min.
NCT03772028 OVHIPEC-2 Cirurgia citorredutora primária com ou sem III COE primário Braço 1: 1' CRS com HIPEC Cisplatina 538 SO Países Baixos 11/2019-4/2025 Recrutament
Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica Braço 2: 1'CRS sem HIPEC 100 mg/m2 x o
(HIPEC) 90 min
NCT03373058 HIPEC-04 Eficácia da HIPEC no tratamento de III COE primário Braço 1: 1'CRS seguido de Docetaxel 310 DFS China 7/2021-7/2023 Recrutament
Câncer de ovário epitelial em estágio avançado após HIPEC pós-operatório sucessivo antes 75 mg/m2 , o
e
Cirurgia citorredutora após 48 h Cisplatina
Braços 2: 1'CRS sem HIPEC 75 mg/m2 , x
90 min
NCT03180177 HIPEC-03 Eficácia da HIPEC como NACT e pós-operatório III COE primário Braço 1: NACT seguido de IDS Paclitaxel 263 DFS China 3/2018-7/2022 Recrutament
Quimioterapia no tratamento de seguido de sucessivos pós- 175 mg/m2 (24h PR/SD o
operatórios
366

Câncer de ovário epitelial em estágio avançado HIPEC 24 h, 48 h após a IDS pós-operatório) taxa
Braço 2: NACT seguido de IDS Cisplatina
sem HIPEC 75 mg/m2 (48h)
pós-operatório), x
90 min
NCT03220932 HIPOVA-01 Cirurgia citorredutora e HIPEC na primeira ou III Recorrente Braço 1: Carbo/Taxol/Bev x3 Cisplatina 132 PFS França 9/2019-9/2022 Ainda não
Ovário recorrente secundário resistente à platina (refratário à platina) seguido de IDS com HIPEC 70 mg/m2 x recrutamento
Câncer epitelial seguido de Carbo/Taxol/Bev x3 60 min
Braço 2: Carbo/taxol/bebida sem
CRS/HIPEC
NCT01376752 CHIPOR Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica III Recorrente Braço 1: NACT à base de platina x Cisplatina 404 SO Bélgica/França 4/2011-4/2025 Recrutament
(HIPEC) no tratamento de recidiva do câncer de (sensível à platina) 6 ciclos, seguidos de 2'CRS com 75 mg/m2 x o
ovário
HIPEC 60 min
Arm2: NACT x baseado em platina
6 ciclos, seguidos de 2'CRS sem
HIPEC

Oncologia Ginecológica 160 (2021) 364-368

1' CRS = Cirurgia citorredutora
primária.
IDS = cirurgia de debulking com
intervalo.
DFS = Intervalo livre de
doença.
OS = Sobrevida geral.
RP=remissão parcial.
SD=doença estável.
n/a = não disponível.
NACT = quimioterapia neoadjuvante.
Bev = Bevacizumabe.
T.H. Dellinger e E.S. Han Gynecologic Oncology 160 (2021) 364-368

O Dr. Han não tem nada a revelar.

No estudo III de van Driel [6], essa abordagem foi econômica em
O Dr. Dellinger não tem nada a revelar.
comparação com a NAC, com uma relação de custo-efetividade
incremental de US$ 24.492 por ano de vida salvo. Lim et al. também
Referências
descobriram que a NAC + HIPEC foi mais econômica do que a NAC,
apesar dos custos mais altos associados à NAC + HIPEC [38]. Esse [1] Z. Lei, Y. Wang, J. Wang, K. Wang, J. Tian, Y. Zhao, et al., Evaluation of cytoreductive
estudo levou em conta outros custos, como cuidados com a colostomia surgery with or without hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for stage III
epithelial ovarian cancer, JAMA Netw. Open 3 (2020), e2013940, .
com ou sem reversão da ostomia, cuidados com o COE durante o
tratamento, vigilância, fim da vida e possibilidade de HIPEC em um
tratamento futuro. Além disso, Lim et al. usaram anos de vida
ajustados pela qualidade (QALY) economizados, o que leva em conta
a morbidade e a mortalidade. Koole et al. também concluíram
resultados semelhantes ao realizar cálculos de custo nos dados de van
Driel [6] com base na perspectiva social holandesa [39]. Apesar do
QALY significativo observado nesses estudos, os esforços para reduzir
os custos relacionados à HIPEC poderiam ser melhorados. Um estudo
constatou que o tempo de internação hospitalar, o tempo de internação
na UTI e o tempo cirúrgico foram preditivos de custo [40]. Nesse
sentido, os protocolos de recuperação aprimorada após a cirurgia
(ERAS) devem ser considerados para reduzir o tempo de permanência.
Recentemente, foram publicadas diretrizes de ERAS para pacientes
submetidos a HIPEC [41,42]. Além disso, a elaboração de programas
de HIPEC por meio do estabelecimento de um protocolo de HIPEC em
um centro terciário de alto volume com uma equipe multidisciplinar é
importante para minimizar as toxicidades e a morbidade da HIPEC
[43]. A padronização do procedimento, inclusive a seleção de
medicamentos, a duração do tempo de perfusão, o volume de perfusato
hipertérmico utilizado e a utilização de protetor renal permitiriam
resultados mais consistentes e potencialmente eficazes.

6. Orientações futuras

Existem poucos estudos controlados e randomizados que informam sobre

a HIPEC no COE, e muitas questões relacionadas ao momento, seleção
de pacientes, escolha de medicamentos, dose e duração permanecem
sem resposta. As evidências atuais sugerem que há um papel para a
HIPEC no estágio III do COE submetido a debulking de intervalo,
utilizando cisplatina a 100 mg/m2 por 90 minutos, mas ainda há
controvérsia devido a críticas ao estudo. A inclusão dos dados desse
estudo nas diretrizes da NCCN apoia a incorporação desse
tratamento no aconselhamento de pacientes que estão considerando
a IDS. A função da HIPEC no cenário inicial não será respondida
até que o OVHIPEC-2 seja concluído. No cenário recorrente, a
HIPEC com carboplatina não parece demonstrar benefício em
pacientes sensíveis à platina [31]. No entanto, mais dados do estudo
CHIPOR em andamento (Tabela 1) podem fornecer mais
informações.
As questões futuras a serem abordadas incluem a seleção de
pacientes (pacientes BRCA, pacientes resistentes à platina), a
incorporação de agentes biológicos (bevacizumabe), inibidores de
PARP e imunoterapias, além de melhorar nossa compreensão das
alterações moleculares no tumor e no estroma com a HIPEC. Os
resultados dos estudos prospectivos em andamento devem ajudar a
orientar o uso adequado da HIPEC no tratamento do EOC. Como o uso
de HIPEC parece estar aumentando nos EUA [44], deve-se
considerar o desenvolvimento de programas de HIPEC que
padronizem os protocolos de tratamento e apoiem o ERAS para
melhorar os resultados e reduzir os custos.

Contribuição do autor

Os Drs. Dellinger e Han contribuíram igualmente para a concepção

e a de- signação do trabalho, análise e interpretação dos dados,
redação e revisão do manuscrito e aprovação final do manuscrito.

Declaração de interesse concorrente


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Thanh H. Dellinger
Department of Surgery, Division of Gynecologic Oncology, City of Hope
Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Duarte Road, Duarte, CA 91010,
Estados Unidos da
América
Ernest S. Han
Department of Surgery, Division of Gynecologic Oncology, City of Hope
Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Duarte Road, Duarte, CA 91010,
Estados Unidos da
América Endereço de e-mail:
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