C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na Pelo M etodo de Monte Carlo

Gilmar R egis de Sousa1

Profo Dr Ronaldo Junio de Oliveira1,2 de Ci encias Exatas, Naturais e Educa c ao ICENE 2 Departamento de F sica

1 Instituto

UFTM, 2013

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 1 / 23Ca

Summary
Motiva c ao Introdu cao Te orica Enovelamento de Prote na Enovelamento de Prote na como processo difusivo Objetivos Metodologia Modelo de Rede Monte Carlo Resultados Conclus ao Refer encias Agradecimentos

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 2 / 23Ca

Motiva c ao

(a) Neur onios com o pr on celular n ao infectado (chamado prote na PrPc) depositado, destacado (em vermelho na imagem)

(b) Partes de Cer ebro saudavel e outro com prions infecciosos (prote nas mau enovelada)

Se compreendermos como e que a sequ encia de amino acidos determina a estrutura nativa, se compreendermos a rela c ao sequ encia-estrutura, poderemos desenhar prote nas e novas drogas.

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 3 / 23Ca

Estrutura Das Prote nas

Figure: Desenho gr aco de estrutura de prote nas

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 4 / 23Ca

O Problema do Enovelamento
Como uma sequ encia linear de amino acidos evolui para um estado de m nima energia?

(a) Estutura linear (prim aria) de uma prote na

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 5 / 23Ca

Hip otese Termodin amica (Christian Annsen)

Porque folda a prote na para estrutura nativa? Ser a ajudada por outras mol eculas? E porque ser aau nica estrutura nativa? Ur eia agente desnaturante

Figure: Processo de desenovelamento e enovelamento espont aneo

Na termodin amica um processo espont aneo libera energia. E o sistema passa a ocupar o estado de menor energia

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 6 / 23Ca

Hip otese Cin etica (Cyrus Levinthal)

Levinthal levantou uma objec c ao ` a ideia impl cita na hip otese termodin amica (Annsen) de que a procura do estado nativo (que e u nico!) possa ser feita de forma aleat oria Ao inv es de achar o estado nativo atrav es de um processo que envolve a explora c ao aleat oria de todas as conforma c oes a que tem acesso, a prote na percorre antes um caminho de folding (folding pathway) O caminho que a prote na percorre e composto por v arios estados intermedi arios e no m do qual se encontra o estado nativo, m nima energia.

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 7 / 23Ca

Enovelamento Como Processo Difusivo

Equa c ao Fokker-Planck

P (Q , t ) = t Q

D (Q , T )

P (Q , t ) F (Q , T ) P (Q , t ) t t

(1)

Tempo Enovelamento Te orico (Solu c ao Equa c ao Fokker-Planck)

Qfold Q

f =
Qunf

dQ
0

dQ

e [F (Q )F (Q D

)]

(2)

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 8 / 23Ca

Superf cie de Energia (Energy Landscape)

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote naUFTM, Pelo M e 2013 todo de Monte 9 / 23Ca

Figure: Superf cie de Energia de uma Rede

Superf cie de Energia (Energy Landscape)

Figure: Superf cie de Energia de uma Rede bidimensional

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 10 Monte / 23Ca

Objetivos

Tempo Enovelamento
C alculo do tempo de enovelamento da prote na no modelo de rede

Energia Livre
Calcular a energia livre F(Q) pelo m etodo de histograma

C alculo Coeciente
Calcular o coeciente de difus ao D(Q) pelo M etodo Sichun (Din amica Estoc astica)

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 11 Monte / 23Ca

Metodologia e Modelo de Rede

(a) Atomos de uma prote na real representado por esferas

(b) Amino acidos representados em uma rede c ubica

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 12 Monte / 23Ca

Modelo de prote na utlizado em simula c oes de rede c ubica Conhecida como sequ encia 0012 (ABABBBCBACBABABACACBACAACAB ) Modelo Hidrof obico (3)

Figure: Superf cie de Energia de uma Rede

Potencial de Rede C ubica onde Nl contatos iguais e Nu contatos diferentes E = Nl El + Nu Eu E = Nl El + Nu Eu = 28(3) = 0(1) = 84 (4) (5)

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 13 Monte / 23Ca

Movimentos Na Rede
Movimento de m de cadeia (end move) movimenta um mon omero que se encontra no nal da cadeia. Movimento de canto (corn move) movimenta um mon omero de canto na estrutura para um canto vago. Movimento de manivela (crankshaft move) eou nico a fazer o movimento de dois mon omeros simultaneamente.

Figure: Movimentos em uma Rede C ubica

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 14 Monte / 23Ca

M etodo de Monte Carlo (Algoritmo de Metr opolis)

Figure: Fluxograma do algoritmo de Metrop olis Ref[]

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 15 Monte / 23Ca

M etodo de Din amica Estoc astica

Equa c ao Tipo Fokker-Planck e Sua Solu c ao Gaussiana D (Q )P P (Q , t ) = v (Q )P t t t P (Q , t ) = 1 4 D (Qc )t exp (Q Qc v (Qc ))2 4D (Qc )t (6)

(7)

Velocidade de Drift V(Q) v (Q ) = Qc (t2 ) Qc (t1 ) t (8)

Coeciente de Difus ao D(Q) D (Q ) = 2 (t2 ) 2 (t1 ) 2t (9)

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 16 Monte / 23Ca

M etodo Histograma
Fun c ao parti c ao do sistema Z (T ) =
E

n(E )e E /T

(10)

Histograma h(E , T ) mede a probabilidade da energia E ocorrer na temperatura T e n(E ) a densidade de estado n(E )e E /T Z (T )

h(E , T ) = Energia Livre F(Q)

(11)

F (T ) = T ln(Z )

(12)

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 17 Monte / 23Ca

Resultados

(a) Tempo de Enovelamento Para Alta Hidrofobicidade

(b) Tempo de Enovelamento Para Hidrofobicidade

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 18 Monte / 23Ca

(c) Energia Livre F(Q) de Enovelamento Para Alta Hidrofobicidade

(d) Energia Livre F(Q) de Enovelamento Para Hidrofobicidade

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 19 Monte / 23Ca

Conclus ao

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 20 Monte / 23Ca

Agradecimentos

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 21 Monte / 23Ca

Bibliograa I

[1] OLIVEIRA, R, J. Estudo do coeciente de difus ao no enovelamento de prote nas. 2011. Tese de Doutorado. . Instituto de Bioci encias. Letras e Ci encias Exatas, Universidade Estadual Paulista, S ao Jos e do Rio Preto, 2011. [2] SICHUN,Y. ONUCHIC JN, GARCIA AE, LEVINE H Folding Time Predictions from All-atom Replica Exchange Simulations. J Mol Biol 372:756763.2007. [2] SICHUN,Y. ONUCHIC JN, GARCIA AE, LEVINE H Eective stochastic dynamics on a protein folding energy landscap. J Chem Phys 125:054910.2006.

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 22 Monte / 23Ca

Bibliograa II
[2] OLIVEIRA. R. J,WHITFORD, P.C. CHAHINE,J. WANG, J.ONUCHIC, J.N. LEITE, V.B.P. The origin of nonmonotonic complex behavior and the eects of nonnative interactions on the diusive properties of protein folding. Biophys. J., 99(2):600608, 2010 [3]ONUCHI, J, N. NYMEYER, H. GARC IA,A, E. CHAHINE, J. and SOCCIN, D. The energy landscape theory of protein folding: Insights into folding mechanisms and scenarios. Adv. Protein Chem., 53:87152, 2000. [4] CALLEN, Herbert B. Thermodynamics and an Introduction to Thermostatics Second Edition. New York: John Wiley Sons Inc., 1985.

Gilmar R egis de Sousa (Biof sica Molecular) C alculo do Coeciente de Difus ao no Enovelamento de Prote na UFTM, Pelo M 2013 etodo de 23 Monte / 23Ca