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O tratamento da encefalopatia

heptica reavaliado

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GASTROENTEROLOGIA

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Editorial
A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de
seus objetivos primordiais a promoo de Educao Mdica
Continuada de elevada qualidade cientfica. Neste projeto
ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos
clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas
fundamentais em Hepatologia, abordados por renomados
especialistas da rea.
A Zambon participa desta iniciativa, levando classe
mdica a melhor mensagem tcnico-cientfica, com o apoio
da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar
seus conhecimentos atravs da informao mais precisa
e atual sobre um importante problema: O tratamento da
encefalopatia heptica reavaliado.
Joo Galizzi Filho

Presidente

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Atha Comunicao e Editora e-mail: 1atha@uol.com.br


Criao e Coordenao editorial

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O tratamento da encefalopatia
heptica reavaliado
Dr. Heitor Rosa
Professor Titular de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina, Diretor da Faculdade
de Medicina da Universidade Federal de Gois.

Introduo
Poucos tratamentos so to antigos quanto o da encefalopatia heptica (EH), e a cada sculo ou dcada
so acrescentadas novas orientaes em funo dos conhecimentos recm-adquiridos ou das teorias propostas. Por mais que avancemos nas descobertas das expresses gnicas ou demonstraes moleculares, o amonaco permanece como elemento central e insensvel aos esforos para combat-lo. Graas aos
protocolos controlados e obedincia s normas ticas, diminuiu o nmero de vtimas de novas, porm
nem sempre boas, idias.
A reviso aqui apresentada um resumo crtico dos procedimentos ou tendncias atuais, armas disponveis de razovel sucesso.

Diagnstico diferencial
A EH tpica facilmente diagnosticada e raramente
comporta um diagnstico diferencial. Porm h situaes que exigem grande ateno, seja pela forma inusitada de aparecimento e evoluo da sndrome, seja
pela falta de resposta ao tratamento convencional.
Nessas condies costumam faltar os chamados fatores precipitantes.
interessante lembrar que o cirrtico est sujeito a diversas outras condies, como qualquer doente. Dessa
forma, a encefalopatia atpica deve ser diferenciada das
seguintes situaes:
infeces como meningites, abscessos intracranianos e encefalites;
distrbios metablicos como hiponatremia grave,
uremia, hipoglicemia ou anxia;
leses intracranianas secundrias a quedas e a outros acidentes, como hematoma subdural e sangramento intracraniano (considerar tambm a possibilidade de tumores);
encefalopatia txica relacionada ao lcool, nas formas
agudas, abstinncia e encefalopatia de Wernicke;
hiperamoniemia por outras causas e relacionadas a
leses musculares e renais;
sndromes convulsivas.

Tratamento
Medidas gerais
As medidas para tratamento da EH dependem do estgio ou do quadro clnico, que pode variar desde uma
discreta alterao de comportamento, memria ou
falta de concentrao at o estado de inconscincia.
Qualquer que seja a situao devem ser considerados
alguns procedimentos rotineiros:
Nos casos leves ou em pacientes idosos, certificar-se
de que as alteraes mentais (memria, concentrao)
esto realmente relacionadas cirrose.
Investigar minuciosamente um provvel fator precipitante, por exemplo sangramentos, infeco sistmica
ou asctica, medicamentos contra-indicados ou superdosagem, obstipao, entre outros.
Nas situaes graves (EH de grau IV) observar atentamente a necessidade de assistncia ventilatria.
Conduta na agitao incontrolvel, que dificulta o acesso venoso ou sua manuteno, enterclise e outros procedimentos. Na experincia do autor, a sedao pode
ser feita com segurana com a administrao de 1 a 2
mg de midazolam IV, com o cuidado de ter mo o seu
antagonista (flumazenila), o que uma vantagem desse
medicamento. Alguns autores recomendam a injeo de

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haloperidol, entretanto sua eliminao muito demorada e dificulta a avaliao da resposta ao tratamento.
Nas formas tpicas de EH, acreditamos que a dosagem da amoniemia pode ser dispensvel, assim como
o EEG. Esses parmetros so reservados mais para os
ensaios clnicos controlados do que para a avaliao da
efetividade do tratamento, que se observa pelo despertar do paciente.
O tratamento bsico e consensual da EH consiste em
medidas que visam a combater a hiperamoniemia e
sua produo, independentemente do estgio clnico.

Dieta
um dos pontos mais controversos ao longo de dezenas de anos. A dieta aprotica (de graus II, III e IV) e a
hipoprotica (de grau I ou convalescena) foram, e tm
sido, prescritas consensualmente como meio de combater a produo de amnia produzida pela protena
animal. Esse comportamento tem mudado radicalmente, a partir das observaes e correlaes em estudos
controlados sobre o papel do estado de nutrio no
cirrtico e a reduo protica.
A baixa ingesto de protena agrava o estado nutricional e favorece o maior catabolismo muscular e as infeces. Tais fatos nos obrigam a reavaliar a tradio da
proscrio protica. Em nossas observaes, aos pacientes em fase pr-comatosa ou de grau I permitimos
a ingesto de 40 a 70 g de protena branca (peixe,
frango), mais palatvel, complementada por protenas
de origem vegetal (aminocidos de cadeia ramificada).
Nos casos graves a alimentao de alto teor protico
deve ser feita por sonda nasoentrica. Outra vantagem
desses suplementos o teor de fibras. O fornecimento
de protenas, dessa forma e associada s outras medidas (ver abaixo), no parece influenciar o estado de
conscincia.

Laxantes
Outra medida consagrada e at o momento obrigatria a prescrio de laxantes ou catrticos.
A lactulose constitui-se quase em padro-ouro para
comparao com outras medidas teraputicas, como
certos antibiticos e probiticos. Ela um dissacardeo
sinttico no-absorvvel j em uso h quase 40 anos;
considerada como prebitico, usada com a finalidade de diminuir ou impedir a formao de amnia nos
intestinos, cujo mecanismo de ao se processa por
sua converso em cido lctico, facilitando a transformao do radical amnio (NH4+) em NH3, o qual eliminado na luz intestinal. Essa acidificao (H+) dificulta
a produo de coliformes amoniognicos e aumenta os

lactobacilos no-amoniognicos. O resultado paralelo


a limpeza intestinal, dependente da dose: evacuaes
amolecidas ou diarria intensa, clicas e grande produo de gases, especialmente H2.
Nos pacientes compensados, uma dose de 30 ml/dia
suficiente para evitar a coprostase; nas formas graves, pode-se administrar, via sonda nasogstrica ou
nasoentrica, 40 ml trs a quatro vezes ao dia. A lactulose tambm usada como enema, pelo menos no
incio do tratamento, para um efeito mais rpido; nessa
situao recomendamos 250 ml do laxante em 600 a
700 ml de gua morna, a cada 6 a 8 horas.
O lactitol outro dissacardeo, semelhante lactulose,
e segundo alguns autores tem a vantagem da menor
produo de gases e, portanto, menor distenso abdominal. Tambm aprecivel seu efeito sobre o aumento da produo de lactobacilos e bifidobacterium.
A prescrio feita em situaes semelhantes s descritas para a lactulose, e as doses variam de 5 a 40
g/dia (oral ou enema).
Estudos controlados atuais tm colocado em dvida
o real benefcio desses acares e sugerido que seus
efeitos so iguais ou inferiores aos de certos antibiticos, como a rifaximina. Enquanto se procuram evidncias seguras, lembramos que a relao custo-benefcio
deve ser considerada antes da adoo de novos produtos mais caros.

Antibiticos
O principal representante a neomicina, largamente
conhecida e de prescrio e cuidados tradicionais. Alguns autores a consideram de segunda linha, administrando-a aps observao do efeito da lactulona. Somos favorveis concomitncia de seu uso a partir do
grau II. Outros antibiticos tm sido considerados, eles
sim de segunda linha, como metronidazol, paromomicina, certas quinolonas e at a vancomicina.
H um grande nmero de trabalhos recentes, parcialmente ou bem controlados que comparam os efeitos
da rifamixina (rifamicina) com os da lactulose ou do lactitol. Este antibitico no absorvvel no trato intestinal e possuiu atividade in vitro contra bactrias aerbicas e anaerbicas. Seu principal uso na diarria dos
viajantes e na sndrome do instestino irritvel. Estudos
controlados do-lhe a mesma eficcia dos dissacardeos na EH, em doses de 400 mg cada 8 horas e supostamente indicada para uso crnico. Entretanto, a relao custo-benefcio, comparada da lactulose ou da
neomicina, nos faz refletir sobre sua prescrio sem
evidncias incontestveis. Parece que seu uso no conduz resistncia microbiana.

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Outras alternativas paralelas


Alm dos antibiticos (neomicina) e dos prebiticos
(lactulona), h uma corrida de ensaios com probiticos.
Estes so microrganismos vivos no-patognicos que
fermentam os acares no absorvidos no delgado;
so conhecidos cinco grupos em relao aos produtos
de fermentao. Aqueles produtores de CO2 e cido
lctico (como os lactobacilos) so os mais indicados na
EH, sem nenhum dos inconvenientes dos antibiticos
ou prebiticos (ausncia de efeitos colaterais, uso crnico benfico e barato). Faltam estudos que avalizem
sua eficcia nas formas agudas graves.
Outra alternativa com inteligente racional o uso de uma
mistura de L-ornitina e L-arginina (LOLA), ambas substratos para glutamato transaminase; aps sua administrao, espera-se um aumento dos nveis de glutamato e,
dessa forma, sua converso em glutamina, reao catalisada pela glutamina sintetase. Dessa forma a amnia
captada e eliminada. Existem numerosos e crescentes
ensaioscom essa mistura, relacionando-a a testes psicomtricos, PEV e nveis de amnia. A LOLA se apresenta comercialmente em p (sachs) para uso domstico
e injetvel, para as formas mais agudas ou graves da
doena. Nossas observaes abertas, como pr-estudo,
so favorveis a um amplo estudo controlado.
A carnitina outro agente metablico que se candidata ao arsenal teraputico da EH, sendo alvo de vrios
estudos controlados e semicontrolados. um derivado
acetilado (acetil-L-carnitina/ALC) que possui inmeras
funes, algumas das quais usadas como racionais
para os ensaios na EH. A ALC um importante betaoxidante dos cidos graxos do fgado. Tem aes neurobiolgicas como a de facilitar a velocidade de conduo
nervosa (transmisso sinptica nos neurotransmissores, metabolismo energtico cerebral fatores neurotrficos e neurormonais) e a de acetilao dos radicais
(-NH2), previne as alteraes Na+/K+-ATPase, induz a
ureagnese, etc. Tais fatos parecem justificar a volta
teraputica da transmisso neural (complexo GABA).
Os ensaios controlados ainda devem provar uma relao efetiva entre a melhora da neutrotransmisso e o
estado de conscincia.
Oligoelementos como o zinco tm sido usados na EH,
aps se observar sua deficincia na cirrose alcolica!
Esse metal aumenta a atividade da ornitina transcarbamilase no ciclo da uria, da sua maior produo (ureagnese) e, conseqentemente, maior captao de NH3
e sua eliminao. O racional bom, mas no se aplica
s formas graves de EH, e para o uso caseiro dirio seu
provvel efeito tem muitos elementos que confundem.
J est bem demonstrada a participao do mangans

na EH, por meio da hiperintensidade de sinal em T1 na


ressonncia cerebral magntica, assim como a hipermanganesemia e suas provveis conseqncias. Seu
papel na gnese ou na perpetuao da EH poder ficar
bem demonstrado quando um possvel agente quelante
desse metal for usado para elimin-lo, a exemplo da penicilamina-cobre, e demonstrar a relao com o estado
de conscincia ou manifestaes extrapiramidais.

Situaes mais reflexivas


O desenvolvimento terico e o experimental laboratorial so muito mais rpidos do que a aplicao prtica.
assim que vemos as provas se acumularem sobre outros parmetros etiopatognicos da EH, como as participaes do estresse oxidativo (xido ntrico e citocinas
pr-inflamatrias) e a produo de neuroesterides.
Se do ponto de vista terico essas variveis parecem
corretas, razoveis e mais outras justas peas desse
imenso quebra-cabea, a teraputica eficaz parece longe de ser usada no dia-a-dia.
Recentemente novos estudos, agora invasivos, propem a embolizao parcial da artria esplnica como
um complemento ao tratamento da EH crnica.

Concluso
Se o leitor fizer uma reflexo analtica considerando as
diversas causas e os diversos fatores correlatos na
produo da EH, o resultado pode ser a concluso de
que deveramos usar uma verdadeira teriaga heptica
para combater tantos elementos.
Evidentemente, no pode nem poder ser assim. As alteraes bioqumicas na EH so como uma constelao
de reaes interligadas, quase infinitas. Onde se procurar nessa imensa cadeia metablica vai se encontrar
um defeito fsico-qumico. A falta de bom senso pode levar desorientao total, no equvoco das evidncias e
da viso da verdade sob milhares de facetas. As pesquisas devem e vo progredir incessantemente, felizmente, e sero objetos metanalticos. Porm, necessrio
compreender que as evidncias de metanlise so uma
verdade estatstica, mas no necessariamente a verdade intrnseca ou absoluta ou permanente.
Lembramos que a EH apenas uma sndrome, que aparece e desaparece em funo da evoluo geralmente
inexorvel da cirrose.
O leitor pode notar que centralizamos o tratamento no
amonaco, e por isso mesmo achamos muito inspirado
o ttulo do trabalho de Shawcross, Butterworth et al:
Amnia e encefalopatia heptica: quanto mais as coisas mudam, mais elas permanecem do mesmo jeito
(Metab Brain Dis 2005;20:169-79).

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Estudo comentado
Durval Rosa Borges
Professor Titular, Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Medicina
Universidade Federal de So Paulo.

Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiology


to pharmacological targets.
Gustav Paumgartner
World Journal of Gastroenterology 2006; 12: 4445-4451
Este editorial cobre cinco tpicos: mecanismos moleculares
da formao da bile, mecanismos moleculares da colestase,
respostas adaptativas colestase, alvos da teraputica farmacolgica e tratamento farmacolgico de doenas hepticas crnicas colestticas.
Mecanismos moleculares da formao da bile: a bile hepatocelular resultado do transporte ativo de solutos para os
canalculos biliares, estabelecendo gradiente osmtico entre a bile canalicular e o plasma sinusoidal. A mais importante fora impulsora da formao da bile hepatocelular a
secreo de cidos biliares do sangue sinusoidal para a bile.
Vrios transportadores esto envolvidos nesta ao.
Mecanismos moleculares da colestase: a colestase, definida
como diminuio do fluxo biliar, tem como conseqncia a
reteno de cidos biliares, bilirrubina e outros colfilos no
fgado e no sangue e deficincia de cidos biliares no intestino. Diferentes formas de colestase podem ser causadas
por: 1) deficincia na secreo biliar; 2) obstruo ao fluxo biliar; ou 3) uma combinao das duas. A deficincia na
secreo biliar pode ser inata (colestase intra-heptica progressiva familial, colestase intra-heptica benigna recorrente, fibrose cstica) ou adquirida (inflamao, toxinas, drogas
ou hormnios). Nas doenas inflamatrias (sepses, infeces bacterianas, hepatites virais) ou nas hepatites induzidas por toxinas ou drogas, as citocinas inflamatrias (TNF-
e IL-1) diminuem a secreo biliar. Drogas (ciclosporina A,
glibenclamida, troglitazona, bosentana) podem causar colestase por inibir a funo de protenas transportadoras hepatobiliares. A obstruo do fluxo biliar pode tambm ser inata
(fibrose cstica, colestase intra-heptica progressiva familial
ou adquirida (colangite esclerosante primria, sndrome do
desaparecimento de duto biliar). A colestase obstrutiva mais
freqente a causada por clculos ou tumores.
Respostas adaptativas colestase: para compensar a perda da capacidade excretora biliar na colestase e para limitar
o acmulo hepatocelular de substncias biliares potencialmente txicas, processos adaptativos ocorrem no fgado, no
rim e no intestino. No fgado h modulao na expresso
dos transportadores envolvidos na captao e excreo de
cidos biliares e outros nions orgnicos.
Alvos da teraputica farmacolgica: a conseqncia comum
a todas as formas de colestase a reteno de cidos biliares no hepatcito. Os seguintes alvos farmacolgicos foram
identificados para o tratamento da colestase intra-heptica:

1) estmulo da secreo biliar ortgrada ou estmulo retrgrado da secreo de cidos biliares para a circulao
sistmica e posterior excreo renal; 2) estmulo do metabolismo de cidos biliares hidrofbicos a produtos mais
hidroflicos e menos txicos; 3) proteo dos colangicitos
de efeitos txicos da bile; 4) inibio da apoptose causada
por nveis elevados de cidos biliares citotxicos; 5) inibio
da fibrose causada pelo vazamento de cidos biliares para
o espao peribiliar.
O estmulo secreo de cidos biliares e de outros compostos potencialmente txicos pode ser obtido aumentando-se a expresso de transportadores e/ou sua funo, em
diferentes nveis (transcrio, traduo, direcionamento e
ativao protica). O cido ursodeoxiclico (AUDC) estimula
o direcionamento de transportadores membrana canalicular, protege os colangicitos e inibe a apoptose. A rifampicina estimula a atividade metablica do citocromo CYP3A.
Tratamento farmacolgico de doenas hepticas crnicas
colestticas: o autor usa como modelo o tratamento da cirrose biliar primria. Como no conhecida sua etiologia, o
tratamento objetiva inibir o processo patognico e retardar
a progresso da doena. O AUDC a nica droga aprovada
para esses fins. Em doses de 13-15 mg/kg/dia melhora
os testes hepticos marcadores de colestase, o escore de
risco e a histologia heptica (inibindo a progresso histolgica nos estgios iniciais da doena). O tratamento por at
4 anos pode retardar o momento de transplante ou o bito.
Doses inferiores a 10 mg/kg/dia no so eficazes. Esse
tratamento parece tambm ser benfico em outras doenas colestticas, como a colangite esclerosante primria, a
colestase intra-heptica da gravidez, a doena heptica da fibrose cstica, a colestase intra-heptica progressiva familial
e algumas formas da colestase induzida por drogas.
Comentrio. A esquistossomose importante causa de doena heptica no caracterizada pela presena de colestase stricto sensu, evoluindo quase sempre sem prurido ou
ictercia. Recente reviso sobre doenas colestticas anictricas no incluiu a esquistossomose entre as possveis
causas etiolgicas(1). Por outro lado, comum encontrar
elevao da GT srica, no relacionada carga parasitria(2), de mecanismo diferente do observado no alcoolismo(3)
e sensvel ao cido ursodeoxiclico, com resposta rpida e
reversvel(4).

Referncias
1.

2.

Dupas B, Gournay J, Frampas E, Leaute F, Le Borgne J. Anicteric


cholestasis: imaging and diagnostic strategy. J Radiol 2006; 87:
441-459.
Amaral ACC, Kpke-Aguiar LA, Souza MRA, Toledo CF, Borges
DR. Serum gamma-glutamyltransferase alteration in hepatic
schistosomiasis doesnt correlate with parasitic load and precedes
ultrasound alterations. Arq Gastroenterol 2002; 39: 27-31.

3.
4.

Martins RD, Borges DR. Ethanol challenge in non-alcoholic patients


with schistosomiasis. J Clin Pathol 1993; 46: 250-253.
Ribeiro PJ, Narciso JL, Toledo CF, Borges DR. Gammaglutamyltransferase decreases in patients with the chronic form of
schistosomiasis mansoni treated with ursodeoxycholic acid. J Clin
Pathol 2005; 58: 783-784.

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