ARTIGO DE REVISO

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

36(2):275-293, mar-abr, 2003.

Febre amarela
Yellow fever
Pedro Fernando da Costa Vasconcelos1

Resumo A febre amarela doenca infecciosa no-contagiosa causada por um arbovrus mantido em ciclos
silvestres em que macacos atuam como hospedeiros amplificadores e mosquitos dos gneros Aedes na
frica, e Haemagogus e Sabethes na Amrica, so os transmissores. Cerca de 90% dos casos da doena
apresentam-se com formas clnicas benignas que evoluem para a cura, enquanto 10% desenvolvem quadros
dramticos com mortalidade em torno de 50%. O problema mostra-se mais grave em frica onde ainda h
casos urbanos. Nas Amricas, no perodo de 1970-2001, descreveram-se 4.543 casos. Os pases que mais
diagnosticaram a doena foram o Peru (51,5%), a Bolvia (20,1%) e o Brasil (18,7%). Os mtodos diagnsticos
utilizados incluem a sorologia (IgM), isolamento viral, imunohistoqumica e RT-PCR. A zoonose no pode ser
erradicada, mas, a doena humana prevenvel mediante a vacinao com a amostra 17D do vrus amarlico.
A OMS recomenda nova vacinao a cada 10 anos. Neste artigo so revistos os principais conceitos da
doena e os casos de mortes associados vacina.
Palavras-chaves: Febre amarela. Ictercia. Vacina. Aedes. Hepatite.
Abstract Yellow fever is an infectious and non-contagious disease caused by an arbovirus, the yellow fever
virus. The agent is maintained in jungle cycles among primates as vertebrate hosts and mosquitoes, especially
Aedes in Africa, and Haemagogus and Sabethes in America. Approximately 90% of the infections are mild or
asymptomatic, while 10% course to a severe clinical picture with 50% case-fatality rate. Yellow fever is largely
distributed in Africa where urban epidemics are still reported. In South America, between 1970-2001, 4,543
cases were reported, mostly from Peru (51.5%), Bolivia (20.1%) and Brazil (18.7%). The disease is diagnosed
by serology (detection of IgM), virus isolation, immunohistochemistry and RT-PCR. Yellow fever is a zoonosis
and cannot be eradicated, but it is preventable in man by using the 17D vaccine. A single dose is enough to
protect an individual for at least 10 years, after which revaccination is recommended. In this paper, the main
concepts about yellow fever as well as the fatal adverse effects of the vaccine are updated.
Key-words: Yellow fever. Jaundice. Vaccine. Aedes. Hepatitis.
A febre amarela uma doena infecciosa no
contagiosa que se mantm endmica ou enzotica nas
florestas tropicais da Amrica e frica causando
periodicamente surtos isolados ou epidemias de maior
ou menor impacto em sade pblica, sendo transmitida
ao homem mediante a picada de insetos hematfagos
da famlia Culicidae, em especial dos gneros Aedes e
Haemagogus 31 52 . Em frica, tambm tem sido
registrado o isolamento viral a partir de carrapatos
Amblyoma variegatum, em reas secas, o que pode
indicar o papel secundrio desses insetos na cadeia

de transmisso da virose em que se demonstrou

transmisso transovariana e para macacos67.
Insere-se o vrus da febre amarela no grupo dos
arbovrus (do ingls arthropod borne virus ) e ele
apresenta-se em sua forma clssica com febre
hemorrgica de elevada letalidade. A febre amarela
constitui a febre hemorrgica viral original, a primeira
descrita no mundo, a que mais temor provoca na
sociedade moderna31 52.
Sob o ponto de vista epidemiolgico divide-se a febre
amarela em duas formas, rural e urbana que diferem

1. Centro Colaborador da Organizao Mundial de Sade para Arbovrus do Instituto Evandro Chagas da Fundao Nacional de Sade (FUNASA) do
Ministrio da Sade, Belm, PA.
Endereo para correspondncia: Dr. Pedro Fernando da Costa Vasconcelos. Instituto Evandro Chagas/FIOCRUZ. Av. Almirante Barroso 492,
66090-000 Belm, PA, Brasil.
Tel: 91 211-4409, Fax 91 226-1284/226-5262.
e-mail: pedrovasconcelos@iec.pa.gov.br
Recebido para publicao em 17/9/2002.

275

Vasconcelos PFC

entre si quanto natureza dos transmissores e dos

hospedeiros vertebrados e o local de ocorrncia29.
Eliminou-se a forma urbana na Amrica em 1954, mas
ainda hoje ela ocorre em frica31 37 46. A letalidade global
varia de 5% a 10% mas entre os casos graves que
evoluem com sndromes ictero-hemorrgica e hepatorenal pode chegar a 50% 57 . Os pacientes mais
acometidos so geralmente indivduos jovens, do sexo
masculino, realizando atividades agropecurias e de
extrao de madeira, bem como ecoturistas que
embrenham-se nas matas sem vacinao prvia57.

Clinicamente, a febre amarela pode se apresentar

assintomtica, oligossintomtica, moderada, grave e
maligna48 57. Pode ser prevenida pelo uso da vacinao
anti-amarlica mediante aplicao da vacina 17D, uma
das vacinas de vrus vivo atenuado mais seguras e
eficazes; recomenda-se a revacinao a cada 10 anos45,
embora estudos sorolgicos em populaes vacinadas
uma nica vez e vivendo fora da rea de risco tenham
demonstrado ndices neutralizantes por vrias dcadas,
o que sugere que uma nica vacinao confere
imunidade de longa durao, talvez por toda a vida18 42.

ETIOLOGIA
O vrus da febre amarela pertence ao gnero
Flavivirus da famlia Flaviviridae (do latim flavus =
amarelo)66. Ele pertence ao mesmo gnero e famlia de
outros vrus responsveis por doena no homem, entre
os quais o Dengue, o West Nile, o Rocio e a encefalite
de St. Louis. Embora apenas um sorotipo do vrus
amarlico seja reconhecido, h pequenas alteraes
genticas entre as cepas da Amrica e da frica que
permitem atualmente caracterizar dois e cinco
genotipos, respectivamente, no se sabendo se um
mais patognico que o outro35 65.
O vrus da febre amarela possui o genoma
constitudo de RNA de fita simples no segmentado,
polaridade positiva, com cerca de 11 kilobases de
comprimento. O genoma completo possui 10.862
nucleotdeos que codificam 3.411 aminocidos43. Esse
genoma possui uma nica regio codificante (ORF) com
cerca de 10.233 nucleotdeos que vo codificar a
formao das inmeras protenas virais e que
flanqueada por duas regies no codificantes (NCR)
de tamanho varivel, sendo uma grande a 3NCR com
cerca de 511 nucleotdeos e uma pequena 5NCR que
possui 118 nucleotdeos. As regies no codificantes,
como indicativo, no codificam a formao de protenas
virais, mas so importantes para a regulao e
expresso do vrus7 65 70.
O vrion ou nucleocapsideo mede cerca de 25-40nm
de dimetro e envolvido pelo envoltrio bilaminar de
natureza lipoproteica conhecido como envelope e que
originrio da clula hospedeira. A partcula ntegra

(vrion mais envelope) mede cerca de 40-50nm7 43. A

regio ORF do RNA viral expressa a sntese de trs
protenas estruturais (prM, E e C) e sete no estruturais
(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5) cujas
propriedades fsico qumicas e funes biolgicas
encontram-se resumidas na Tabela 1.
As protenas estruturais codificam a formao da
estrutura bsica da partcula viral; a protena prM
codifica o precursor da protena da membrana (M), j a
protena E d origem ao envelope, enquanto a protena
C codifica a formao do capsdeo viral. So a essas
protenas que o organismo humano responde durante
uma infeco com a produo dos anticorpos inibidores
da hemaglutinao (IH) contra as glicoprotenas do
envelope e neutralizantes (N) contra a protena C do
capsdeo. Por outro lado, as protenas no estruturais
so responsveis pelas atividades reguladoras e de
expresso do vrus incluindo replicao, virulncia e
patogenicidade7.
Origem do vrus: at recentemente desconhecia-se
a origem do vrus; no se sabia se ele j existia na
Amrica antes do comrcio de escravos vindos da
frica. Pesquisas utilizando ferramentas moleculares
indicam que as amostras de febre amarela da Amrica
perderam parte de uma seqncia repetitiva do genoma
na regio no codificante 3, o que no ocorre nas
amostras africanas inclusive na vacina 17D e na amostra
prottipo Asibi da qual derivou a amostra vacinal1 35 65 70.
Isto praticamente encerra a polmica, indicando que o
vrus se originou na frica.

EPIDEMIOLOGIA
A frica responsabiliza-se por mais de 90% dos
casos de febre amarela anualmente notificados OMS.
Isto corresponde a cerca de 5000 casos anuais. Na
Amrica do Sul estima-se a ocorrncia de 300 casos
anuais. Em alguns pases da frica h transmisso
urbana da doena46.
Regies afetadas: os riscos de adquirir a doena
variam, sendo maior para os que se expem
sistematicamente e, praticamente, nulo aos que evitam
as incurses em matas ou que vivem em reas indenes
da virose. freqente a pergunta: que pessoas ou
grupos esto sob risco de adoecer por febre amarela?

276

E a resposta simples: todas as pessoas no vacinadas

e que se exponham s picadas dos transmissores em
reas de floresta, dentro da rea endmica da virose
(especialmente onde esteja ocorrendo circulao do
vrus) podem vir a se infectar (se o mosquito estiver
infectado) e adoecer pela febre amarela. Ou seja, as
reas florestais e rurais da Amrica do Sul e frica
(Figura 1), que correspondem s bacias dos rios
Amazonas, Araguaia-Tocantins, Paran e Orinoco na
Amrica do Sul, e Nilo e Congo na frica57. Cumpre
assinalar que casos da enfermidade tm sido
reportados somente entre os paralelos 12N e 12S56.

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

Tabela 1 - Protenas do vrus da febre amarela e suas possveis funes*.

Protena

Descrio da protena

Possveis funes

Protena do nucleocapsdeo viral

Formao do precursor do nucleocapsdeo, ligao do

RNA, induz a formao de anticorpos
protetores (neutralizantes)

prM

Protena transmembrana viral associada clula

Morfognese viral transporte?

de origem; precursor da protena M

M

Protena de membrana de partculas

Componente associado ligao

virais maduras

e introduo do vrus na clula

Maior protena do envelope. Muito conservada.

Montagem viral. Receptor de ligao

o antgeno inibidor da hemaglutinao

Fuso com membrana celular. Maior antgeno

viral (aglutinina). Induz formao de anticorpos IH

NS1

Associada membrana. Forma dmeros

Maturao da partcula viral

Corresponde ao antgeno fixador do complemento

Participa na induo de anticorpos protetores

NS2a

Hidrofbica. Pouco conservada

Provavelmente associada maturao de NS1

NS2b

Hidrofbica. Pouco conservada

Possvel componente da protease/replicase

Forma componentes do capsideo durante a replicao viral

NS3

Altamente conservada

Multifuncional. Processa a poliprotena

Participa da replicao do RNA. Possvel helicase

NS4a

Hidrofbica. Pouco conservada

Possvel componente da replicase

Associada membrana

NS4b

Hidrofbica. Pouco conservada

Possvel componente da replicase

Associada membrana

NS5

Altamente conservada

Polimerase viral. Associada ao

RNA viral. Participa da replicao viral

*adaptado de Chambers et al, 19907.

Sob risco
Epidemias reportadas

Figura 1 - reas sob risco de febre amarela e pases que reportaram

epidemias no perodo de 1985 a 2000. Fonte: OMS.

277

Vasconcelos PFC

Mortalidade e letalidade: a mortalidade global da

febre amarela situa-se entre 5-10%, percentual elevado
quando comparado a outras viroses inclusive o
dengue51. Mas a letalidade dos casos graves revelouse maior e no Brasil oscila entre 40%-60%58 59 62. Nos
ltimos 31 anos do sculo XX, cobrindo o perodo de
1970-2000 e mais o ano de 2001 foram notificados
4.543 casos de febre amarela na Amrica do Sul (Figura
2), todos da forma silvestre. O Peru, com 2.341 casos
(51,5%) e a Bolvia com 912 casos (20,1%) so os dois
pases que mais reportaram casos. O Brasil ocupa o
terceiro lugar com 849 casos (18,7%) notificados no
perodo39. A situao do Brasil preocupa. Na ltima
dcada o nmero anual de casos notificados raramente
excedeu 60 notificaes mas a letalidade mostrou-se
elevada e a tendncia tem sido de aumento do nmero
de ocorrncias (Figura 3)63.

Suscetibilidade e grupos afetados: a suscetibilidade

geral e irrestrita, desconhecendo-se maior ou menor
resistncia ao vrus da febre amarela no tocante a raa,
cor ou faixa etria5. Na Amrica do Sul e em particular
no Brasil, a doena tem sido documentada
principalmente entre lenhadores, seringueiros,
vaqueiros, garimpeiros, caadores, indgenas,
ribeirinhos dos rios, nos focos enzoticos amaznicos
e na frica, e em turistas (turismo ecolgico). Mais de
80% dos casos ocorrem em indivduos do sexo
masculino com idade variando entre 14 a 35 anos. Essa
preferncia se deve maior exposio e no a maior
susceptibilidade ao vrus 57 . Nos ltimos 5 anos,
observou-se tendncia de aumento de casos no sexo
feminino e entre menores de 15 anos, especialmente
nos pacientes oriundos da Amaznia58 64 (Vasconcelos
PFC, dados no publicados).

Fonte: OPAS/OMS, 2001

Figura 2 - Casos de febre amarela notificados Organizao PanAmericana de

Sade (OPAS) por pas na Amrica do Sul, 1970-2001 (at maio).

100

120
Casos

'

80

100

'
'

'
60

'

'

80

'
'
'

40

'

'

60

'
'

'

'

'

'

'
20

'

40

'
20
0

0
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1
Casos 24 6 45
7 9 16 26
9 2 15 12 83 19 4 15 3 34 75 85 41
Mortes 21 6 28
5 8 14 14
3 1
8
7 19
6 2 13 3 15 28 40 22
Letalidade 87,5 100 62,2 71,488,987,5 53,833,3 50 53,3 58,3 22,927,8 50 86,7 100 44,137,3 47 53,6

Fonte: CENEPI/FUNASA/MS

Anos

Figura 3 - Casos, mortes e letalidade por febre amarela no Brasil, 1982-2001.

278

Letalidade

Notificados

Mortes ' Letalidade

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

reas de risco e cobertura vacinal: no Brasil,

admitem-se trs reas epidemiolgicas de risco da febre
amarela (Figura 4) a saber: rea endmica, rea de
transio (tambm conhecida como epizotica ou de
emergncia) e rea indene9 58 63. Atualmente, a rea
endmica inclui as regies Norte e Centro Oeste e o
Estado do Maranho. Esta rea corresponde a mais de
2/3 do territrio nacional onde vive uma populao de
cerca de 30 milhes de habitantes16. Nos ltimos anos,
face ao significativo aumento na ocorrncia e circulao
do vrus amarlico, a rea epizotica aumentou,
passando a incluir alm da parte ocidental de Minas
Gerais, So Paulo e Paran, classicamente
consideradas reas de risco, as partes ocidentais dos
estados do Piau e Bahia no Nordeste, e Santa Catarina
e Rio Grande do Sul na regio Sul9. Este aumento da
rea de transio deveu-se ao reconhecimento pelo

Ministrio da Sade da necessidade de estender a faixa

de proteo s reas com circulao epizotica recente
inclusive em reas com coberturas florestais rarefeitas,
os capes de mato e, tambm, devido a grande
mobilidade observada na populao. A rea de transio
corresponde a uma populao de cerca de 18 milhes
de habitantes. J a rea indene corresponde s reas
da costa brasileira indo desde o Piau at o Rio Grande
do Sul, onde vivem cerca de 118 milhes de
habitantes16.
A imunidade das populaes vivendo nessas reas
varia consideravelmente. Na rea endmica estima-se
que cerca de 95% da populao j esteja vacinada
contra a febre amarela. Observa-se ndice similar ou
ligeiramente inferior na rea de transio. J na rea
indene, a cobertura vacinal, ressalvadas raras excees,
muito baixa ou praticamente nula16.

rea endmica
ESTADOS: 12
POPULAO: 29.327.171

rea de transio

rea endmica

ESTADOS - parcialmente 7
POPULAO 17.892.237

rea de transio
rea indene

rea indene
ESTADOS: 8 e parcialmente 7

Fonte: CNEPI/FUNASA/MS

POPULAO 117.896.554

Figura 4 - reas epidemiolgicas de febre amarela no Brasil, 2001.

Ciclos de transmisso. O vrus da febre amarela

mantm-se em dois ciclos bsicos: um ciclo urbano simples
do tipo homem-mosquito onde o Aedes aegypti
responsabiliza-se pela disseminao da doena e outro
silvestre complexo, onde vrias espcies de mosquitos
responsveis pela transmisso diferem: na frica, os
mosquitos Aedes e na Amrica os mosquitos Haemagogus
e Sabethes50.
Ciclo urbano: neste ciclo, a transmisso pelo Aedes
aegypti feita diretamente ao homem sem necessitar
da presena de hospedeiros amplificadores, ou melhor,

o prprio homem infectado e em fase virmica atua como

amplificador e disseminador do vrus na populao. Em
geral, tambm o homem que introduz o vrus numa rea
urbana. Uma vez introduzido o vrus no ambiente urbano,
o paciente infectado desenvolver viremia, pode expressar
a doena e servir de fonte de infeco a novos mosquitos
(Aedes aegypti). Assim, o ciclo se perpetua, at que se
esgotem os suscetveis ou se realize vacinao em massa
da populao para bloquear a transmisso57.
Cumpre ressaltar que a ltima grande epidemia
urbana em territrio brasileiro ocorreu em 1929 na

279

Vasconcelos PFC

cidade do Rio de Janeiro. J os ltimos casos urbanos

reconhecidos foram reportados no municpio de Sena
Madureira, no Estado do Acre e ocorreram em 194215.
Nas Amricas, os ltimos casos ocorreram somente 12
anos mais tarde, em Trinidad, em 195429. Desde ento,
nenhum caso urbano foi diagnosticado ou oficialmente
notificado nas Amricas, a despeito da intensa reinfestao
do Aedes aegypti ocorrida na Amrica do Sul,
acompanhada de extensas epidemias de dengue30 46 59 63,
salvo pelo registro no oficial de seis casos em Santa
Cruz de la Sierra, na Bolvia55.
Ciclos silvestres: o ciclo silvestre foi reconhecido na
dcada de 1930 49 51 . Alm de complexo persiste
imperfeitamente compreendido e varia de acordo com
a regio onde ocorre.
Em frica, vrias espcies de mosquitos do gnero
Aedes so responsveis pela transmisso, principalmente
Aedes africanus, Aedes furcifer e Aedes simpsoni13 67
enquanto nas Amricas os mais importantes transmissores
so Haemagogus janthinomys, Haemagogus
albomaculatus, Haemagogus leucocelaenus, e Sabethes
chloropterus10 11 50 67. Os mosquitos alm de serem
transmissores so os reservatrios do vrus pois uma vez
infectados assim permanecem por toda vida, ao contrrio
dos macacos que, como os homens, ao se infectarem
morrem ou curam-se, ficando imunes para sempre.
Portanto, os macacos atuam to somente como
hospedeiros amplificadores da virose57.
Em frica h diferentes nveis de transmisso:
silvestre, rural ou peri-urbana e urbana13. A transmisso
silvestre em reas florestais e de savanas midas se
faz principalmente pelo Aedes africanus, mosquito de

Figura 5 - Mosquito Haemagogus janthinomys principal

transmissor da febre amarela na Amrica do Sul (foto gentilmente
cedida por Dr. Nicolas Dgallier, IRD, 2001).

280

hbitos estritamente silvestres. Em reas de savanas,

em geral da frica Ocidental, os transmissores so
principalmente o Aedes furcifer e o Aedes taylori. Nas
savanas secas o Aedes luteocephalus o transmissor,
ocorrendo em vilas localizadas prximo de florestas,
em particular na Nigria. Na frica Oriental e Central,
alm do Aedes africanus, o Aedes pseudoafricanus tem
sido o vetor mais associado aos surtos de febre amarela
silvestre13 67.
Na frica Oriental h um vetor de ligao entre os
ciclos urbano e silvestre, representado pela espcie
Aedes simpsoni , que sai da mata indo picar os
indivduos nas periferias das cidades, podendo, alm
disso, manter a transmisso urbana contnua, ainda que
limitada a essas reas67.
Nas Amricas no se encontram os transmissores
africanos. No entanto, outros mosquitos mostram-se
responsveis pela transmisso da forma silvestre da
arbovirose. No Novo Mundo, os mosquitos dos gneros
Haemagogus (Haemagogus janthinomys, Haemagogus
albomaculatus, Haemagogus leucocelaenus, etc.) e
Sabethes (Sabethes chloropterus, Sabethes soperi,
Sabethes cyaneus, etc.) constituem os vetores da febre
amarela11 61.
Cerca de 98% de todos os isolamentos do vrus da
febre amarela procedentes de mosquitos, obtidos no
Instituto Evandro Chagas, originaram-se desses
gneros e s excepcionalmente as espcies de outros
gneros foram encontradas infectadas. o caso do
Aedes fulvus, Aedes scapularis e Psorophora albipes
cada um com um nico isolamento (Vasconcelos PFC:
dados no publicados).
O principal transmissor, no entanto, o mosquito
Haemagogus janthinomys (Figura 5)40. Este mosquito
apresenta a maior distribuio geogrfica conhecida
entre as espcies desse gnero. Ele possui hbitos
estritamente silvestres e pica o indivduo que se expe
na mata (floresta), ou seja, quando penetra em seu
nicho ecolgico11. Esta espcie apresenta as melhores
condies para transmitir o vrus amarlico pois mostrase extremamente suscetvel ao mesmo. Em infeces
experimentais, se infecta com baixas doses infectantes.
primatfila, ou seja, se alimenta preferencialmente
em macacos e, secundariamente, no homem, e
apresenta atividade diurna, perodo em que a maioria
dos que adoecem da enfermidade realizam suas
atividades ou incurses nas matas. Durante as
epidemias os mosquitos dessa espcie que habitam a
copa das rvores, tambm tm sido encontrados
freqentemente infectados com elevados ndices de
infeco 11 34 58 64 . Estas caractersticas explicam a
facilidade em transmitir a virose, e credencia este
mosquito, por conseguinte, como o principal transmissor
da febre amarela no Brasil e em quase todos os pases
da Amrica do Sul onde a arbovirose revela-se
endmica. Ademais, recentemente, Mondet et al34
reportaram a ocorrncia de transmisso transovariana

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

em natureza nessa espcie, fato anteriormente apenas

obtido em condies experimentais com Haemagogus
equinus14.
Outras espcies de Haemagogus, como Haemagogus
albomaculatus (Regio do Baixo Amazonas, Par),
Haemagogus leucocelaenus (Regio Sul), bem como, de
Sabethes como Sabethes chloropterus (Mato Grosso
do Sul e Maranho), Sabethes cyaneus, Sabethes
glaucodaemon e Sabethes soperi (Minas Gerais) tm sido
ocasionalmente encontrados infectados, o que pode
significar que esses mosquitos apresentam papel
secundrio na manuteno do vrus da febre amarela em
natureza10 11 61.
Hospedeiros vertebrados: tanto em frica quanto na
Amrica, os hospedeiros silvestres primrios do vrus da
febre amarela so primatas no humanos. No continente
africano, os macacos mostram-se mais resistentes ao vrus
e, por conseguinte, ainda que desenvolvam a infeco,
raramente sucumbem mesma. Isto permite a rpida
renovao da populao smia, o que facilita a manuteno
do vrus numa rea e encurta os perodos interepidmicos5 50. No Novo Mundo, todos os gneros de
primatas no humanos reconhecidos e infectados
experimentalmente, se mostraram sensveis e suscetveis
ao vrus amarlico50. Ademais, corroborando esses
achados, revela-se comum a presena de anticorpos
contra a febre amarela em smios capturados.
Nas Amricas, alguns macacos mostram grande
susceptibilidade ao vrus amarlico como, por exemplo,
o guariba (gnero Alouatta); outros apresentam grande
resistncia, como o macaco prego (gnero Cebus)50.
Os guaribas ou bugios, infectados com doses mnimas
do vrus da febre amarela desenvolvem infeco
fulminante, comportamento similar aos casos humanos
fatais. O mximo que se consegue retardar o desfecho
fatal quando se usa dose infectante menor que o

encontrado em mosquitos naturalmente infectados e

que se acredita ser a dose que infecta os smios. Os
macacos pregos se mostram mais refratrios ao vrus
da febre amarela51. Esses animais mesmo infectados
com doses macias raramente desenvolvem doena
grave. Eles desenvolvem infeco subclnica ou quadro
febril fugaz, h viremia, e segue-se a produo de
anticorpos protetores que neutralizam futuras reinfeces57.
Suspeita-se que outros animais, como os marsupiais
arboreais e preguias, possam ter papel secundrio no
ciclo de manuteno viral, especialmente em reas
onde os macacos estejam ausentes ou j imunes ao
vrus. Na Colmbia, por exemplo, na dcada de 1940,
ocorreu epidemia de febre amarela na ausncia de
macacos e apenas os marsupiais foram encontrados
com anticorpos anti-amarlicos29.
Impacto das epidemias: no passado a ocorrncia
de epidemias de febre amarela urbana provocava
impacto devastador na economia de um pas.
Prejudicava-se o turismo, as exportaes eram
reduzidas drasticamente e impunha-se quarentena aos
navios oriundos dos mesmos50 . O caos abalava a
economia do pas, interrompendo as atividades
produtivas de gerao de renda e riqueza da nao4.
Ainda hoje, as epidemias mesmo sendo limitadas a
pequenos surtos de febre amarela silvestre apresentam
repercusso. Mesmo dispondo-se de vacina eficaz
que rapidamente pode bloquear ou interromper a
transmisso, o medo leva a corrida aos postos de
vacinao. A febre amarela, ao lado do clera e da peste
so as trs doenas sujeitas ao Regulamento Sanitrio
Internacional. A notificao internacional compulsria
para que as medidas preventivas sejam adotadas pelos
pases vizinhos e para proteger os turistas estrangeiros
e alert-los sobre a necessidade de se vacinarem45.

PATOGENIA
Os aspectos patognicos da infeco pelo vrus da
febre amarela so conhecidos em parte e as informaes
acumuladas derivam de estudos em primatas no
humanos, hamsters, camundongos e achados
histopatolgicos em casos humanos fatais2 52 69.
A inoculao do vrus amarlico em camundongos
desencadeia encefalite fatal. Por outro lado, a infeco
experimental de macacos determina tropismo
semelhante ao observado no homem, isto ,
viscerotropismo tendo como rgo alvo o fgado. Este
tipo de apresentao clnica nos smios os transformou
no modelo ideal para estudos experimentais face
semelhana com o quadro desenvolvido pelos seres
humanos. Entretanto, os problemas ticos e os custos
elevados desses animais inviabilizam os estudos em
primatas2 32 51 53.
Os hamsters (Mesocricetus auratus) tm sido usados
como modelo alternativo para o estudo do
viscerotropismo do vrus da febre amarela; h vantagens

econmicas aliados ao fcil manejo dos animais em

laboratrio52 69. Em infeces experimentais, usando
hamsters jovens, encontra-se o vrus na corrente sangnea
cerca de 48 horas aps a inoculao. O ttulo viral cresce
rpidamente at 96 horas. Decresce em seguida tambm
rapidamente, para raramente ser encontrado aps 120
horas da inoculao52. Nesses animais as leses iniciais
caracterizam-se por aumento do ncleo e marginao da
cromatina. Caracteristicamente, as leses se localizam nos
lbulos hepticos e atingem dentro de um mesmo lbulo,
certas estruturas, preservando outras. Assim que num
lbulo, as reas centrais entre o espao porta e a veia centro
lobular so mais atingidas pela necrose, conhecida como
necrose mdio-zonal, semelhante ao que ocorre em
humanos e smios69.
No fgado de macacos rhesus experimentalmente
inoculados, o vrus infecta as clulas de Kpffer e os
hepatcitos. Nas primeiras, determina degenerao
acidfila em zonas focais durante o perodo inicial de

281

Vasconcelos PFC

replicao, cerca de 24h aps a inoculao53 . Em

seguida, ocorre degenerao baloniforme e,
posteriormente, necrose do tipo hialina detectvel cerca
de 3 dias ps a inoculao, sem ocorrer aparentes
leses nos hepatcitos 53 . Nessas clulas, o vrus
amarlico causa necrose em grandes extenses do
parnquima heptico, preferencialmente nas reas
mdio-zonais, poupando as extremidades do lbulo,
sendo raro o encontro de clulas necrosadas antes do
terceiro dia ps-inoculao2 40 53.
A leso no hepatcito principalmente necrose de
coagulao hialina, com pouco processo inflamatrio.
Algumas vezes, virtualmente no se encontram clulas
inflamatrias, especialmente nas reas onde a apoptose
mostra-se mais evidente31. Noutro experimento em
smios, Monath et al32 relatam o encontro do vrus no
fgado cerca de 24h aps a inoculao. Em seguida, o
vrus foi encontrado nos rins, bao, medula, linfonodos
e corao. O quadro heptico tpico, com corpsculos
de Councilman-Rocha Lima e necrose mdio-zonal
constitui evento tardio, tornando-se evidente nas 24 a
48 h que antecedem o bito. Se desconhece a razo
do tropismo viral pelas clulas da regio mdio-zonal.
A ocorrncia de apoptose tambm constitui evento
tardio da infeco e tal agresso explica a virtual
ausncia de processo inflamatrio celular na febre
amarela, a preservao da arquitetura celular na maioria
dos casos e a completa regenerao do rgo sem
fibrose nos sobreviventes32. O mesmo padro tem sido
observado em hamsters inoculados via intraperitonal
com amostra viral adaptada a esses animais69.
No homem, aps a introduo do vrus amarlico
na circulao pela picada do transmissor, o vrus em
poucas horas atinge os linfonodos regionais e
desaparece da circulao nas 24 horas seguintes. Nos
linfonodos, o vrus amarlico infecta preferencialmente
clulas linfides e macrfagos, a realizando o ciclo
replicativo. Posteriormente, com a liberao das
partculas virais pelas clulas, elas so levadas pelos

vasos linfticos at a corrente sangnea, iniciando o

perodo de viremia, e da pela via hemtica atingem o
fgado. O perodo de viremia varia de acordo com a
apresentao clnica, sendo de algumas horas at dois
dias nas formas frustras e leves, respectivamente, e de
at cinco a sete dias nas formas mais graves. Este
perodo de viremia coincide com o incio do perodo
prodrmico da enfermidade e em particular com a febre
e constitui a fase em que o sangue humano torna-se
infectante para os vetores no infectados31 57.
Nos seres humanos, os achados histopatolgicos
assemelham-se aos observados em macacos e
decorrem principalmente de exames de necropsia.
Ainda que a necrose mdio-zonal seja observada
em outras viroses como o dengue e mesmo em alguns
casos de hepatite fulminante, ela predomina na infeco
amarlica. Nas reas mdio-zonais necrosadas na febre
amarela, raramente h desorganizao da arquitetura
normal. Na hepatite fulminante, a desorganizao da
arquitetura heptica com destruio das traves de
Remack torna-se evidente. Por vezes, entretanto,
quando a necrose na febre amarela mostra-se muito
extensa o diagnstico histopatolgico fica muito difcil41.
Dentro da rea necrosada observam-se discreto
infiltrado inflamatrio com predomnio de clulas
mononucleares, restos celulares, e vrios tipos e graus
de leses degenerativas. A mais caracterstica e tida
como indicativa de febre amarela, ainda que no
patognomnica, pois, tem sido descrita tambm na
malria por Plasmodium falciparum, nas hepatites
virais, no dengue, na mononucleose infecciosa e em
outras febres hemorrgicas virais, a degenerao
hialina, acidfila dos hepatcitos, conhecida como
corpsculo de Councilman-Rocha Lima. Mostra-se
tambm comum a degenerao gordurosa (esteatose),
observada em clulas necrosadas e preservadas. Mais
raramente, encontram-se os corpsculos de Torres e
Villela, estes encontrados nos hepatcitos, clulas de
Kpffer e macrfagos41 57.

QUADRO CLNICO
A resposta infeco amarlica revela-se ampla e
varivel. A febre amarela pode ser definida como uma
doena infecciosa viral aguda de curta durao cuja
gravidade varia, podendo ocorrer sob formas
oligossintomticas, at formas fulminantes, em que os
sintomas clssicos de ictercia, albuminria e
hemorragias esto presentes. Mas tambm causa
infecoes assintomticas ou sub-clnicas que, junto com
as formas leves da doena, somente so surpreendidas
pelos exames laboratoriais especficos23 31 57. O perodo
de incubao mdio de 3 a 6 dias mas pode ser de
at 10 dias.
Portanto, o conceito de que a febre amarela constitui
doena invariavelmente fatal no se justifica. Estima-se
que pelo menos 90% dos casos de febre amarela com
expresso clnica sejam das formas classificadas como

282

leve e oligossintomtica, raramente diagnosticadas e que

somente 10% sejam das formas graves associadas com
elevada letalidade57. Por isso, a enorme subnotificao
caracteriza o iceberg da febre amarela (Figura 6).
Cumpre ressaltar que algumas pessoas desenvolvem
quadros assintomticos, subclnicos e formas leves da
doena, de difcil diagnstico clnico, exceto na vigncia
de epidemia.
Essas formas frustas freqentemente ocorrem em
crianas de baixa idade, cujas mes foram vacinadas e
que transmitiram (via transplacentria durante a
gestao) anticorpos maternos do tipo IgG. Os ndios,
ao adquirirem imunidade materna e ao longo de sua
vida, constituem outro grupo em que a doena
apresenta formas leves ou assintomtica da

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

Figura 6 - O iceberg da febre amarela. Distribuio das formas clnicas.

enfermidade. Por vezes, numa mesma famlia, alguns

adoecem de formas brandas, enquanto outros
sucumbem com as formas graves da doena23 57.
Os demais indivduos desenvolvem formas clnicas
mais exuberantes e outros exibem quadro graves. A

se incluem as pessoas no vacinadas e, portanto,

completamente indefesas enfermidade. Tais pessoas
quando acometidas pela arbovirose, desenvolvem os
quadros clssicos de febre amarela, graves e com
elevado percentual de fatalidade (Tabela 2).

Tabela 2 - Apresentaes clnicas da febre amarela no homem 57.

Forma clnica

Evoluo (dias)

Principais manifestaes

Grupos mais acometidos

Leve

at 2

febre e cefalia

crianas com anticorpos maternos (IgG)

Moderada

2-3

sintomas anteriores e mais

mialgias, artralgias, nuseas,
vmitos e astenia

pessoas com imunidade para

outros Flavivirus*

Grave

3-5

alm dos anteriores, ictercia,

agricultor, pescador, caador, lenhador,

hematmese ou oligria

turista e outros suscetveis com

todos os sintomas clssicos

Mesmo grupo de pessoas sem imunidade

so observados

cruzada para outros Flavivirus

adquiridos

imunidade cruzada para Flavivirus

Maligna

* A resposta sorolgica para um dado vrus desse gnero, apresenta no indivduo infectado certa imunidade cruzada, que parcial e
se supe conferir algum grau de proteo contra infeces provocadas por outros Flavivirus.

Formas leve e moderada: a sintomatologia observada

nas formas leve e moderada revela-se incaracterstica e
confunde-se com a encontrada em outras doenas
infecciosas comuns em reas endmicas entre as quais
as mais importantes so a malria, as hepatites virais, a
febre tifide e a mononucleose infecciosa.
Em geral, os sintomas na forma leve restringem-se
febrcula ou febre moderada de incio sbito que pode
ou no vir acompanhada de cefalia discreta, astenia
ou indisposio passageira e tontura. Esse quadro
evolui por algumas horas at dois dias, findos os quais

o paciente se recupera inteiramente sem seqelas.

Apresenta-se de forma silenciosa de difcil diagnstico
mesmo durante as epidemias de febre amarela,
podendo ser confundida com mal estar passageiro,
resfriado e enxaqueca. Apenas as provas especficas
definem o diagnstico.
Na forma moderada, o quadro clnico mostra-se
arrastado e conspcuo. O paciente refere incio sbito
com febre e cefalia. Alm desses sintomas ele pode
apresentar nuseas com ou sem vmitos, mialgias e
artralgias que no incomodam o paciente nem dificultam

283

Vasconcelos PFC

a sua locomoo. A cefalia costuma ser duradoura e

intensa. A febre se eleva mais e s cede aps o uso de
antitrmicos; a astenia mostra-se mais pronunciada. Nesta
forma, pelo menos um dos sintomas clssicos da doena
costuma acompanhar o curso clnico. De fato, epistaxe,
ligeira albuminria, e subictercia acontecem. s vezes,
observa-se o sinal de Faget, isto , a ocorrncia de
bradicardia acompanhando a febre elevada. O perodo de
estado, revela-se mais longo, durando em mdia de dois a
trs dias e a recuperao mostra-se completa e sem
seqelas. Diagnosticam-se essas formas no curso de
epidemias em locais onde ocorreram ou esto ocorrendo
outros casos23.
Formas grave e maligna: na forma grave o quadro clnico
inicia-se abruptamente com febre elevada e cefalia intensa.
Nesta forma o sinal de Faget torna-se evidente. A cefalia
se intensifica. As dores musculares generalizam-se. As
nuseas e os vmitos incomodam. H ictercia franca,
albuminria persistente e por vezes acompanhada de
oligria. Descrevem-se hemorragias, especialmente
hematmese e sangramento uterino. Esta forma cursa por
at 7 dias, usualmente por 5 dias. A febre em geral mostrase persistente.Infeco abortiva desta forma pode ser grave
mas costuma ser mais curta com evoluo de 3-4 dias23.
A forma grave ou moderadamente grave
clinicamente diagnosticada porque pelo menos um dos
sintomas clssicos da enfermidade como, hematmese,
ictercia ou oligria/anria, podem ser observados. Na
forma maligna todos os sintomas clssicos encontramse presentes.
Na forma maligna da febre amarela os pacientes
sempre apresentam os trs sintomas clssicos que
caracterizam a falncia hepato-renal. Algumas vezes o
quadro heptico se superpe ao quadro renal e a ictercia
mostra-se exuberante com bilirrubina e aminotransferases
muito elevadas, mas com aumento no muito pronunciado
de uria e creatinina que sugere no haver
comprometimento renal acentuado. Outras vezes observase o inverso. Entretanto, o mais comum o quadro
exuberante, completo, com riqueza de manifestaes
clnicas e importante envolvimento hepato-renal. O quadro
evolui em duas fases ou perodos com um perodo de
remisso entre as mesmas. Ressalte-se, no entanto, que
nem sempre possvel se separar tais fases23.
A sintomatologia da forma clssica (maligna) da
febre amarela caracteriza-se pelo incio abrupto.
Inicialmente surge febre elevada, informando o paciente
ter-se sentido bem e executado seus afazeres algumas
horas antes57. febre no se acompanha de elevao
da pulsao. A temperatura pode atingir 39 ou 40 C.
Pouco tempo depois do aparecimento da febre surge
cefalia holocraniana de tal intensidade que o paciente,
muitas vezes, reclama a prescrio de analgsicos
potentes. Acompanhando esse quadro, as dores
musculares generalizadas, especialmente nas costas
intensificam-se. As nuseas e os vmitos tornam-se um
tormento. Esse quadro que evolui por 2 a 3 dias e

284

corresponde ao perodo prodrmico, fase infecciosa ou

de viremia da enfermidade, completa-se pela presena
de astenia, anorexia, prostrao e tontura23 57.
Em muitos pacientes, seguindo-se ao perodo
infeccioso, h o perodo que se caracteriza por sensao
de melhora e cura iminente, em que se observa
diminuio da febre. As dores musculares diminuem e
a cefalia torna-se suportvel. O perodo de remisso
costuma durar, de algumas horas at 1-2 dias, em geral
um dia. Em seguida, ao contrrio dos indivduos que
desenvolvem as formas leve, moderada e grave que
realmente curam-se, esses pacientes repentinamente
apresentam piora do quadro.
Inicia-se ento o perodo de intoxicao, toxmico ou
fase de localizao, em que o vrus deixa de circular no
sangue sendo encontrado principalmente no fgado e bao,
mas tambm no corao, linfonodos e outros rgos. As
nuseas se intensificam e os vmitos agravam-se ou, se
anteriormente ausentes, surgem repentinamente. Estes,
de incio, costumam ser alimentares, mas com a evoluo
tornam-se hemorrgicos. Outras manifestaes
hemorrgicas so tambm usualmente encontradas como,
por exemplo, as hemorragias do tegumento, das gengivas
e do ouvido (Figura 7). No trato gastrointestinal, observase melena57.
Acompanhando ou mesmo antecedendo as
hemorragias, h plaquetopenia, muitas vezes to
acentuada que pode chegar a menos de 20.000/cm3
de sangue. Alguns pacientes, mesmo apresentando
nveis to baixos de plaquetas, no sangram e outros
com taxas entre 50.000 a 100.000 plaquetas
apresentam hemorragias exuberantes, por vezes
incoercveis e responsveis pelo bito. Parece que nem
sempre a gravidade da hemorragia associa-se ao
nmero de plaquetas, mas aos problemas ligados
ativao do complemento e ao consumo dos fatores de
coagulao, indicando que na febre amarela h
coagulao intravascular disseminada47.
Estudos realizados durante a epidemia de Gois, em
1973, demonstraram que em casos graves hospitalizados,
identificaram-se diversas alteraes na crase sangnea.
Os mais alterados foram os fatores II, V, VII, VIII, IX e X,
bem como os tempos de sangria, de coagulao e da
protrombina, com reduo de fibrinognio e presena dos
produtos degradados da fibrina que, em conjunto, sugerem
que o sangramento decorre de mltiplas causas, e que
predominam a plaquetopenia e a reduo da sntese dos
fatores da coagulao47. Ou seja, a febre amarela evolui
com coagulopatia de consumo e coagulao intravascular
disseminada31 57.
Acompanhando esse quadro surge ictercia (dessa
cor amarela da pele e das esclerticas dos olhos e da
febre, resulta o nome da doena). A ictercia
basicamente do tipo verdnica e se deve, sobretudo, ao
aumento da frao direta. Encontram-se valores de
bilirrubina acima de 10mg% e mesmo 20-30mg%. As
aminotransferases elevam-se muito, com valores que

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

Figura 7- Febre amarela. Paciente em coma com

quadro maligno. Notar hemorragia.

podem chegar a 5.000U/cm3 de sangue57. Note que a

concentrao de AST (aspartato aminotransferase)
freqentemente ultrapassa a da ALT (alanino
aminotransferase), presumivelmente devido ao efeito
citoptico do vrus no miocrdio e msculos
esquelticos31.
Estudos realizados em frica mostraram que as
taxas de aminotransferases sricas indicam a gravidade
da doena e predizem a evoluo clnica dos pacientes
com febre amarela. Os autores mostraram que os
valores mdios de AST e ALT de 2.766U e 660U,
respectivamente, foram observados em casos fatais,
enquanto que nos casos no fatais os valores dessas
enzimas foram de 929U e 351U, respectivamente38.
Por volta do 5 at o 7 dias do perodo de estado,
instala-se a insuficincia renal que se manifesta
inicialmente pela diminuio do volume urinrio.
Observa-se com freqncia os pacientes que no
urinam 500ml durante 24h mesmo mantendo-se a boa
hidratao. Nesta fase se no for vigorosamente tratada,
a oligria rapidamente evolui a anria devido necrose
tubular aguda generalizada que se instala. Os bitos
ocorrem com mais freqncia nesse perodo21.
Em frica, tem sido freqente a ocorrncia de formas
fulminantes com evoluo fatal em at trs dias48. Nestes
casos, predomina a insuficincia renal e quase no h
ictercia ou alteraes hepticas. Por outro lado, mais
raramente, ocorrem mortes tardias. Tais casos devemse a leses cardacas tardias.

Nos casos em que a ictercia revela-se intensa e os

nveis sricos de bilirrubina elevam-se muito, a
encefalopatia constitui sinal de mau prognstico, mas
a maioria dos pacientes morre entre o 7 e 10 dias de
doena devido falncia hepato-renal, ou em
decorrncia das hemorragias incontrolveis21 23 31. Os
sobreviventes se recuperam lenta, mas completamente
e sem seqelas. Durante a convalescncia, a astenia,
a indisposio e as dores musculares costumam
perdurar por mais de duas semanas21.
Doena multi-sistmica devida vacinao antiamarlica: recentemente, diversos casos de reao
adversa grave seguindo-se vacinao antiamarlica
foram relatados no Brasil 59 , Estados Unidos 26 e
Austrlia8. A maioria evoluiu para o bito.
O quadro clnico revelou-se dramtico e
caracterizou-se pela infeco multi-sistmica,
generalizada, lembrando as formas graves da febre
amarela. Esse quadro manifestou-se nos pacientes 2 a
6 dias aps a vacinao. Curiosamente, a idade dos
acometidos variou em cada pas. No Brasil, os casos
registrados (n=4) ocorreram em crianas e adultos
jovens (idade variando de 4 a 22 anos, sendo 3 do sexo
feminino), e todos morreram aps 4 a 6 dias de doena59
(Maia ML, dados no publicados); nos Estados Unidos
os pacientes eram todos idosos com idade variando
entre 63 e 79 anos, dois eram do sexo feminino e apenas
um paciente masculino sobreviveu. De um caso isolouse o vrus do sangue e de outro paciente, se detectou
antgeno no fgado pela tcnica de imunohistoqumica26.

285

Vasconcelos PFC

O caso da Austrlia, era de um paciente do sexo masculino

com 56 anos, que desenvolveu doena dois dias aps a
vacinao (vacina 17D204) e morreu 7dias depois. Isolouse o vrus do sangue, fgado e mltiplos rgos8.
O quadro histolgico e imunohistoqumico dos casos
no se diferencia dos casos de febre amarela acometidos
pelo vrus selvagem. A necrose no fgado mostrou-se
intensa, mdio-zonal e acometendo todo o rgo. As
leses no corao sugerem miocardite. O bao tambm
foi acometido. Isolou-se o vrus de todos os tecidos
disponveis, mostrando ser a viremia sistmica e com
alto ttulo59.

Os exames bio-moleculares realizados em amostras

isoladas em todos os casos brasileiros no evidenciou
diferenas genmicas entre as amostras isoladas e a
vacina usada, bem como, no se identificou qualquer
alterao genmica nas cepas que pudessem justificar
a ocorrncia dos casos ou sugerir reverso da cepa
atenuada para virulenta17 59.
Atribuiu-se a causa dessas infeces graves e
inesperadas resposta idiossincrtica dos indivduos59.
Suspeita-se, entretanto, que a explicao para tais casos
passam pela herana gentica, associada a genes que
modulam a resposta imune ao vrus. Esperam-se estudos
adicionais para comprovar essa hiptese.

DIAGNSTICO

Exames especficos: o diagnstico definitivo da febre

amarela pode ser feito utilizando-se mtodos virolgicos
(isolamento do vrus em cultura de tecidos)3, identificao
de antgenos virais19 e do RNA viral 25 e mtodos
sorolgicos - dosagem de anticorpos especficos pelo
mtodo de IgM-ELISA que captura anticorpos IgM em
ensaio enzimtico24 ou converso sorolgica em testes
de inibio da hemaglutinao3. Faz-se o isolamento do
vrus em diferentes sistemas: camundongos recm
nascidos ou cultivo celular (clulas VERO, clone C6/36).
Aps a inoculao da amostra suspeita, obtm-se
evidncias da replicao viral em torno do 5 ao 7 dias
de cultura. Ao isolar-se a amostra identifica-se o vrus em
testes de imunofluorescncia indireta usando-se
anticorpos monoclonais ou alternativamente mediante
testes de fixao do complemento.
Os mtodos sorolgicos que identificam IgM
especfica, como o caso do IgM-ELISA, podem fornecer
o diagnstico presuntivo rpido em uma amostra
sorolgica, se a mesma for obtida a partir do 5 dia de
doena. A presena de IgM decorre de infeco recente
(2-3 meses) ou corrente (atual), da porque cumpre-se
obter a histria clnica completa para a boa interpretao
do resultado laboratorial. Vale lembrar que a vacinao
anti-amarlica tambm induz a formao de IgM e, por
isso, importa conhecer os antecedentes vacinais do caso
suspeito57. Quando o paciente sobrevive, comparam-se
os resultados sorolgicos das amostras aguda e
convalescente. Ttulos de anticorpos aumentados 4 vezes
ou mais na amostra convalescente em comparao aos
ttulos da amostra da fase aguda, depem a favor de
infeco recente pelo vrus amarlico.
Nos casos fatais em que no se dispe de sangue
para sorologia e a pesquisa de vrus resultou negativa

ou prejudicada deve-se procurar antgenos especficos

pela tcnica de imunohistoqumica em tecidos hepticos
(Figura 8) ou evidenciar o genoma viral por RT-PCR do
sangue (clulas e soro) e fgado59. Raramente outros
tecidos se mostram positivos. A identificao do genoma
viral, quando utilizada com critrio, representa opo
esclarecedora nos casos indefinidos por m
conservao dos espcimens ou nos casos em que os
resultados sorolgicos permaneceram inconclusivos.
Exames inespecficos: diversos exames devem ser
realizados durante a evoluo do quadro de febre
amarela. No hemograma, nos primeiros dias da doena,
h leucopenia com neutropenia e linfocitose, com valores
de 3.000 a 4.000 clulas por cm3 de sangue. Em alguns
casos o leucograma exibe 1.000 a 2.000 leuccitos/cm3.
medida que o quadro progride se acentua a leucopenia,
salvo nos casos em que ocorre infeco bacteriana. A,
h inverso da tendncia e o leucograma fornece
contagens de 15.000 a 20.000 leuccitos. A srie
vermelha usualmente se encontra normal, salvo nos
casos com sangramento grave em que h queda do
hematcrito e da hemoglobina. As plaquetas usualmente
se encontram com valores em torno de 50.000/cm3 de
sangue, mas podem apresentar valores ainda menores.
Diversos fatores de coagulao so consumidos e
quando dosados apresentam-se alterados. Os mais
consumidos durante a infeco amarlica so a
protrombina, o fator VIII e a tromboplastina. Portanto, os
tempos de sangria e de coagulao prolongam-se47.
No sumrio de urina se observa presena de
bilirrubina e de hemcias, mas o que mais chama a
ateno a proteinria38. No surpreende o encontro
de valores de protena acima de 500mg/100ml de urina.
A densidade medida na urina pode estar alterada.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Durante os surtos epidmicos torna-se relativamente
fcil diagnosticar a febre amarela, pois, a existncia prvia
de casos aumenta a suspeita clnica. Fora das epidemias o
diagnstico representa problema. Assim, a abordagem
sindrmica se impe. As enfermidades infecciosas que
devem ser includas no diagnstico diferencial so: a
malria, as hepatites virais, a febre tifide, o dengue

286

hemorrgico e as septicemias (Figura 9). Entre as no

infecciosas, deve-se lembrar da prpura trombocitopnica
idioptica e algumas formas de envenenamento inclusive
a picada de cobras com peonhas que produzem
hemorragias. A histria clnica, os antecedentes
epidemiolgicos e a realizao precoce de alguns exames
laboratoriais dirime as dvidas na maioria dos casos57 62.

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

Figura 8 - A) Fgado corado por hematoxilina-eosina,

mostrando rea peri-portal com necrose (crculos), esteatose
e corpsculos de Councilman-Rocha Lima (setas).
B) Imunohistoqumica, mostrando os antgenos (setas)
corados em vermelho. Ao centro de ambas se v veia centro
lobular (fotografias gentilmente cedidas pela Dra. Vera
Barros, Seo de Patologia, Instituto Evandro Chagas).

Fonte: OPAS

Figura 9 - Diagnstico diferencial da febre amarela, usando a vigilncia sindrmica.

287

Vasconcelos PFC

TRATAMENTO
No h medicamento especfico para o tratamento da
doena. Como os exames diagnsticos da febre amarela
demoram em mdia at uma semana, o tratamento de
apoio deve ser iniciado em caso de suspeita clnica dessa
virose. Recomenda-se o internamento do paciente com
as formas graves em hospitais com boa infra-estrutura e,
de preferncia, possuidores de unidade de tratamento
intensivo (UTI), pois h necessidade de uma srie de
procedimentos que s se dispe nessas unidades57.
O tratamento medicamentoso deve se voltar para o
combate aos sintomas e os sinais manifestos da
doena. Portanto, a medicao a ser prescrita depende
das manifestaes clnicas, mas comum o uso de
analgsicos e antitrmicos nas doses usualmente
indicadas para o peso e a idade. Se contra-indica,
entretanto, o uso de medicamentos que contenham em
sua frmula o cido acetil-saliclico ou seus derivados pois
eles podem agravar os fenmenos hemorrgicos. Deve
ser prescrito anti-emtico para controlar os vmitos, em
particular a metoclopramida e tambm medicamentos para
proteger a mucosa gstrica (bloqueadores H2), tais como
a cimetidina e a ranitidina ou o omeprazol, pois essas
drogas mostram-se teis para prevenir os sangramentos
gstricos, uma das complicaes da febre amarela28 57.
No primeiro sinal de insuficincia renal evidenciada
por oligria, importante prescrever diurticos.

A furosemida pode ser usada ou manitol nas doses

usuais. A avaliao do paciente deve ser contnua e
inclui a verificao dos sinais vitais, da diurese e o
acompanhamento dirio de pelo menos os seguintes
exames: hemograma, plaquetas, fatores de coagulao,
sumrio de urina e verificao das funes heptica
(dosagem das aminotransferases, bilirrubina e gama GT)
e renal (dosagem de uria e creatinina, e monitoramento
do balano hdrico). Nos pacientes com insuficincia renal
instalada e rebelde aos diurticos comuns se indica o
uso de dilise peritoneal ou hemodilise57.
No existe critrio para a indicao formal de dilise
peritoneal. Depende da evoluo do paciente. Nveis
de creatinina acima de 4mg% associado ou no a
uria srica de 200mg% so parmetros razoveis57.
Ressalte-se, entretanto, que possvel indicar
hemodilise com nveis menores se ocorrer anria. Ou
seja, o melhor momento depende do estado geral do
paciente, dos valores de creatinina e uria, da resposta
aos diurticos e da ocorrncia ou no de complicaes.
Como droga especfica, experimentou-se a ribavirina
com resultados promissores28 . Outros estudos so
desejveis. Tratando-se de doena aguda, o tratamento
da febre amarela deve ser feito pela via endovenosa. A
ribavirina disponvel no mercado brasileiro para
tratamento da hepatite C s oferecida em comprimidos.

PREVENO
A febre amarela faz parte da lista de doenas de
notificao compulsria e como tal, qualquer caso
suspeito deve ser imediatamente notificado autoridade
sanitria local, estadual ou nacional e esta notifica os
organismos internacionais. Posteriormente, havendo
confirmao laboratorial, a notificao do caso
confirmada e a autoridade nacional ratifica a autoridade
sanitria internacional45.
O mtodo mais eficaz para se prevenir a febre amarela
a vacinao com a amostra 17D. Atualmente, duas
subcepas so usadas na produo de vacinas: 17DD no
Brasil e 17D-204 no resto do mundo. A diferena que a
17DD tem 81 passagens a mais17. A OMS recomenda
que sejam vacinadas todas as pessoas hgidas com mais
de 6 meses de idade que residem nas reas de risco ou
que se dirijam a elas. Uma nica dose da vacina protege
o indivduo por pelo menos 10 anos, quando ento
recomendada a aplicao de nova vacinao45. Abaixo
de 6 meses h elevados riscos de desenvolvimento de
encefalite ps vacinal20.
Como a vacina produzida com vrus vivo atenuado,
no recomendada a vacinao de pessoas com
imunodeficincia face aos riscos de reverso da
virulncia num hospedeiro com depresso do sistema
imune. Portanto, pacientes com SIDA/AIDS, cncer e
em uso de medicao imunossupressora no devem
ser vacinados, salvo em casos particulares e aps

288

cuidadosa avaliao dos riscos e benefcios. Ressaltese, entretanto, que esta recomendao no tem sido
avaliada com estudos controlados, e os pacientes
vacinados por engano no desenvolveram quadros de
febre amarela31.
Pessoas com antecedentes de alergia protena do
ovo tambm no devem ser vacinadas pelo risco
acentuado de desenvolverem reao alrgica do tipo I
(choque anafiltico)22. Finalmente, gestantes no devem
ser vacinadas, considerando o risco de transmisso
para o feto. De modo semelhante aos pacientes com
imunodepresso, os poucos casos de gestantes
vacinadas no desenvolveram infeco grave tampouco
seus conceptos. No entanto, sempre que possvel, devese evitar a vacinao desses grupos36 44 54.
Outro procedimento que pode prevenir a ocorrncia
da febre amarela o combate aos vetores e o uso de
medidas de proteo individual. O combate aos vetores
silvestres invivel. Resta o combate ao vetor urbano,
Aedes aegypti, que tem sido tentado desde o incio do
sculo com sucessos e fracassos. Hoje, com a
complexidade das reas urbanas, elevada concentrao
populacional e aumento da pobreza, bem como o
agravamento do problema com o lixo urbano e a
deficincia no fornecimento de gua, torna-se muito
difcil viabilizar a curto e mdio prazos a eliminao ou
mesmo o efetivo controle do Aedes aegypti em todo o

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

continente americano em nveis que impeam a

ocorrncia de epidemias urbanas de febre amarela.
Por outro lado, vale assinalar que nas ltimas
epidemias urbanas de febre amarela ocorridas na frica,
os ndices de infestao tm sido extremamente
elevados, com valores acima de 50%, a ponto de se
questionar a competncia vetorial do Aedes aegypti27.
Tal fato no se verifica no Brasil, onde os ndices tm
se mantido baixos, raramente atingindo 10%16. Medidas
de proteo individual como o uso de repelentes e de
mosquiteiros carecem de importncia em sade pblica.
Risco de urbanizao: desde os anos 80 e com maior
evidncia nos anos 90, tem se verificado a reemergncia

da febre amarela em termos de nmero de casos, tanto

na frica como na Amrica. No Novo Mundo, dezenas
e freqentemente centenas de casos so anualmente
notificados. Na Amrica, mais de 90% dos casos
descritos nas dcadas de 70-90 ocorreram no Peru, na
Bolvia e no Brasil. O Brasil o terceiro pas que notifica
febre amarela nas Amricas com cerca de 19% dos
casos. Esta emergncia tem ocorrido simultaneamente
com o incremento na disperso do Aedes aegypti e
epidemias de dengue12 33 60 63 68, o que aumenta o risco
de reurbanizao (Figura 10).
No Brasil, todos os anos, a doena tem sido
diagnosticada. Na dcada de 1970, o estado mais

Figura 10 - Distribuio do Aedes aegypti nas Amricas: 1930, 1962 e 2000.

Fonte: OPAS/OMS.

atingido foi Gois 40 41 . Nos anos 80, lideram as

estatsticas o Par62 e o Mato Grosso do Sul11. Nos Anos
90, novamente o Par e o Maranho foram os mais
acometidos60 64. Em 2000, Gois58 voltou a ser o mais
atingido e em 2001, Minas Gerais notificou a maioria
dos casos6. Todos os casos decorreram de transmisso
silvestre. Cerca de 90% dos casos encontram-se
associados com a transmisso pelo Hg Janthinomys.
Mais de 80% ocorreram em adolescentes e adultos
jovens do sexo masculino e a letalidade tem variado
muito (mdia de 50%), o que se deve falha no
reconhecimento e no diagnstico das formas leve e
moderada e de assintomticos57. Ressalte-se que no
passado no havia preocupao em se fazer busca ativa
dessas formas atpicas, o que limitava o nmero de
casos diagnosticados. Sabe-se agora que esses casos

representam importante fonte de infeco para os

mosquitos transmissores e que os infectados desenvolvem
viremia em nveis suficientes para infectar os vetores.
At o incio dos anos 90 apenas o IEC (no Par)
realizava o diagnstico da doena na rea endmica.
Hoje h laboratrios realizando o diagnstico no Acre,
Amap, Amazonas, Distrito Federal, Gois, Mato
Grosso, Mato Grosso do Sul, Minas Gerais, Tocantins,
Roraima, So Paulo e Rio de Janeiro. Houve, portanto,
melhora sensvel da capacidade laboratorial o que
agiliza a vigilncia epidemiolgica. Tambm as tcnicas
diagnsticas melhoraram muito, com a introduo da
imunohistoqumica e RT-PCR que vieram complementar
as tcnicas de isolamento viral e sorologia
(especialmente a identificao de IgM pelo ensaio
imunoenzimtico).

289

Vasconcelos PFC

Por outro lado, o Aedes. aegypti encontra-se

distribudo em todos os estados do pas, tanto dentro
como fora da rea endmica. Urge estudar o papel do
Aedes aegypti no Brasil (recomenda-se manipulao
em laboratrios com condies de segurana, devido
ao atual estado de disseminao do vetor urbano) para
se conhecer sua susceptibilidade, sensibilidade e
capacidade de transmitir o virus da febre amarela. Em
outras palavras, no se sabe a real capacidade vetorial
da populao de Aedes aegypti que circula no Brasil.
A cobertura vacinal anti-amarlica varia de acordo com
a rea, sendo boa nas reas endmicas e de transio
(cobertura geral acima de 80%) e ruim na rea indene da
doena. Excetuando os estados de So Paulo (abandonado
a partir dos casos vacinais) e Paran que adotaram
programas de vacinao sistemtica de toda a populao
provvel que no mximo 20% da populao esteja
vacinada. Em nmeros teramos cerca de 7 a 8 milhes de
pessoas no vacinadas em reas endmicas e epizoticas,
principalmente nas capitais, e algo como 70 a 100 milhes
na rea indene 16. Na figura abaixo se observa as doses
aplicadas de vacina contra a febre amarela no Brasil, no
perodo de 1990 a 2000. Nota-se o crescimento espetacular
na vacinao anti-amarlica (Figura 11).

Diante desses dados, torna-se necessrio: (1)

procurar vacinar toda a populao nas capitais das reas
endmicas e de transio e avaliar a possibilidade de
vacinar os habitantes dos ncleos urbanos da rea
indene; (2) implantar a vigilncia sindrmica (ou seja,
realizar exames nos quadros infecciosos agudos que
cursam com febre, hemorragia, ictercia e insuficincia
renal) em maior nmero de estados, o que resultar em
melhora da vigilncia epidemiolgica por se tornar
mais sensvel; (3) nos casos de suspeita clnica e/
o u epidemiolgica de caso(s) deve-se atuar
simultaneamente na colheita de amostras de contatos e
familiares e tambm de outros casos suspeitos e aplicar
a vacinao de bloqueio para abortar a transmisso; (4)
continuar a descentralizao do diagnstico para agilizar
as aes de preveno e controle; (5) diminuir os ndices
de infestao do Aedes aegypti nos grandes ncleos
urbanos de todo o pas (medida que tambm diminuir a
ocorrncia de dengue); (6) realizar estudos para
estabelecer a capacidade vetorial da populao circulante
de Aedes aegypti e; (7) treinar e reciclar os clnicos no
reconhecimento da doena, o que elevar o ndice de
suspeita da febre amarela e, consequentemente, dos
casos diagnosticados.

Fonte: CENEPI/FUNASA/MS.

Figura 11 - Casos de febre amarela e doses de vacinas aplicadas no Brasil, 1990-2000.

Se esses pontos forem adotados, e vale ressaltar

que o governo federal adotou diversas medidas nesse
sentido, atravs do Plano de Intensificao do Controle
da Febre Amarela16, no h dvida de que a febre
amarela ficar restrita s fortuitas ocorrncias anuais
com reduzido nmero de casos, praticamente
eliminando o risco de reurbanizao.
Devemos ter em mente que o risco de adoecer
permanece. Novos casos de febre amarela sero
diagnosticados anualmente, pois a necessidade de

290

invadir as matas em busca de recursos naturais continuar,

mas, a ingenuidade e a ignorncia das pessoas favorecem
o vrus. Portanto, cumpre melhorar a vigilncia
principalmente nos municpios e estados, ou seja,
permanea alerta, suspeitando da doena. Procure educar
e reciclar melhor o pessoal de sade, vacinar as
populaes suscetveis e estudar as epidemias. Assim
aumenta-se o conhecimento acerca da histria natural da
doena e evita-se o retorno de outro flagelo que j mostrou
o seu poder destruidor na histria mdica do Brasil.

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

AGRADECIMENTOS
Agradecimentos so devidos FUNASA aos Drs. Eduardo Hage Carmo, Maria de Lourdes Maia e Zouraide
Guerra Costa; OPAS ao Dr. Otvio Oliva; e IRD ao Dr. Nicolas Dgallier por cederem dados no publicados e
includos nessa reviso.
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