Introduo Qumica

Farmacutica & Medicinal

Parte 1

Eliezer J. Barreiro
http://www.evqfm.com.br

Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Introduo a Qumica farmacutica medicinal

Sumrio; o FRMACO e o medicamento & benefcio social; a QUMICA

Medicinal DEFINIO; Como nascem os frmacos? O processo de descoberta de

Medicinal;
novos frmacos
frmacos; o bero da Qumica Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a
linha do TeMPO da Qumica Medicinal; as molculas pioneiras; alcaloides;
MORFINA; STREPTEASE molecular; Os frmacos e o Prmio Nobel
Nobel; Alexander Fleming;
Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John
VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura qumica e a
atividade: caractersticas estrutrais dos FRMACOS; dissecao molecular; conceito de
fragmento molecular; as razes moleculares DA ao dos frmacos: sutis efeitos da
estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofricos, auxofricos e toxicofricos; o
PARADIGMA de Fischer; o centenrio modelo chave-fechadura; TIPOS de interaes
FRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioqumicos; AS ligaes frgeis: ligaes-H;
Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUMICA COMPUTACIONAL; QUEM so OS
biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases
biorreceptores
DA ao dos FRMACOS; FASE farmacocintica (PK); metabolismo dos frmacos; A
Digoxina, o dcano dos
origem dos frmacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina
FRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiolgica; CONCEITO de
composto-PROTTIPO; Estratgias de desenho MOLECULAR
MOLECULAR; MOLCULAS inteligentes;
simplificao molecular; hibridao molecular; biososterismo; Do BOLOR aos frmacos
bilionrios; estatinas; OS FRMACOS do sculo 21: fRMACOS multi-alvos; Tinibes;

eplogo; Blog de FARMACOS e suas descobertas; F

m.

Frmaco
Farmoqumico
IFA

Formas
Farmacuticas

Pureza farmacopica

Princpio ativo

Tecnologia
Farmacutica

IFA=
IFA insumo
farmacutico ativo
cido acetilsaliclico

. & medicamento

Aumento na expectativa de vida

vida

Em 2012 o IBGE
estimou ser 74,6.

IDH (BR) 0,730

http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude
/files/2008/12/idosos-291x300.jpg

os frmacos tem muito a ver com isso

isso!!

O que um frmaco ?
Frmaco

uma substncia orgnica (pureza > 98%) com propriedades

farmacoteraputicas para uso mdico, capaz de recuperar,
promover, manter ou preservar a Sade;
Com elevada eficcia para o alvo teraputico (PD);
No txico (!);
Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas,
usado por via oral, se possvel em dose-nica ao dia;
Bem absorvido e estvel metabolicamente (PK):

Propriedades fisco-qumicas crticas para a atividade do frmaco por via

oral: solubilidade, boa partio passiva biomembrana/gua, peso molecular,
oral
ligaes-H;

Acessvel sinteticamente em escala, a custos aceitveis;

Protegido por patente para determinada(s) indicao(es)
teraputica(s);

as propriedades moleculares dos frmacos so

objeto do estudo da

IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry

& Drug Development
Medicinal a
Definio:
disciplina que estuda os aspectos relacionados
descoberta ou inveno dos frmacos,
frmacos os

aspectos moleculares envolvidos em seu

mecanismo de ao e aqueles que governam a

absoro, distribuio, metabolismo, eliminao

e toxicidade (ADME/T), incluindo a
compreenso da relao entre a estrutura
qumica e a atividade teraputica (REA=SAR).
Eur. J. Med. Chem., 31,
31, 747 (1996)

Escalonamento
primrio

O
C N
XC

O bero da Qumica Medicinal

S to v a rso l
C A S 9 7 -4 4 -9

Ernest Fourneau

Institut Pasteur (1887)

1872-1949

1911- Laboratoire de Chimie Thrapeutique

Institut Pasteur (Emile Roux)

Prmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957

1911--1944 Jacques Trfoul (1897

1911
1897--1977
1977))
Threze Trfoul (1892
1892--1978
1978))
Germaine Benoit ((1901
1901--1983
1983))
Federico Nitti (1903
1903--1947
1947))
Daniel Bovet
1907-1992 *

*Farmacutico suio
Doutor h.c. UFRJ

Sulfonamidas,
anti-histamnicos.
antiCurare: SAR

J-P Fourneau, Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique

franaise , Revue de lHistoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355

Prof. Alfred Burger

(1904-2000)

University of Virginia
EUA

1958 cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical

Chemistry depois Journal of Medicinal Chemistry
An Editors Commentary on the Birth of a Journal
J. Med. Chem. 1991
1991,,34, 2
2--6
1978 - GlaxoSmithKline cria com ACS o Alfred Burger Award em Qumica Medicinal
T. Y. Shen - inventor da indometacina

Elion

As molculas pioneiras

1804

1897

AAS
morfina
C17H19NO3

C9H8O4

1929
penicilina
C16H18N2O4S

Felix Hoffman
1868-- 1946
1868

Alexander Fleming
Friedrich W. A. Sertrner
1783-- 1841
1783

Sir Robert Robinson

1886-1975
1886Nobel 1947

1881-1955
1881Nobel 1945

Produtos Naturais Vegetais

Vegetais::Alcalides
Alcalides fenantrnicos e
benzilisoquinolnicos
(papaverina 0,2%)

Papaver somniferum

1493--1541 - Marco Polo (Oriente

1493
(Oriente)) pio

1805 (1817) Friedrich W A Sertrner

farmacutico, isola a morfina
1853 Henry How
How,, Un Glasgow sal 4ario
1924 Diidromorfinona DilaudidR (Knoll
Knoll))

1925 Sir Robert Robinson

(1947)

1827 - Merck (Darmstadt,

Darmstadt, Alemanha)
1952 M D Gates - primeira sntese total
1954 - Beckett & Casey,
Casey, Un. London
1973 C Pert & S Snyder,
Snyder, Un John
Hopkins receptores , , SNC (F . Chast,
Chast,
The Practice of Medicinal Chemistry,
Chemistry, CG Wermuth Ed.)

morfina

tolerncia &
dependncia qumica;

Derivados 44-fenilpiperidincos
Hipno--analgsicos
Hipno
Striptease
molecular
ca.
ca. 120 anos

IG Farben
(Hoechst)

Simplificao
molecular

1932

meperidina
morfina

-receptor

petidina
DolantinaR

Metadona
(DolophineR)
1947

Domesticando produtos naturais

EJ Barreiro, Quim. Nova 1990, 13, 29

Introduo a Qumica farmacutica medicinal

Sumrio; o FRMACO e o medicamento & benefcio social; a QUMICA
Medicinal DEFINIO; Como nascem os frmacos? O processo de descoberta de
Medicinal;
novos frmacos
frmacos; o bero da Qumica Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a
linha do TeMPO da Qumica Medicinal; as molculas pioneiras; alcaloides;

MORFINA; STREPTEASE molecular; Os frmacos e o Prmio Nobel; Alexander

Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A
estrutura qumica e a atividade: caractersticas estrutrais dos FRMACOS; dissecao
molecular; conceito de fragmento molecular; as razes moleculares DA ao dos
frmacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofricos,
frmacos
auxofricos e toxicofricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenrio modelo chavefechadura; TIPOS de interaes FRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioqumicos; AS
ligaes frgeis: ligaes-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUMICA
COMPUTACIONAL; QUEM so OS biorreceptores
biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ao dos FRMACOS; FASE
farmacocintica (PK); metabolismo dos frmacos; A origem dos frmacos: o papel dos
produtos NATURAIS; Digoxina
Digoxina, o dcano dos FRMACOS Planejamento RACIONAL;
abordagem fisiolgica; CONCEITO de composto-PROTTIPO; Estratgias de
desenho MOLECULAR
MOLECULAR; MOLCULAS inteligentes; simplificao molecular; hibridao
molecular; biososterismo; Do BOLOR aos frmacos bilionrios; estatinas; OS
FRMACOS do sculo 21: fRMACOS multi-alvos; Tinibes; eplogo; Blog de
FARMACOS e suas descobertas; F I

m.

Molculas salvasalva-vidas...
Antibiticos
-lactmicos

O acaso ajuda a sorte

Alexander Fleming

1877 L. Pasteur
1881--1955
1881
1897 - Ernest Duchesne, Lyon
1928 A Fleming,
Fleming, Londres
1939 Florey & Chain
1943 RB Woodward,
Woodward, R Robinson
E. Boris Chain
1945 - Dorothy C. Hodgkin
1906--1979
1906
1948 Patente de processo
Howard W. Florey
1898--1968
1898
1945
1957 John Sheehan, MIT
EB Chain et al.,
al.,
Lancet 1940
1940,, 2, 226

Dorothy C. Hodgkin

1964

1910-1994
1910MD Vargas, Rev Virtual Quim 2012
2012,, 4, 85

A evoluo dos -lactmicos

lactmicos...
...
H

1928
tiazolidina

S
N

1976 - carbapeneno
CH3
CH3

azetidin--2-ona
azetidin

OH
O

penicilina G

1980 - Monobactama

Nocardia uniformis

O sistema -lactmico

SS Adams, Boots Company (UK), 1960

Boots Pharmaceuticals
Londres

K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery

of ibuprofen, Inflammopharmacol . 2011
2011,, 19, 293

Syntex
California

IT Harrison, Syntex (US), 1976

naproxeno

penicilina G

A inveno do propranolol

CH 3
O

N
H
OH

Propranolol (InderalR)
ICI, Inglaterra (1965)

Premio Nobel
1988

1924-2010 Sir James W. Black

CH 3

A inveno do propranolol

J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577

Analogue-based
Analoguedrug design

James W. Black,
Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a
prototype drug, good enough to answer questions of principle, but
not good enough to be marketable"

Centro
estereognico

Eutmero
Distmero
estereoespecificidade

Quiralidade

A quiralidade e os frmacos

Modelo dos trs pontos

Modelo de Easson-Stedman

Prof. Stephen Matlin

Executive Director
Global Forum for Health Research
World Health Organization

Gossipol

Gossypium
hyrsutum
G. autumnale

Contraceptivo masculino oral

1929 regio de Jiangxi (China)
1972 - Misso diplomtica EUA

A quiralidade e os frmacos
O

sulfxido

diastereoismeros
S
CH3
O
N

N
CH3
R

Cl
Cl

Impedimento
estrico

ZD-6021 R = H
ZD-4974 R = OCH3

J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation
of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519

www.. scielo.org.br
www
scielo.org.br