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Moonnaassccuuss ppuurrppuurreeuuss

Monascus purpureus

Monografia apresentada
para concluso do
II Curso de Aperfeioamento em Fitoterapia para Mdicos

Andra Lcia Bastos Carneiro

So Paulo, 10 de agosto de 2008.

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I INTRODUO
A aterosclerose uma doena progressiva caracterizada pelo acmulo de
lipdios e componentes fibrosos na parede das grandes artrias, principalmente
aorta, coronrias, cartidas e artrias perifricas. uma das alteraes mais
importantes na gnese da doena arterial coronariana (DAC)1. Os estudos recentes
da aterosclerose permitem que seja conceituada como doena multifatorial e
progressiva, que envolve inflamao crnica em todos os seu estgios, depsito de
LDL-colesterol, disfuno endotelial, acmulo de macrfagos e, eventualmente,
acaba em ruptura da placa2,3. A ruptura de uma ou mais placas e/ ou a sobreposio
de um trombo a elas responsvel pela grande maioria das sndromes
coronarianas agudas: angina instvel, infarto agudo do miocrdio ou morte sbita1.
O conceito de reduo dos fatores de risco como forma de prevenir as
conseqncias da DAC constitui um dos maiores avanos para desenvolvimento de
estratgias para preveno de doenas cardiovasculares4,5. Dentre os fatores de
risco mais comuns citam-se obesidade, diabetes melittus, dislipidemia, hipertenso
arterial sistmica, sedentarismo, hiperhomocisteinemia, etc1. importante ressaltar
que a somatria dos diversos fatores de risco tem efeito sinrgico na reduo do
risco de desenvolvimento da doena aterosclertica6.
Diversos estudos apontam evidncias que sustentam a reduo dos nveis
lipdicos:
Controle de um fator de risco cardiovascular7.
Reduo dos nveis de mortalidade geral em 13%6.
25% de reduo do risco de acidente vascular cerebral (AVC) 6.
Reduo de 17% na mortalidade relacionada a qualquer causa vascular6.
A cada 1% de reduo no colesterol total, reduz-se em 2% o risco de infarto
agudo do miocrdio8.

II DISLIPIDEMIA
A dislipidemia representa um importante fator de risco para o
desenvolvimento de leses e apresenta altos ndices de mortalidade.
Os valores de referncia para diagnstico da dislipidemia em adulto >20 anos
encontram-se na Tabela 112:

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Lipdeos
CT

Valores (mg/dL)
<200

timo

200-239

Limite

>240
LDL-C

HDL-C

TG

Categoria

Alto

<100

timo

100-129

Desejvel

130-159

Limite

160-189

Alto

>190

Muito Alto

<40

Baixo

>60

Alto

<150

timo

150-200

Limite

200-499

Alto

>500

Muito Alto

Tabela 1: Valores de referncia dos lipdeos para indivduos >20 anos

CT = Colesterol Total; LDL = Lipoprotena de Baixa Densidade;
HDL = Lipoprotena de Alta Densidade; TG = Triglicrides
Estima-se que mais de 50% da populao mundial tenha valores > 200mg/dL
de colesterol e cerca de 45% com valores de LDL-colesterol > 130mg/dL1. Nveis
elevados de colesterol, principalmente da frao LDL, tm sido reconhecidos como
fator de risco importante e independente para doena arterial coronariana e, em
menor intensidade, para outras doenas aterosclerticas1.

III Monascus purpureus: Caractersticas Qumicas e Farmacolgicas

III.1 Composio e Posologia
A maioria dos estudos clnicos utiliza Monascus purpureus padronizado a
600mg de Extrato Seco com 0,4% de monacolin K.
Os pacientes estudados foram submetidos a uma dieta redutora de colesterol
antes e durante o tratamento9,10,11.
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A posologia recomendada a seguinte: 1 a 2 cpsulas de 600 mg 2 vezes ao
dia, s refeies.
No h estudos especficos para a populao peditrica.

III.2 - DADOS BOTNICOS

Nomenclatura botnica: Monascus purpureus
Nome popular: red yeast rice
Famlia: Monascaceae
Nomes comuns: fungo vermelho do arroz, Red Yeast Rice, beni-koji
(japons), hung-chu, hong qu, ang-kak, zhitai (chins)9,13,14

III.3 HISTRICO
O uso de M. purpureus est presente na China h centenas de anos para fins
medicinais e tambm na fabricao de vinho de arroz, conservante de sabor e como
flavorizante de alimentos15-17.
Relatos do uso medicinal do Monascus datam da poca da dinastia Tang,
em 800 d.C13,17,19. A primeira publicao conhecida a Monografia Chinesa de
Medicina, do ano de 159014. Entretanto, foi somente em 1977, com estudos de
Wong e Bau, e em 1979 com Endo e cols. que mais detalhes sobre o efeito
hipolipemiante foram realizados14, 18.
III.4 Processo de Fermentao
O arroz colocado em gua por 24 horas e em seguida esterilizado para
incio da fermentao14. O fungo cultivado no arroz em condies ideais de
temperatura, umidade e oxigenao, para que o misclio se desenvolva
rapidamente14, 20. O pigmento permeia os gros completamente e produz a cor
caracterstica13 do produto e, aps este processo, ocorre a moagem e secagem do
material20. Para facilitar a purificao, o cido hidroxil convertido em lactona e, em
seguida, procede-se a avaliao com HPLC14.
III.5 FARMACOCINTICA
A farmacocintica do extrato em humanos no conhecida.
III.6 FARMACODINMICA

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Estudos recentes mostraram que o Monascus purpureus contm
triterpenides com ao inibitria da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase
(HMG CoA redutase), principalmente o monacolin K (mevinolina ou lovastatina) e
outras substncias da famlia monacolin22. Uma vez no organismo, o monacolin K
convertido no seu correspondente cido beta-hidroxil, que a forma que inibe a
HMG-CoA redutase.
Todos estes constituintes qumicos, e no apenas o monacolin K, so
responsveis pelo efeito hipolipemiante do extrato22-25. Esses agentes so inibidores
competitivos da HMG-CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa inicial limitante
da velocidade de biossntese do colesterol endgeno (converso da HMG-CoA
redutase em mevalonato)23.

M. Purpureus

Estudos in vitro mostraram efeito redutor na atividade da HMG-CoA redutase

em 78-69%21. Alm disso, a reduo do colesterol total intra-celular tambm
mostrou-se reduzida aps o uso de Monascus, comparando-se ao grupo controle,
em 45-81% (25-100g/mL)21. Acredita-se, portanto, que Monascus iniba o acmulo
de colesterol intra-celular, alm de diminuir a sntese do colesterol e seus steres21.
Alm disso, o extrato possui gorduras no-saturadas, esteris (beta-sitosterol,
campesterol e estigmasterol), isoflavonas, pigmentos e zinco10,21,25.
III.7 - Indicao

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Indicado como adjunto dieta para o tratamento de pacientes com
hiperlipoproteinemia.
IV ESTUDOS CLNICOS
Lin et al.22 estudaram o efeito hipolipemiante de Monascus purpureus e sua
tolerabilidade em 79 indivduos com nveis basais de LDL de 203 mg/dL. Este foi um
estudo duplo-cego, randomizado e placebo controlado com durao de 8 semanas.
O grupo tratamento recebeu 2 doses dirias de 600 mg do produto. Ao final do
estudo, observou-se reduo de 27,7% nos nveis de LDL-colesterol, 21,5% de
colesterol total, 15,8% de reduo nos triglicrides e 26% de diminuio da
apolipoproteina B. O HDL-colesterol e a apolipoproteina A1 tiveram aumento de 0,9
e 3,4% respectivamente, entretanto estes valores no atingiram significncia
estatstica. A tolerabilidade dos dois grupos foi semelhante. Exames sricos e
avaliao de sinais vitais foram realizados na incluso dos pacientes, com 4 e 8
semanas de estudo. O tratamento com Monascus purpureus produziu um pequeno
aumento nas dosagens sricas de TGO/ TGP, entretanto, nenhum paciente
apresentou elevao maior do que 3 vezes dos valores basais. As dosagens de
CPK no variaram de forma significativa ao longo do tempo. No houve casos de
miopatia, rabdomilise ou anafilaxia.
Estudo semelhante foi realizado por um grupo de pesquisadores norteamericanos9 em Los Angeles. A populao selecionada para o estudo foi orientada
a consumir dieta similar preconizada pela Associao Americana do Corao
(American Heart Association Step 1). Oitenta e trs indivduos saudveis, com
dislipidemia (valores de CT entre 204-338mg/dL, LDL-colesterol entre 128277mg/dL, TG 55-246mg/dL, HDL-colesterol 30-95mg/dL) receberam placebo ou 2,4
mg de Monascus purpureus por 12 semanas. Aps 8 semanas de tratamento,
verificou-se reduo significativa nos nveis de CT, TG e LDL. Esta reduo foi

Tabela adaptada de Heber et al

mantida ao longo das 12 semanas e mostrou-se significativamente maior do que a

reduo dos nveis de colesterol com o uso da dieta.
7

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Um estudo multicntrico Chins11 avaliou 446 pacientes dislipidmicos por 8
semanas. Trezentos e vinte e quatro pacientes utilizaram 2 cpsulas de Monascus
purpureus (1200mg/dia) e 122 pacientes foram alocados para utilizao de
Jiaogulan, uma erva medicinal chinesa. Aps 8 semanas, observou-se reduo de
22,7% no colesterol total, 30,9% no LDL-colesterol e 30,4% nos nveis de TG; alm
disso, observou-se um aumento de 19,9% do HDL-colesterol. Estas diferenas
foram estatisticamente significantes. O produto foi bem tolerado e com poucos
relatos de efeitos colaterais (epigastralgia, flatulncia e tontura). (grfico adaptado
de Wang et al.)
Grupo tratamento
Grupo controle positivo

Grfico adaptado de Wang et al mostrando a reduo dos nveis lipmicos nos grupos
avaliados.

Cicero et al.26 estudaram homens e mulheres com dislipidemia e baixo risco

para doena cardiovascular, avaliado pelo algoritmo de Framingham. Cento e onze
8

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pacientes foram selecionados para receber um extrato de Monascus purpureus ou
Pravastatina em baixa dose. Alm disto, foi solicitado que os pacientes aderissem a
uma dieta hipolipemiante. A segurana e a eficcia dos produtos foram avaliadas
atravs de exames sericos e parmetros clnicos. Aps 2 meses de tratamento, os
nveis de CT, LDL-C e TG mostraram-se significativamente reduzidos na populao
que utilizou M purpureus. A reduo foi semelhante no grupo Pravastatina. A
reduo do LDL-C chegou a 20% nos dois grupos. No houve alterao nos
marcadores de toxicidade heptica e muscular e apenas efeitos adversos leves
foram relatados no grupo M purpureus.
Outros autores obtiveram resultados semelhantes com o uso do fungo
vermelho do arroz.
Autores
Wang et al.,
1997

Desenho
n = 446

Qin et al.,
1999

Heber et al.,
1999

n = 83

Dose

CT

TG

LDL-C

HDL-C

1,2
mg/d

7%

15,3%

12,8%

8,4%

22,7%

30,9%

34,1%

19,9%

1,2
mg/d

6,5%

7,9%

2,3%

N/M

25,9%

32,8%

19,9%

N/M

0,30%

0,43%

0,62%

16,8%

22,4%

11,3%

2,4
mg/d

P = Grupo placebo;
Oryza
sativa Monascus purpureus
T = Grupo tratado com o produto de fermentao da pelo
;
N/M = no mencionado;

Tabela: Resultados verificados por de Wang11, Qin27 e Heber9

Um estudo de Juan-Jun Li28, em Pequim, avaliou o perfil lipdico e a protena
C reativa plasmtica (PCR) de 48 pacientes com angina estvel tratados com
Monascus. A sabida correlao da PCR com risco aterosclertico levou ao desenho
do estudo: dosagens nos dias 0, 1, 7 e 14 de lipdeos, PCR e enzimas hepticas.
Ambas as dosagens de Monascus estudadas, 1200 e 2400 mg, diminuram a PCR
nos dias 1, 7 e 14, de forma significativa e tempo-dependente. Tambm houve
reduo significativa do CT e do LDL-C no 14 dia, de forma dose-dependente (CT
13% e 22%, LDL-C 23% e 32%, respectivamente, para as dosagens de 1,2 e 2,4
mg/dia). Uma menor reduo foi observada nos nveis sricos de TG (13% e 23%).
As provas de funo heptica no se mostraram significativamente diferentes entre
os dois grupos, com o passar do tempo. Os autores concluram que houve reduo
rpida da PCR nas primeiras 24 horas do uso de Monascus e no perfil lipidico logo
na segunda semana, o que pode ser clinicamente significante para pacientes com
doena arterial coronariana.
9

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Zhao e cols29 publicaram os resultados do uso de Monascus na preveno

secundria de eventos coronarianos agudos em 591 pacientes dislipidmicos e diabticos
tipo II. Este um subgrupo de um grande estudo chins (Estudo de Preveno de
Eventos Coronarianos Secundrios na China - CCSPS) no qual foram randomizados
4.870 pacientes com histria prvia de infarto do miocrdio. Os pacientes foram
alocados para receber 600mg do extrato de Monascus ou placebo duas vezes ao
dia. Durante os quatro anos de seguimento objetivou-se avaliar a recorrncia de
eventos coronarianos e sua morbimortalidade. Observou-se, a partir do primeiro ano
de estudo, reduo acentuada na morbidade cardiovascular e mortalidade no grupo
Monascus. Houve reduo significativa no risco de IAM no-fatais (63,8%), na morte
por evento cardiovascular (44,1%), no total de eventos cardiovasculares (50,8%) e no
nmero total de mortes (44,1%) (Tabela 5). A avaliao de eventos adversos no
mostrou diferena significativa na elevao de enzimas hepticas entre os grupos,
entretanto houve elevao da creatinina em 21 pacientes do grupo estudo.

Zhao et al.
Outro estudo mostrou o efeito de Monascus na reduo dos eventos
cardiovasculares e mortalidade de 1.445 idosos com histrico de doena
cardiovascular30. A mdia de idade da populao estudada foi de 62 anos e o tempo
mdio de seguimento, 4 anos. Os pacientes recrutados foram selecionados aps um
episdio de infarto agudo do miocrdio para serem alocados em um dos dois
grupos: Monascus ou placebo. Monascus reduziu a taxa de novos eventos
coronarianos em 36,9% (p<0,01). Alm disso, houve reduo de IAM no-fatal em
51% (p<0,05), morte sbita em 25% (p>0,05) e de outras causas de bito por
doena cardiovascular em 53,6% (p<0,05). Com relao aos bitos por diversas
causas, o risco global de morte foi reduzido em 31,9% aps o tratamento com
Monascus (grfico 2). O nmero de eventos adversos foi comparvel em ambos os
grupos (1,4% vs 2,04%, p>0,05, para os grupos Monascus e placebo,
10

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respectivamente). Dois pacientes de cada grupo apresentaram elevao persistente
das enzimas hepticas e um nmero estatisticamente similar apresentou elevao
da creatinina no decorrer do estudo. Os autores concluem que este estudo
demonstrou a eficcia e segurana do tratamento com Monascus para preveno
da recorrncia da doena cardiovascular.

Ye et al.
V Efeitos Colaterais
Efeitos colaterais incluem azia, dor de estmago, tontura, cefalia e
flatulncia11, e ocorrem com freqncia de 1,6%. Raros relatos de cefalia foram
reportados9. No houve relatos de anafilaxia ou de alterao significativa nas
enzimas hepticas nos estudos realizados com Monascus11.
Estudos realizados com estatinas mostraram efeitos colaterais como rush
cutneo, cefalia, distrbios do sono, perda de apetite, dor abdominal, nusea,
diarria, dor muscular; entretanto nenhum destes efeitos esteve relacionado a
eventos adversos graves5, 31.
O estudo EXCEL32 que comparou os efeitos da lovastatina ou placebo em
8.245 pacientes mostrou no haver diferena significativa na alterao das enzimas
hepticas quando comparados os dois grupos. Os estudos realizados com
Monascus, apesar de no contemplar este nmero de sujeitos envolvidos em um
nico estudo, no mostraram alteraes compatveis com hepato ou miotoxicidade9,
22, 25, 11, 26, 33
.
VI - Contra Indicaes
Contra-indicado em casos de doenas hepticas ativas e doenas renais
graves ou quando h aumento inexplicvel dos testes de funo heptica e em
casos de hipersensibilidade aos componentes da frmula23. No deve ser utilizado
em crianas, gestantes e lactantes e em mulheres em idade frtil que no estejam
utilizando medidas contraceptivas eficazes.
Seu uso no recomendado durante a gravidez e a lactao23, 34. O
colesterol e outros produtos da biossntese do colesterol so componentes
11

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essenciais para o desenvolvimento do feto (incluindo a sntese de esterides e
membranas celulares). Sabendo-se que os inibidores da HMG-CoA redutase
diminuem a sntese de colesterol, e possivelmente de outras substncias
biologicamente ativas derivadas do colesterol, estes podem causar dano ao feto
quando administrados em mulheres grvidas. Assim, os inibidores da HMG-CoA
redutase so contra-indicados durante a gravidez e a lactao34.
No foram estabelecidas ainda a segurana e a eficcia em pacientes com
menos de 18 anos de idade. Por esta razo, o tratamento no recomendado para
esta faixa etria23.
Devido presena do monacolin K, deve ser considerado o monitoramento
das enzimas hepticas periodicamente com o uso crnico. Precauo maior deve
ser tomada quando o medicamento administrado a pacientes com histrico de
doena heptica ou de grande ingesto alcolica. Pode tambm exacerbar uma
gastrite pr-existente. Se os aumentos da alanina aminotransferase (ALT) e do
aspartato aminotransferase (AST) igualarem-se ou excederem em trs vezes o
limite superior normal, e forem persistentes, a terapia dever ser descontinuada. A
terapia dever ser descontinuada se ocorrerem aumentos acentuados dos nveis de
CPK ou se houver suspeita ou diagnstico de miopatia34.
Pacientes com distrbios na coagulao devem usar o produto com cautela,
pois pode haver aumento da coagulabilidade23. Pode ser necessrio o ajuste de
dose no uso concomitante a agentes que diminuem a coagulabilidade23.

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