Relao Estrutura-Atividade

Qumica Medicinal Farmacutica

UFPR
REA/SAR
A maioria dos frmacos age num stio especfico
enzima, receptor.
Compostos estruturalmente semelhantes mesmas
atividades farmacolgicas:
Geralmente: diferentes potncia e efeitos colaterais.
Alguns casos: diferentes atividades.
Essas diferenas estruturalmente relacionadas so
corriqueiramente referidas como:
Relaes Estrutura-Atividade (REA) ou
Structure-Activity Relationship (SAR).
O estudo das REAs de um composto prottipo:
Determinar partes da estrutura do prottipo responsveis por
sua atividade biolgica farmacforo
Determinar partes da estrutura do prottipo responsveis por
seus efeitos colaterais.
Estas informaes tambm so utilizadas para o
desenvolvimento de novos frmacos com:
atividade aumentada,
atividade diferente,
menos efeitos colaterais indesejados,
maior facilidade de administrao ao paciente.
REA/SAR
Determinao da REA:
pequenas alteraes na estrutura do prottipo
avaliao do efeito sobre a atividade biolgica.
Algumas alteraes estruturais especficas utilizadas
no estudo de REA:
1) dimenso e conformao do esqueleto de carbono
2) natureza e grau de substituio
3) estereoqumica do prottipo.
REA/SAR
Tamanho e Conformao
Maneiras de modificar tamanho e conformao:
1) alternado o nmero de grupamentos metileno (-CH
2
-)
nas cadeias e nos anis;
2) aumentando ou diminuindo o grau de insaturao;
3) introduzindo ou removendo um sistema de anel.
REA/SAR
Alterando o nmero de grupamentos metileno
numa cadeia:
Aumento do nmero de grupamentos metileno
numa cadeia ou anel aumento do tamanho e da
natureza lipdica (lipofilicidade) do composto.
Aumento da atividade biolgica aumento na
lipossolubilidade (melhor penetrao atravs das
membranas).
Diminuio da atividade reduo da solubilidade em
gua, precria distribuio em meio aquoso e o
armazenamento do frmaco nas membranas biolgicas.
REA/SAR
REA/SAR
N
CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Cl
Clomipramina
(antidepressivo)
S
N
CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Cl
Clorpromazina
(antipsictico)
Alterao no tipo de atividade:
REA/SAR
Alterando o grau de insaturao:
Remoo de duplas ligaes aumenta o grau de
flexibilidade da molcula:
mais fcil encaixe do anlogo nos stios ativos e
receptores conformao mais adequada
OU
mudana ou na perda de atividade
REA/SAR
Introduo de uma dupla ligao aumenta a
rigidez da estrutura.
Ismeros E e Z podem ter atividades bem diferentes.
Mais sensveis oxidao metablica.
CH
3
O H
O
CH
3
O
OH
OH
Cortisol
CH
3
O H
O
CH
3
O
OH
OH
Prednisona
(potncia 30 vezes maior)
REA/SAR
Derivado fenotiaznico
(antipsictico)
S
N
R
Protriptilina
(antidepressivo)
N
CH
2
CH
2
CH
2
NHCH
3
Alterao no tipo de atividade:
REA/SAR
Introduo ou remoo de anel:
Introduo de anel mudana na conformao e
aumento do tamanho global do anlogo.
Difcil prever o resultado na potncia e tipo de
atividade.
Aumento de tamanho: til no preenchimento de uma
fenda hidrofbica num stio-alvo (fortalece a ligao
do frmaco ao alvo).
Pode levar a agonistas mais ativos, antagonistas ou
perda da capacidade de ligao como o stio alvo.
REA/SAR
Introduo de anis pequenos:
Reduz a possibilidade de produzir um anlogo que
grande demais para o stio alvo.
Reduz a possibilidade de existncia de confrmeros.
Estabilidade pode variar com a introduo de anis.
Tranilcipromina
(mais estvel)
NH
2
NH
2
1-Amino-2-fenileteno
REA/SAR
Introduo de anis aromticos:
Rigidez na estrutura.
Aumento do tamanho do anlogo.
Os eltrons podem ou no melhorar a ligao com
o stio alvo.
Sistemas aromticos heterocclicos: introduo de
grupos funcionais extras podem afetar potncia e
atividade.
REA/SAR
Sistemas de anis (sistemas maiores): anlogos
resistentes ao ataque enzimtico por impedimento
estrico.
Benzilpenicilina
(sensvel -lactamase)
N
S
O
CH
3
CH
3
COOH
N
H
O
Difenicilina
(resistente -lactamase)
N
S
O
CH
3
CH
3
COOH
N
H
O
REA/SAR
Introduo de novos substituintes
Grupamentos metila:
Introduo de grupamentos metila:
aumento da lipofilia
restries estricas
REA/SAR
REA/SAR
REA/SAR
Efeitos da introduo de grupos metila no
metabolismo:
Aumento da taxa de metabolismo por oxidao do
CH
3
COOH
Aumento da taxa de metabolismo por transferncia
do grupo metila para outro composto
Reduo da taxa de metabolismo
REA/SAR
Halognios:
Introduo de halognios:
Aumento da lipofilia (tendncia a acumular em
tecidos adiposos)
C-F: mais forte que C-H
C-Cl, C-Br e C-I: mais fracas que C-H compostos
mais reativos
Cl CF
3
: tamanhos semelhantes
Dependncia da posio de substituio
REA/SAR
N H
NH
N
Cl
Cl
Clonidina
(ED
20
0,01 mg/kg)
N H
NH
N
Cl
Cl
(ED
20
3,00 mg/kg)
REA/SAR
Grupos hidroxila:
Introduo de hidroxilas:
Aumento da hidrofilia
Novo centro para formao de ligaes de H com o
stio alvo
No caso de grupamentos fenlicos ao
bactericida
Metabolismo: maior conjugao e eliminao (livre ou
conjugado)
REA/SAR
Grupos bsicos:
Introduo de:
Aminas: -NH
2
, -NHR, -NR
2
Amidinas:
Guanidinas:
R
NH
2
N H
NH
NH
2
N H
R
REA/SAR
pH fisiolgico: encontram-se ionizados
Baixa lipofilia
Pode favorecer a interao com o stio alvo por
ligao inica ou ligao de H
REA/SAR
Grupos cidos carboxlicos e sulfnicos:
Introduo de grupos cidos carboxlicos
aumento da hidrofilia
pH fisiolgico: encontram-se ionizados
Eliminao mais fcil
Obteno de anlogos com atividades diferentes
REA/SAR
OH
Fenol
(anti-sptico)
OH
COOH
cido saliclico
(antiinflamatrio)
NH
2
Feniletilamina
(simpatomimtico)
NH
2
COOH
Fenilalanina
(aminocido)
REA/SAR
Introduo de grupos cidos sulfnicos sem
efeito na atividade
Maior taxa de eliminao
REA/SAR
Grupos tiis, sulfetos e outros contendo
enxofre:
Prontamente metabolizados por oxidao: pouco
usados para estudos de REA
Melhora a quelao de metais
REA/SAR
REA/SAR
Bioisosterismo
Qumica Medicinal Farmacutica
UFPR
Bioisosterismo
Introduo
1919: Langmuir molculas ou ons com nmero
e arranjo idnticos de eltrons propriedades
fsico-qumicas semelhantes (ex: N
2
e CO).
Issteros, isosterismo.
Erlenmeyer issteros: tomos, ons ou
molculas que contm idnticas camadas
perifricas de eltrons (tomos que esto na
mesma coluna peridica).
tomos no muito diferentes em tamanho e massa.
Bioisosterismo
1925: Grimm regras para a substituio entre
alguns grupos isostricos regra do hidreto.
Bioisosterismo
1951: Friedman compostos quimicamente
issteros atividade farmacolgica semelhante.
Bioissteros, bioisosterismo.
Regra do hidreto de Grimm: no leva em
considerao parmetros como:
basicidade, acidez,
eletronegatividade, polaridade, densidade eletrnica,
ngulos de ligao,
tamanho, forma de orbitais moleculares,
coeficiente de partio, etc.
Bioisosterismo
Termo isstero: aplicado a grupos que apresentam
semelhana nas suas camadas eletrnicas
externas ou mais restritamente, a grupos com
localizaes similares de regies com alta ou baixa
densidade eletrnica na molcula, com tamanho e
forma similares.
Atualmente, o bioisosterismo aplicado
extensivamente no planejamento de frmacos,
incluindo o emprego de tcnicas computacionais.
Bioisosterismo
Tipos de bioissteros
1. Bioissteros clssicos
Aqueles que seguem a regra do hidreto, a
definio de Erlenmeyer, e equivalentes anelares
Apresentam aproximadamente o mesmo
tamanho, forma e configurao eletrnica na
camada externa
Bioisosterismo
a) tomos e grupos monovalentes:
Halognios e grupos XHn
onde X = C, N, O, S
N
N
N
N
H
NH
2
adenina
N
N
N
N
H
OH
hipoxantina
N
N
N
N
H
SH
6-mercaptopurina
(antitumoral)
Bioisosterismo
X = H tripelenamina (ativ. 1)
X = F (ativ. 3-4)
X = Cl (ativ. 2-3)
X = Br (ativ. 1)
X = I (ativ. 0,3-0,5)
N
N
N
CH
3
CH
3
X
O H
NH
2
S H
NH
2
etanolamina
Bioisosterismo
b) tomos e grupos divalentes:
R-O-R, R-S-R, R-NH-R, R-CH
2
-R, R-Si-R
O
O
N H
2
N CH
3
CH
3
procana
NH
O
N H
2
N CH
3
CH
3
procainamida
Bioisosterismo
NH N H
R
1
R
2
O O
O
barbitrico
NH N H
R
1
R
2
O O
S
tiobarbitrico
Bioisosterismo
c) tomos e grupos trivalentes:
R-N=R, R-CH=R
benzeno
piridina
N
N H
2
S NH
O
O
Y
X
X = N, Y = CH, sulfapiridina
X = Y = N, sulfadiazina
Bioisosterismo
d) tomos e grupos tetravalentes:
=C=, =N
+
=, =P
+
=
C H
3
N
+
O CH
3
CH
3
C H
3
O
acetilcolina
C H
3
P
+
O CH
3
CH
3
C H
3
O
C H
3
O CH
3
CH
3
C H
3
O
Bioisosterismo
e) Equivalentes anelares:
-C=C-, -S-, -O-, -NH-
S
O N
H
Bioisosterismo
Bioisosterismo
2. Bioissteros no-clssicos
Arranjo estrico e configurao eletrnica so
similares s do composto prottipo.
No entanto, no seguem exatamente a regra do
hidreto e a definio de Erlenmeyer.
No apresentam o mesmo nmero de tomos e
as mesmas caractersticas estricas e
eletrnicas dos issteros clssicos, mas
produzem atividades biolgicas similares.
Bioisosterismo
Exemplos de bioissteros no-clssicos
H e F
-CO- e SO
2
-
-SO
2
NH
2
, -COOH e PO(OH)NH
2
N
H
5
C
6
O
O
CH
3
CH
3
petidina
N
H
5
C
6
S
O
CH
3
O
CH
3
Bioisosterismo
Bioisosterismo
Bioisosterismo
Relao Estrutura-Atividade
Quantitativa
Qumica Medicinal Farmacutica
UFPR
REAQ/QSAR
Relacionar uma equao matemtica com a
atividade biolgica, atravs de parmetros fsico-
qumicos mensurveis.
Lipofilicidade, conformao, distribuio eletrnica.
Tentativa de diminuir o fator SORTE na obteno de
novos frmacos
REAQ/QSAR
Grande nmero de parmetros j foram medidos:
Tabelas.
possvel calcular o valor terico de um parmetro
especfico para um composto antes de sintetiz-lo.
Parmetros: coeficiente de partio (lipofilicidade),
constantes de Hammett (efeitos eletrnicos),
constantes estricas E
s
de Taft (efeitos estricos).
Podem ser usados outros parmetros de forma
semelhante (aditiva).
REAQ/QSAR
Estudos de QSAR: compostos estruturalmente
semelhantes
Atividade: expressa como 1/C ou log (1/C)
(C = concentrao mnima necessria para
causar uma resposta biolgica definida).
QSAR: log (1/C) = Funo {parmetro(s)}
REAQ/QSAR
Parmetros de partio:
Coeficiente de partio (P)
Constante hidrofbica de substituintes ()
REAQ/QSAR
Coeficiente de partio (P)
Medida do movimento do frmaco atravs das
membranas
Relao com a atividade (anlise de regresso
linear) para faixas pequenas de log P:
log (1/C) = k
1
log P + k
2
REAQ/QSAR
REAQ/QSAR
REAQ/QSAR
Para faixas grandes de log P: grfico log (1/C) x
log P: curva parablica
log (1/C) = - k
1
(log P)
2
+ k
2
log P + k
3
REAQ/QSAR
Ex: induo de hipnose em camundongos por
uma srie de barbituratos:
log (1/C) = - 0,44 (log P)
2
+ 1,58 log P + 1,93
(r = 0,969)
log (1/C)
mx
em log P
o
~ 2,0
REAQ/QSAR
Constante lipoflica de substituintes ()
Constante hidrofbicas de substituintes
Contribuio do substituinte no coeficiente de
partio da molcula total
Hansch e colaboradores:

X
= log P
RX
log P
RH
REAQ/QSAR
Exemplo: Cl

Cl
= log P
(C6H5Cl)
log P
(C6H6)

Cl
= 2,84 2,13 = 0,71
REAQ/QSAR
REAQ/QSAR
Exemplo: log P do 1,3-dimetilbenzeno
log P = log P
C6H6
+ (2 x
CH3
)
log P = 2,13 + (2 x 0,56) = 3,25
Experimental: 3,20
REAQ/QSAR
Parmetros eletrnicos:
Influncia da distribuio eletrnica e da
polaridade na atividade
Hammett (1940): efeito de substituintes
sobre o ponto de equilbrio eletrnico de
derivados do cido benzico
Contante de Hammett ()
REAQ/QSAR
Contante de Hammett ()
Distribuio de eltrons: natureza dos
grupamentos retiradores e doadores de eltrons
na estrutura usada para sistemas aromticos

X
= log K
RX
ou
X
= log K
RX
log K
RH
K
RH
Se pKa = - log Ka
X
= pK
RH
pK
RX
REAQ/QSAR
K = [PhCOO-][H+]
[PhCOOH]
COOH
COO
-
+
H
+
REAQ/QSAR

X
negativo: substituinte doador de eltrons
pK
RX
> pK
RH

X
positivo: substituinte retirador de eltrons
pK
RH
> pK
RX

X
varia com relao posio do substituinte na
molcula (anel aromtico: o, m ou p)
Para sistemas alifticos: constante de Taft (*)
Outras constantes:
1
, Swain-Lupton
REAQ/QSAR

m
OCH
3
= 0,12
(efeito indutivo maior)

p
OCH
3
= - 0,27
(efeito de ressonncia maior)
REAQ/QSAR
REAQ/QSAR
Parmetros estricos:
Dimenses do frmaco: complementares ao stio-
alvo.
Parmetro estrico de Taft (E
s
): parmetro
mensurvel relacionado conformao e dimenso
(volume) de um frmaco e as dimenses do stio-
alvo e a atividade.
Outros: parmetro estrico de Charton (),
parmetro estrico de Verloop, refratividade molar
(RM).
REAQ/QSAR
Parmetro estrico de Taft (E
s
)
Taft (1956):
XCH
2
COOR XCH
2
COOH
Es = log k
(XCH2COOR)
= log k
(XCH2COOR)
log k
(CH3COOR)
log k
(CH3COOR)
k = vel de hidrlise E
s
= 0, se X = H
REAQ/QSAR
REAQ/QSAR
Refratividade Molar (RM)
a medida do volume do composto e de
quo facilmente este se polariza
RM = (n
2
1) M
(n
2
+ 2)
n = ndice de refrao
M = massa molecular relativa
= densidade do composto
M/ = medida do
volume molar
n = medida da
polarizabilidade
REAQ/QSAR
REAQ/QSAR
Anlise de Hansch:
log (1/C) = k
1
(parmetro de partio) + k
2
(parmetro eletrnico) + k
3
(parmetro
estrico) + k
4
log (1/C) = k
1
P k
2
P
2
+ k
3
+ k
4
E
s
+ k
5
k: pacote computacional de estatstica
pode substituir P
RM pode substituir E
s
REAQ/QSAR
REAQ/QSAR
A preciso da equao de Hansch depende de:
nmero suficiente de anlogos testados
preciso dos dados biolgicos
seleo dos parmetros teis para os clculos
REAQ/QSAR
Grficos de Craig:
Grficos bidimensionais de um parmetro
calculado contra o outro.
Ajuda na seleo dos substituintes possveis
para o anlogo.
Para ter alta atividade (1/C) necessrio um
valor de positivo e um valor de negativo.
O grfico de Craig no garante maior atividade
do anlogo resultante, pois outros parmetros
tambm esto envolvidos no mecanismo de
ao da substncia.
REAQ/QSAR