Academia de Cincia e Tecnologia de So Jos do Rio Preto

A ABORDAGEM CLNICA E HEMOTERPICA NA DOENA HEMOLTICA DO

RECM-NASCIDO Rh

Ferdinando de Paula Silva

Curso de Hematologia e Banco de Sangue

2011

RESUMO

A doena hemoltica do recm nascido fator Rh uma aloimunizao antgenos

eritrocitrios, no qual, h passagem de anticorpos IgG (anti-D) da circulao materna atravs
da placenta para a circulao do feto, reagindo com os eritrcitos fetais, levando-os a
destruio pelo sistema reticulo-endotelial. O anticorpo anti-D o responsvel pela
gravidade da doena hemoltica. Com o resultado dessa hemlise dos eritrcitos fetais
causada pela transferncia de anticorpos maternos, pode surgir no feto anemia, ictercia,
hepatoesplenomegalia e, em casos mais severos, anasarca e kernicterus. Embora anticorpos
relacionados ao sistema ABO so a causa mais freqente de DHRN, a doena hemoltica
fator Rh a mais grave. As vrias formas de apresentao clnica e modos de preveno da
doena, tm sido cada vez mais dialogados por todos. Assim, foi realizada uma reviso
bibliogrfica sobre o tema, sendo relacionados artigos, aos quais aliou-se captulos de livrostextos, abrangendo alm e informaes gerais a respeito da doena, mas tambm a
abordagem clnica, algumas formas de preveno, tratamento e utilizao da hemoterapia ou
medicina transfusional. O diagnstico laboratorial determinado, realizando a tipagem
ABO/Rh, pesquisa de anticorpos irregulares (Coombs direto e Coombs indireto), dentre
outros exames laboratoriais. A exsanguineotransfuso e a transfuso intra-uterina tm sido
tambm utilizadas para o tratamento da severidade da doena. Um ntido acompanhamento
pr-natal da gestante com o seu mdico, de muita importncia para a preveno dos
cuidados da doena.

Palavras-chave: doena hemoltica do recm-nascido, exsanguineotransfuso, hemoterapia,

imunoglobulina anti-D.

ABSTRACT

The hemolytic disease of the newborn Rh is a alloimmunization red cell antigen in which the
passage of IgG antibodies (anti-D) from the maternal circulation through the placenta to the
fetus circulation reacting with fetal red blood cells cause their destruction by the
reticuloendothelial system. The anti-D antibody is responsible for the severity of hemolytic
disease. As result of hemolysis of fetal red blood cells caused by the transference of maternal
antibodies, it may occur the fetus anemia, jaundice, hepatosplenomegaly and, in severe
cases, anasarca and kernicterus. Although related ABO system antibodies is the most
common cause of DHRN, the Rh hemolytic disease is the most severe. The various forms of
clinical presentation and methods of disease preventions have been more spoken by
everyone. Thus, we performed a literature review on the subject, and related articles, which
teamed up with chapters of textbooks, covering further information about the disease, but the
clinical approach, some forms of prevention, treatment and use of hemotherapy or
transfusion medicine. The laboratory diagnosis is given, performing ABO/Rh irregular
antibodies (direct and indirect Coombs), among other laboratory tests. The exchange
transfusion and intrauterine transfusion have also been used for the treatment of disease
severity. A clear prenatal care of pregnant woman with her doctor is very important for the
prevention of disease care.

Key words: hemolytic disease of the newborn, exchange transfusion, hemotherapy, anti-D
immunoglobulin.

1 INTRODUO

O sistema Rh (Rhesus) o maior e mais complexo sistema de grupos sanguneos,

compreendendo atualmente 48 antgenos. Descoberto em 1939, tornou-se o sistema de grupo
sanguneo com maior grau de polimorfismo entre os marcadores conhecidos da membrana
eritrocitria. Os antgenos Rh so codificados por dois genes, altamente homlogos,
localizados no brao curto do cromossomo um: o gene Rh-D, produzindo o antgeno D e o
gene Rh CE, produzindo dois pares de antgenos antitticos, C/c e E/e. Representa um dos
sistemas de maior interesse clnico, por seu desenvolvimento nas reaes transfusionais
hemolticas, anemias hemolticas auto-imunes e na doena hemoltica do recm-nascido.
As hemcias humanas tm sido tradicionalmente classificadas como Rh positivas e
Rh negativas, dependendo da presena ou ausncia do antgeno D. Diferentemente dos
antgenos ABO e Lewis, os antgenos Rh esto localizados somente nos eritrcitos e,
portanto, no so encontrados nos fluidos. Os anticorpos do sistema Rhesus (ex.: anti-D) so
geralmente IgG e, raramente, se o que fazem, fixam complemento. Uma unidade de sangue
D positivo transfundido em um indivduo negativo pode resultar em formao de anti-D em
70%-95% dos receptores e, por isso, deve ser evitado. Este fato de particular importncia
em mulheres em idade frtil, j que este anticorpo pode causar doena hemoltica do recmnascido grave.
A doena hemoltica do recm-nascido (DHRN) tambm conhecida por doena
hemoltica perinatal (DHPN) e eritroblastose fetal, se d pela decorrncia de aloimunizao a
antgenos eritrocitrios, na qual h passagem de anticorpos IgG da circulao materna
atravs da placenta para a circulao do feto, onde reagem com os eritrcitos fetais, levandoos destruio pelo sistema reticuloendotelial. Quando uma mulher Rh-D negativa fica
grvida com um feto Rh-D positivo, eritrcitos fetais Rh-D positivos entram na circulao
materna (geralmente durante o parto ou no terceiro trimestre) e sensibilizam a me, que
forma anti-D. A me tambm pode ser sensibilizada por abortamento anterior, amniocentese
ou outro traumatismo placentar e transfuso de sangue. Se o pai for heterozigoto para o
antgeno D (D/d), h 50% de probabilidade de o feto ser Rh-D positivo. Anticorpo anti-D o
responsvel pela maioria dos casos graves de DHRN, embora anti-c, anti-E, anti-K e um
amplo espectro de anticorpos sejam encontrados em casos ocasionais. Os sistemas de grupos
sanguneos clinicamente importantes podem ser vistos na tabela 1.

Aps a primeira exposio ao antgeno D, a produo materna de anticorpos anti-D

tm incio. Nas gestaes subseqentes com feto Rh positivos, os aloanticorpos anti-D
maternos, por serem da classe IgG, atravessam a barreira placentria e se ligam aos
eritrcitos fetais, iniciando o processo hemoltico. A investigao laboratorial mostrar
anemia varivel com alta contagem de reticulcitos, sendo o beb Rh positivo, o teste de
antiglobulina (Coombs) positivo e a bilirrubina elevada. Em casos moderados e severos, so
vistos numerosos eritroblastos no sangue, por isto a denominao, eritroblastose fetal. A
anemia hemoltica aloimune est relacionada ao desenvolvimento de aloanticorpos que so
produzidos pelo organismo aps exposio a antgenos eritrocitrios estranhos. A formao
de aloanticorpos nesses casos depende da intensidade e freqncia da exposio, bem como
da imunogenicidade do antgeno eritrocitrio.

Tabela 1 Sistemas de grupos sanguneos clinicamente importantes.

Sistemas

Freqncia de anticorpos

Causa de reao hemoltica transfusional

Causa de DHRN

ABO

Quase universal

Sim (comum)

Sim (leve)

Rh

Comum

Sim (comum)

Sim

Kell

Ocasional

Sim (ocasional)

Anemia, no hemlise

Duffy

Ocasional

Sim (ocasional)

Sim (ocasional)

Kidd

Ocasional

Sim (ocasional)

Sim (ocasional)

Lutheran

Raro

Sim (rara)

No

Lewis

Ocasional

Sim (rara)

No

Ocasional

Sim (rara)

Sim (rara)

MN

Raro

Sim (rara)

Sim (rara)

Li

Raro

Improvvel

No

Fonte: Hoffbrand, A. V.; 2008.

Entre ns, o antgeno Rh D est presente em torno de 85,0% dos indivduos da raa
branca, em 90,0% 95,0% dos negros e praticamente em 100,0% dos amarelos e ndios.
Ocorrncias semelhantes foram apontadas na populao americana, relatando 9,2% de
unies com incompatibilidade Rh entre brancos e 4,5% entre negros. O antgeno Rh D j
est bem desenvolvido e expresso nas hemcias a partir da sexta semana de gestao. A
isoimunizao materno-fetal Rh de grande importncia em neonatologia e o conhecimento
da sua fisiopatologia, da teraputica e da preveno tem contribudo para uma menor

incidncia nos ltimos anos. O conhecimento da transmisso gentica constitui um aspecto

mais interessante, pois, em grande parte, explica os mecanismos de imunizao. A
diversidade gentica entre indivduos est relacionada com o risco de aloimunizao materna
contra antgenos paternos, que no so expressos nas hemcias da me. Os outros antgenos
do sistema Rh (C, c, E, e) so menos imunognicos que o antgeno D, porm podem
sensibilizar a gestante atravs de mecanismo semelhante ao que ocorre na isoimunizao Rh
pelo antgeno D, formando os respectivos anticorpos anti-c, anti-C, anti-E e anti-e. Nesta
situao, a sensibilizao materna (aloimunizao) poder ocorrer em gestante Rh positiva
ou Rh negativa. A sinopse fisiopatolgica da doena pode ser vista na tabela 2, como se
segue abaixo.

Tabela 2 Sinopse fisiopatolgica da DHRN.

Exposio a
eritrcitos estranhos
(gestaes prvias)

Produo de
alo-anticorpos

Coombs
indireto positivo
(me)

Alo-anticorpos
maternos ligam-se
aos eritrcitos fetais

Anemia hemoltica
(p/p) extravascular

Coombs direto
positivo (recmnascido)

Fonte: Naoum, F. A.; 2010.

2 A DOENA HEMOLTICA DO RECM-NASCIDO Rh NA CLNICA

Em geral, o primeiro filho no acometido pela aloimunizao materna e apresenta

quadro leve de DHRN, reflexo de maior probabilidade de ocorrer hemorragia fetomaternal
tardia no terceiro trimestre ou no momento do parto, em combinao com o predomnio de
anticorpos IgM, alm de atraso na produo de IgG na resposta imune primria. Dentre as

caractersticas clinicas da doena hemoltica do recm-nascido, se enquadram as doenas

leve, moderada e grave. Na doena leve est presente a anemia leve com ou sem ictercia. Na
doena moderada, a criana nasce com anemia grave e ictercia podendo apresentar palidez,
edema e hepatoesplenomegalia. Durante a gestao, a bilirrubina no conjugada e outros
metablicos so transportados atravs da placenta e eliminados pela me. Aps o
nascimento, contudo, os recm-nascidos de termo (RNT) no so capazes de metabolizar a
bilirrubina de modo eficaz, em virtude da imaturidade funcional heptica, tornando-se
altamente suscetveis ao desenvolvimento de encefalopatia bilirrubnica ou de kernicterus.
Quando o nvel de bilirrubina no conjugada exceder 250mol/L (20mg/dl), a deposio de
pigmento biliar nos gnglios da base pode causar kernicterus com espasticidade generalizada
e possibilidade subseqente de deficincia mental, surdez e epilepsia. Por ltimo na doena
grave, ocorre morte intra-uterina por hidropsia fetal e disfuno heptica. A destruio dos
eritrcitos fetais e anemia resultante estimulam a eritropoiese, no qual a medula ssea do
feto produz eritrcitos em velocidade acelerada, podendo ser observada a presena de clulas
nucleadas, os eritroblastos em sua circulao, como pode ser observada em um esfregao na
figura 1, logo abaixo.

Figura 1 Esfregao sanguneo com presena de eritroblastos na DHRN.

Fonte: www.ciencianews.com.br

Quando a destruio dos eritrcitos maior que sua produo, aumenta a eritropoiese
extra-medular. O desenvolvimento de doena hemoltica no feto pode ser avaliado pela
velocidade do fluxo sanguneo na artria cerebral mdia, feita por ultra-sonografia com
Doppler, pois a velocidade correlaciona-se com a baixa viscosidade sangunea causada pela
anemia. Se for detectada anemia, deve ser coletado sangue fetal, pois o exame indicar a
necessidade de transfuso intra-uterina com hemcias Rh-D negativas irradiadas.
O diagnstico da DHRN pode ser realizado tanto no perodo gestacional (pr-natal)
como aps o nascimento (ps-natal). Testes sorolgicos e clnicos, quando realizados nos
momentos adequados durante a gravidez, podem determinar, precisamente, o nvel do
anticorpo na circulao materna, o potencial do anticorpo como causador da doena
hemoltica e a gravidade da destruio dos eritrcitos. Logo no incio pr-natal, a gestante
deve ser avaliada quanto histria familiar de desordens hemorrgicas ou de transfuso
sangunea. Testes de laboratrio de rotina devem incluir a determinao da
hemoglobina/hematcrito, tipagem ABO e Rh (D), uma procura de anticorpos e
hemoglobinopatias em populaes de alto risco. O PAI (Pesquisa de Anticorpos Irregulares)
ou Coombs indireto realizado para detectar aloanticorpos, da classe IgG, que tm
importncia clnica e reajam a 37C na fase de antiglobulina. Quando o resultado do PAI for
negativo, recomendvel que o teste seja repetido entre a 20 e 24 semana de gestao e,
novamente, por ocasio do parto. Para um resultado positivo, segue-se a identificao
(especificidade) do anticorpo irregular atravs do painel de hemcias. Muitas mulheres
grvidas Rh negativas possuem anti-D fracamente reativo, particularmente durante o terceiro
trimestre.
A concentrao relativa de todos os anticorpos capazes de atravessar a placenta e
causar a DHRN determinada pela titulao de anticorpos. uma tcnica onde o soro
diludo seriado e testado contra eritrcitos apropriados para determinar a mais alta diluio
em que um anticorpo especfico demonstra reatividade. Cada laboratrio deve desenvolver
seus prprios nveis de ttulos crticos mediante reviso do resultado de determinado
nmero de gestaes complicadas por DHRN. Em geral considera-se significativo um ttulo
de 32. Se o ttulo inicial for 32 ou superior, deve ser obtido um segundo ttulo por volta da
18 20 semanas de gestao.
Desde o desenvolvimento da imunoglobulina anti-Rh, a obstetrcia passou a contar
com um mtodo eficaz para a preveno da isoimunizao pelo fator Rh. Para que esse
recurso seja utilizado de forma eficiente, essencial que o grupo sanguneo e fator Rh da
gestante e do cnjuge sejam identificados durante a primeira visita ao servio pr-natal.

3 PREVENO E UTILIZAO DA HEMOTERAPIA NA DOENA

Com base na preveno, a principal forma de manuseio prevenir a formao de

anticorpo anti-D em mulheres Rh-D negativas. Isso pode ser obtido pela administrao de
pequena quantidade de anticorpo anti-D (IgG), que remove e destri os eritrcitos fetais
Rh-D positivos antes que eles possam sensibilizar o sistema imunolgico da me para
produzir anti-D. Deve tambm ser usada para gestantes Rh-D negativo ou D-parcial, com
ausncia de anticorpo anti-D. Alm da profilaxia da aloimunizao Rh D, a IgG anti-D
tambm pode ser usada no tratamento de pacientes Rh-D positivo portadores de PTI
(Prpura Trombocitopnica Idioptica) com o objetivo de reduzir a captura pelo sistema
reticuloendotelial das plaquetas sensibilizadas. As gestantes Rh-D negativas no
sensibilizadas devem receber ao menos 500 unidades (100g) de anti-D na 28 e na 35
semanas, para reduzir o risco de sensibilizao oriunda de hemorragias feto-maternas. Na
tabela 3, logo abaixo, mostra as seguintes utilizaes da imunoglobulina IgG.

Tabela 3 Uso de RhIgG para preveno de aloimunizao na gestante.

Gestao e parto
Antenatal: na 28 semana +
Ps parto: Aps o nascimento de RN/D-positivo com doses adicionais, se necessrio.
Para HFM (hemorragia feto-materna) maior que 300 ml (15 ml clulas D-positivo).
Abortamento
Aborto induzido
Aborto espontneo
Ameaa de aborto
Sangramento antenatal no 2/3 trimestre
Gestao Ectpica
Amniocentese
Cordocentese
Bipsia de vilo corinico
Traumatismo abdominal
+ Exceto se o pai biolgico for conhecido como D-negativo.

Fonte: Roseff, S. D.; 2006.

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O termo hemorragia feto-materna excessiva vem sendo habitualmente empregado

para designar aqueles eventos nos quais o volume transferido de hemcias fetais para a
circulao materna supere a capacidade de neutralizao conferida pela dose de anti-D
utilizada.
O sangue do cordo dos recm-nascidos de mes Rh-D negativas no sensibilizadas
sero tipificadas para ABO e Rh. Dentre as condutas de rotina, as mulheres Rh-D negativas
com 28 semanas de gestao, obter um teste de PAI/Coombs indireto (procura de anticorpo).
Se no forem detectados anticorpos Rh, administrar 300g (uma dose) de imunoglobulina
Rh, o que confere proteo por 12 semanas. No parto realizar a determinao do tipo Rh e
teste de Coombs direto no sangue do cordo. Se o beb Rh positivo, so administradas
300g de imunoglobulina Rh me no perodo de 72 horas aps o parto. Se h suspeita de
uma grande hemorragia transplacentria, o teste de Kleihauer-Betke feito para quantificar o
total perdido, administrando-se 10g de imunoglobulina Rh para cada volume (mL) de
hemcia fetal. O teste de Kleihauer-Betke estima por colorao diferencial da Hb F o
nmero de eritrcitos fetais na circulao materna oriundos de hemorragia feto-materna
durante o parto. A chance de sensibilizao relaciona-se ao nmero de eritrcitos fetais
evidenciados. A dose de anti-D deve ser aumentada se o nmero corresponder passagem
transplacentria de mais de 4 ml de sangue fetal, na proporo de 125 unidades de IgG antiD para cada volume (mL) excedente. Depois do parto, pode ser usada fototerapia com luz
ultra-violeta. Em bebs com hemlise leve a moderada, o uso da fototerapia pode evitar a
necessidade de exsanguineotransfuso (transfuso de troca), para o tratamento da
hiperbilirrubinemia.
A determinao da severidade da DHRN possvel realizando-se a amniocentese na
26 a 28 semanas de gestao quando medida a bilirrubina no fluido amnitico. A tentativa
de avaliar a dinmica do processo hemoltico atravs do estudo do fluido amnitico partiu da
observao de sua cor que, em gestantes normais, incolor e em casos de DHRN grave,
amarelo vivo. Outra a transfuso neonatal, com a exsanguneotransfuso de grande
volume. Esta efetuada pela reposio parcial do sangue total por hemcias reconstitudas
em plasma fresco congelado (PFC), com determinaes do hematcrito a cada seis e 24
horas. As hemcias devem ser frescas (menos de cinco dias) ou lavadas por causa da
sobrecarga de potssio. Em geral, o procedimento deve durar menos de 60 minutos a fim de
reduzir o risco de infeco. Na transfuso neonatal de pequeno volume, o hemoderivado
mais comumente transfundido o concentrado de hemcias (CH) de modo a tratar a anemia
devida perda de sangue aguda ou crnica, intra-uterina. Hemcias do grupo O so

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aconselhveis para todos os neonatos, sendo que a dosagem do CH de 10-15 ml/Kg. Logo,
a exsanguneotransfuso/transfuso de troca so utilizadas principalmente para a remoo de
nveis elevados de bilirrubina no conjugada e, portanto, para evitar ictercia nuclear. Outras
vantagens da transfuso de troca so a remoo de parte de anticorpo materno circulante,
remoo de eritrcitos sensibilizados, substituio de eritrcitos incompatveis por eritrcitos
compatveis e supresso da eritropoiese. Historicamente, os critrios usados para
exsanguneotransfuses precoce nas primeiras 12 horas de vida incluem a concentrao de
bilirrubina no sangue do cordo umbilical excedendo de 3 a 5 mg/dl para recm-nascidos
pr-termo (RNPT), de 5 a 7 mg/dl para recm-nascidos de termo ou taxa de aumento maior
ou igual a 0,5 mg/dl/hora. Complicaes de exsanguneotransfuses so pouco comuns,
ocorrendo em 7% dos recm-nascidos. Como exemplos de possveis complicaes incluem a
hipovolemia e sobrecarga volmica, as arritmias resultantes do citrato ou da hipercalcemia,
embolia gasosa, trombose da veia umbilical, sepsis bacteriana ou transmisso viral associada
transfuso.
No entanto, para a preveno e tratamento da hidropsia fetal, a transfuso intrauterina (TIU) de hemcias indicada a anemia fetal secundria aloimunizao. Torna-se
necessria uma interveno na forma de transfuso intra-uterina quando existe algumas
condies, como uma amostra de sangue por cordocentese ter um nvel de hemoglobina
abaixo de 10g/d, e no exame por ultra-sonografia, onde detectada hidropsia fetal. A
transfuso intra-uterina tambm indicada quando o hematcrito do feto est abaixo de 25%
a 30%. O objetivo da transfuso manter o hematcrito fetal acima de 25% a 40%, mas esse
ponto no deve ser excedido para evitar alteraes indesejveis na viscosidade sangunea no
feto previamente anmico. A transfuso pode ser feita por via intraperitoneal, mediante
injeo dos eritrcitos na cavidade peritoneal do feto, onde os eritrcitos podem ser
absorvidos na circulao. Assim que tem incio a transfuso intra-uterina, o procedimento
repetido a cada 2-4 semanas at a 34 a 36 semanas de gestao, ou at que os pulmes
estejam maduros, quando poder ser feito o parto precoce. Como se trata de um
procedimento de risco, recomenda-se a realizao de um mnimo de procedimentos
invasivos. A amniocentese e cordocentese tm vrios riscos, entre os quais traumatismo
placenta, o que pode causar um aumento nos ttulos de anticorpos devido provocao
antignica me, promovida pela hemorragia fetomaterna. As preparaes de hemcias para
transfuso intra-uterina devem ser do grupo O (com baixos ttulos de hemolisina), Rh-D
negativo, ou negativa para o antgeno correspondente a eventual anticorpo materno.

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4 OBJETIVO

A histria das manifestaes patolgicas do recm-nascido ligadas isoimunizao

feto-materna teve incio no decurso dos primeiros anos do sculo passado. Entre as doenas
hemolticas do recm-nascido, destaca-se a do fator Rh, responsvel pela gravidade da
doena. Sendo assim, o objetivo deste estudo abordar o mecanismo da DHRN (fator Rh)
com base em sua clnica e hemoterapia.

5 CONCLUSO

A DHRN uma aloimunizao de anticorpos maternos IgG, dirigidos contra os

eritrcitos fetais, sendo uma doena hemoltica grave em comparao com outros antgenos
eritrocitrios. Atualmente, a incompatibilidade por Rh D ainda a mais comum, embora
outras incompatibilidades eritrocitrias venham aumentando em incidncia nos centros de
referncias. Tendo em vista que a incompatibilidade por Rh D foi a principal preocupao
durante muitos anos, a pesquisa enfatiza o diagnstico e tratamento da DHRN causada por
anti-D, abordando os aspectos clnicos e hemoterpicos.
Os testes sorolgicos e clnicos, como a tipagem ABO/Rh e o PAI realizado durante
o perodo de gestao, de forma apropriada, podem determinar com preciso o nvel de
anticorpos na circulao materna, e tambm o potencial do anticorpo como o causador da
doena hemoltica e a gravidade da destruio dos eritrcitos. Se dados clnicos e
sorolgicos indicam que o feto est ficando anmico, pode-se lanar mo de intervenes
como a transfuso intra-uterina para tratamento da anemia e para evitar a ocorrncia de
doena grave, bem como a exsanguineotransfuso. A gestante deve sempre fazer o
acompanhamento pr-natal com o seu mdico, avaliando de modo eficaz, os aspectos
clnicos e quanto histria familiar de desordens hemorrgicas e de transfuso sangunea. O
conhecimento fisiopatolgico e teraputico na imunizao materno-fetal fator Rh de
grande importncia, atribudo preveno, faz com que contribua para uma menor
incidncia no decorrer dos anos.

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6 BIBLIOGRAFIA

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